Скачать презентацию Применение препарата Исентресс Ралтегравир в схемах АРВТ А Скачать презентацию Применение препарата Исентресс Ралтегравир в схемах АРВТ А

022ac3271a17858002cb67bf6d1bc166.ppt

  • Количество слайдов: 38

Применение препарата «Исентресс» (Ралтегравир) в схемах АРВТ А. В. Кравченко Федеральный научно-методический центр по Применение препарата «Исентресс» (Ралтегравир) в схемах АРВТ А. В. Кравченко Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом Роспотребнадзора г. Cуздаль 15 апреля 2009 г.

Терапия при отсутствии вирусологического ответа на различные классы препаратов § Новые лекарственные средства, которые Терапия при отсутствии вирусологического ответа на различные классы препаратов § Новые лекарственные средства, которые могут быть использованы у пациентов с мультирезистентным штаммом ВИЧ – Энфувиртид (ENF) – Маравирок (MVC) – Типранавир (TPV) – Ралтегравир (RAL) – Дарунавир (DRV) – Этравирин (ETR) § Цель терапии – снижение титра РНК ВИЧ-1 до уровня < 50 копий/мл

Исследование STARTMRK фазы III: ралтегравир (RAL) в сравнении с эфавирензем (EFV) у пациентов, ранее Исследование STARTMRK фазы III: ралтегравир (RAL) в сравнении с эфавирензем (EFV) у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии ВИЧ-инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусной терапии; титр РНК ВИЧ-1 > 5000 копий/мл и отсутствие резистентности к эфавирензу, тенофовиру (TDF) или эмтрицитабину (FTC) (N = 563) 96 недель планируемый период 48 неделя текущий анализ наблюдения RAL 400 мг 2 раза в сутки + TDF/FTC (n = 281) EFV 600 мг на ночь + TDF/FTC (n = 282) § Первичная конечная точка: титр РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл на 48 неделе. § Вторичные конечные точки: количество CD 4+ клеток, безопасность и переносимость. § 53 % пациентов исходно имели титр РНК ВИЧ-1 > 105 копий/мл; 47 % - количество CD 4+ клеток < 200 клеток/мм 3. Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896 a.

STARTMRK – исходные характеристики пациентов RAL* EFV* N = 281 N = 282 Возраст STARTMRK – исходные характеристики пациентов RAL* EFV* N = 281 N = 282 Возраст (средний, лет) 38 37 % мужчин 81 82 % не белой расы 59 56 103, 205 106, 215 55 51 Среднее количество CD 4 (клеток/мкл) 219 217 % с CD 4 ≤ 200 клеток/мкл 47 48 % с гепатитом B or C 7 7 % больных с субтипом ВИЧ не В 21 17 Количество пациентов Титр РНК ВИЧ-1 копий/мл (геометрическое среднее) % с титром РНК ВИЧ-1 >105 копий/мл *В комбинации с тенофовиром и эмтрицитабином

STARTMRK: вирусологическая и иммунологическая эффективность к 48 неделе терапии Ралтегравир Эфавиренз Пациенты с титром STARTMRK: вирусологическая и иммунологическая эффективность к 48 неделе терапии Ралтегравир Эфавиренз Пациенты с титром РНК ВИЧ < 50 копий/мл, % 100 80 86% 82% 60 Δ (95 % ДИ): 4 (-2, 10) P < , 001 для отсутствия меньшего эффекта 40 20 0 0 2 4 RAL, n = 281 EFV, n = 282 279 282 8 12 281 279 282 16 24 Недели 281 279 282 32 40 48 278 280 281 § Достоверно короче время достижения вирологического ответа при терапии RAL по сравнению с EFV (P < 0, 001). § Достоверно большее повышение количества CD 4+ клеток при терапии RAL по сравнению с EFV. – +189 в сравнении с +163 клеток/мм 3; Δ 26 клеток/мм 3 (95% ДИ: 4 -47) Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896 a.

STARTMRK – изменения количества CD 4 клеток относительно исходных значений (95 % ДИ) Среднее STARTMRK – изменения количества CD 4 клеток относительно исходных значений (95 % ДИ) Среднее изменение количества CD 4 клеток относительно исходного уровня (клеток/мм 3) (наблюдавшийся недостаточный ответ) 189 200 150 163 ∆ (95 % ДИ) = 100 26 (4, 47) 50 0 0 2 4 8 12 16 274 272 32 40 48 260 259 254 258 251 Недели Количество участвовавших пациентов Ралтегравир 400 мг 2 раза 281 в сутки * Эфавиренз 600 мг на ночь* 281 24 277 272 268 270 269 Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896 a. 266 *В комбинации с тенофовиром и эмтрицитабином

STARTMRK: Изменение уровней липидов натощак через 48 недель лечения, по сравнению с исходным уровнем STARTMRK: Изменение уровней липидов натощак через 48 недель лечения, по сравнению с исходным уровнем • Mean Change (mg/d. L) • P<0. 001 • ‡ Липидоснижающие препараты Назначены вновь Увеличена доза • Lennox J, et al. 48 th ICAAC/46 th IDSA; Washington, DC; October 25 -28. Abst. H-896 a • P<0. 001 • ‡ ` • ‡ 3 (1%) 4 (1%) 11 (4%) 4 (1%)

STARTMRK: нежелательные явления к 48 неделе терапии § Частоты нежелательных явлений средней и тяжелой STARTMRK: нежелательные явления к 48 неделе терапии § Частоты нежелательных явлений средней и тяжелой степени, связанных с применением препарата, выше в группе эфавиренза, нежели ралтегравира (32 % в сравнении с 16 %; P < 0, 001). – Серьезные нежелательные явления отмечались у 10% пациентов обеих групп. § На 8 неделе нежелательные явления со стороны ЦНС отмечались у меньшего количества пациентов, получавших ралтегравир, нежели эфавиренз (10, 3% против 17, 7%, соответственно; P = 0, 015). – Достоверность различия сохранялась до 48 недели терапии. § У 1 пациента из группы ралтегравира и 9 из группы эфавиренза развились злокачественные новообразования. – 2/9 случаев в группе эфавиренза расценены как связанные с применением препарата. Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896 a.

BENCHMRK 1 & 2 III Фаза: ралтегравир (RAL) у ранее леченных пациентов 48 неделя BENCHMRK 1 & 2 III Фаза: ралтегравир (RAL) у ранее леченных пациентов 48 неделя текущий анализ ВИЧ-инфицированные пациенты с резистентностью к трем классам препаратов и титром РНК ВИЧ-1 > 1000 копий/мл 156 неделя планируемый анализ RAL 400 мг 2 раза в сутки + OBR* (BENCHMRK 1: N = 350 Европа, Азия/Океания, Перу; BENCHMRK 2: N = 349 Сев. , Юж. Америка) (BENCHMRK 1: n = 232; BENCHMRK 2: n = 230) Плацебо + OБР* (BENCHMRK 1: n = 118; BENCHMRK 2: n = 119) *Назначенный исследователем оптимизированный базовый режим терапии (OБР) основывался на исходных данных о резистентности и анамнезе заболевания; разрешался прием дарунавира и типрановира. Steigbigel RT, et al. N Engl J Med. 2008; 359: 339 -354.

BENCHMRK 1 & 2: исходные характеристики Характеристики RAL + OБР (n = 232) Плацебо BENCHMRK 1 & 2: исходные характеристики Характеристики RAL + OБР (n = 232) Плацебо + OБР (n = 118) Средний титр РНК ВИЧ-1, log 10 копий/мл 4, 6 Медиана количества CD 4+ клеток, клетки/мм 3 151 158 Диагноз СПИД, % 92 91 Медиана продолжительности антиретровирусной терапии, годы 10 10 Генотипический индекс чувствительности (GSS) 0, % 25 28 Генотипический индекс чувствительности (GSS) 1, % 39 41 Фенотипический индекс чувствительности (РSS) 0, % 15 19 Фенотипический индекс чувствительности (РSS) 1, % 31 30 Ранее не принимали дарунавир в составе OБР, % 36 38 Ранее не принимали энфувиртид в составе OБР, % 20 20 OБР – оптимизированный базовый режим терапии. Steigbigel RT, et al. N Engl J Med. 2008; 359: 339 -354.

Доля пациентов (95% CI) с уровнем РНК ВИЧ <50 копий/мл через 96 недель терапии Доля пациентов (95% CI) с уровнем РНК ВИЧ <50 копий/мл через 96 недель терапии (ITT-анализ) • 62% • P*<0. 001 • 33% • 57% • P*<0. 001 • 26% • * p-значение получено путем модели логистической регрессии исходя из исходного уровня РНК ВИЧ (log 10), применения T-20 впервые в ОБТ, применения DRV впервые в ОБТ, наличие активных ИП в ОБТ. R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571 b

Динамика прироста числа CD 4 лимфоцитов (клеток/мкл) (ОТ-анализ) • 123 • 109 • P*<0. Динамика прироста числа CD 4 лимфоцитов (клеток/мкл) (ОТ-анализ) • 123 • 109 • P*<0. 001 • 45 • 49 • * p-значение было получено путем создания смешанной модели эффективности исходя из: исходного числа CD 4 -клеток, подгруппы, лечения, визита, взаимодействия между визитами и предыдущими переменными. R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571 b

Доля пациентов с РНК ВИЧ <50 копий/мл через 96 недель терапии в зависимости от Доля пациентов с РНК ВИЧ <50 копий/мл через 96 недель терапии в зависимости от исходного уровня РНК ВИЧ и числа CD 4 клеток • Подгруппы • N • Доля пациентов • Всего • Исходно РНК ВИЧ копий/мл • >100, 000 • ≤ 100, 00 0 • Исходно CD 4 клетки/мкл • ≤ 50 • >50 и ≤ 200 • >200 • Прослеживаются вирусологические неудачи • RAL + OБT • Плацебо + OБT R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571 b

Доля пациентов с РНК ВИЧ <50 копий/мл через 96 недель терапии в зависимости от Доля пациентов с РНК ВИЧ <50 копий/мл через 96 недель терапии в зависимости от препаратов в ОБТ • Подгруппы • N • Доля пациентов • Всего • ENF • DRV • + • - • + : Впервые применен в ОБТ • - : Не применялся в ОБТ • Прослеживаются вирусологические неудачи • RAL + OБT • Плацебо + OБТ R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571 b

Отрегулированная частота и относительный риск (95% CI) подтвержденных СПИД-индикаторных состояний и смерти через 96 Отрегулированная частота и относительный риск (95% CI) подтвержденных СПИД-индикаторных состояний и смерти через 96 недель терапии (двойное-слепое) RAL + OБT (N=462) Плацебо + OБT (N=237) Относительный риск Конечные точки Случаи/ПГР (Частота‡ ) (95% CI) Новое или повторное СИС# 18/807 (2. 23) 11/267 (4. 13) 0. 54 (0. 24, 1. 27) Новое СПИД-ИС 8/817 (0. 98) 6/267 (2. 25) 0. 44 (0. 13, 1. 52) Смерть 13/824 (1. 58) 7/269 (2. 60) 0. 61 (0. 23, 1. 80) Новое или повторное СИС или смерть 26/806 (3. 22) 16/267 (6. 00) 0. 54 (0. 28, 1. 07) Новое СИС или смерть 18/817 (2. 20) 12/267 (4. 49) 0. 49 (0. 22, 1. 12) † Случаи/ПГР = Число пациентов с конечными точками/пациенты-годы с риском (ПГР). ‡ На # 100 ПГР Предварительный анализ. ● Время до 1 -го нового или повторного СИС [медиана (25 th - 75 th percentile)] – RAL: 9. 3 недели (7. 4 – 19. 1) – Плацебо: 15. 0 недели (2. 7 - 16. 9) В группе RAL продолжительность двойного-слепого исследования было почти на 50% дольше, чем в группе плацебо. В зависимости от клинических конечных точек исследования их частота через 96 недель терапии была ниже у больных, получавших RAL, однако эти различия статистически не достоверны.

Резистентность RAL: Больные с вирусологической неудачей за период с 48 по 96 неделю терапии Резистентность RAL: Больные с вирусологической неудачей за период с 48 по 96 неделю терапии (ВН >400 копий/мл) Вирусологическая неудача с 48 по 96 неделю (AND VL>400) N = 25 Pbo + OBT N = 8/105* (7. 6%) RAL + OBT N = 17/370* (4. 6%) Нет данных генотипирования Нет мутаций резистентности к RAL Есть мутации резистентности к RAL N=6 N=4 N=7 * Знаменатель = количество пациентов, продолжавших исследование к 48 неделе.

Raltegravir – вирусологическая неудача – больные с мутациями к ИИ Исходно Pt ID РНК Raltegravir – вирусологическая неудача – больные с мутациями к ИИ Исходно Pt ID РНК ВИЧ (copies/m. L) Исходно OБT GSS/PSS Недели ВН РНК ВИЧ к ВН Изменения от исходного сиквенирования† 1‡ 46500 2/2 84 1190 N 155 H, L 74 M, F 181 L, G 52 E, R 224 R/W 2 1520 0/0 96 1110 N 155 N/H, V 151 V/I, Q 148 H, G 140 S, N 120 N/S 3‡ 1410 0/0 84 801 Q 148 R, E 138 K, D 253 A, A 282 A/E, T 115 T/A 4 4330 2/2 72 3280 Y 143 C, N 155 H, L 74 L/I/M, A 38 A/T/D/N, G 70 R, Q 216 H, D 288 D/E 5 9350 2/2 96 1210 N 155 H, Q 95 K, E 157 D, G 197 G/R 6‡ 256000 1/1 72 2840 N 155 H, Q 95 Q/R, A 196 A/P, G 163 R 7 726000 0/0 60 756 N 155 H Примечание: известные мутации к RAL выделены желтым цветом. Изменения всех аминокислот по сравнению с исходными данными представлены без редактирования. ‡ У пациентов 1, 3, и 6 РНК ВИЧ была <400 copies/m. L с последующей ВН без изменения ОБТ. †

Доля пациентов с клиническими нежелательные явления (НЯ) в течение 96 недель терапии RAL + Доля пациентов с клиническими нежелательные явления (НЯ) в течение 96 недель терапии RAL + OБT Плацебо + OБT (N = 462) (N = 237) Среднее время терапии (недели) 93. 0 59. 3 Пациентов/год с риском 823. 8 269. 4 % (частота† ) Любое НЯ 92. 9 (52. 1) 88. 6 (78. 0) НЯ связанное с препаратом‡ 58. 4 (32. 8) 58. 6 (51. 6) Серьезные НЯ 25. 3 (14. 2) 22. 4 (19. 7) Серьезные НЯ, связанные с препаратом 2. 8 (1. 6) 3. 8 (3. 3) Смерть 2. 8 (1. 6) 3. 0 (2. 6) Прерывание лечения из-за НЯ 3. 7 (2. 1) 5. 1 (4. 5) † на ‡ 100 больных/год. Исследователем определено как возможно, вероятно или не связанное НЯ с RAL или плацебо (отдельно или в комбинации с ОБТ). R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571 b

Доля пациентов с наиболее частыми* клиническими НЯ, связанными с препаратом‡ (Отрегулированная частота) RAL + Доля пациентов с наиболее частыми* клиническими НЯ, связанными с препаратом‡ (Отрегулированная частота) RAL + OБT Плацебо + OБT (N = 462) (N = 237) Среднее время терапии (недели) 93. 0 59. 3 Пациенты-годы с риском (ПГР) 823. 8 269. 4 % (частота† ) Вздутие живота 2. 2 (1. 2) 1. 7 (1. 5) Диарея 3. 2 (1. 8) 5. 1 (4. 5) Тошнота 4. 1 (2. 3) 4. 6 (4. 1) Рвота 1. 5 (0. 8) 2. 1 (1. 9) Слабость 3. 2 (1. 8) 0. 8 (0. 7) Подъем температуры тела 0. 9 (0. 5) 2. 5 (2. 2) Головная боль 4. 8 (2. 7) 5. 1 (4. 5) * ≥ 2%, любой степени Исследователь определял сам: связь с RAL или плацебо (по отдельности или в комбинации с ОБТ) возможная, вероятная или определенная. † На 100 больных-годы (ПГР). ‡ R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571 b

Доля пациентов с лабораторными нарушениями 3 -4 степени (Отрегулированная частота) Лабораторные тесты (ЕД) Нейтрофилы Доля пациентов с лабораторными нарушениями 3 -4 степени (Отрегулированная частота) Лабораторные тесты (ЕД) Нейтрофилы (103/µl) Степень токсичности* Raltegravir + OБT N=462 (823. 8 ПГР) % (частота†) Placebo + OБT N=237 (269. 4 ПГР) % (частота†) Grade 3 0. 50 -0. 749 3. 0 (1. 7) 3. 4 (3. 0) Grade 4 <0. 50 1. 3 (0. 7) 1. 3 (1. 1) Grade 3 6. 5 – 7. 4 0. 9 (0. 5) 0. 8 (0. 7) Grade 4 <6. 5 0. 2 (0. 1) 0. 0 (0. 0) Grade 3 25 – 49. 999 0. 6 (0. 4) 0. 4 (0. 4) Grade 4 <25 0. 9 (0. 5) 0. 4 (0. 4) ЛПНП (mg/d. L) Grade 3 190 6. 3 (3. 4) 4. 6 (3. 7) Холестерин (mg/d. L) Grade 3 >300 10. 2 (5. 7) 5. 5 (4. 8) Триглицериды (mg/d. L) Grade 3 751 - 1200 6. 3 (3. 5) 3. 4 (3. 0) Grade 4 >1200 3. 7 (2. 1) 2. 1 (1. 9) Grade 3 251 – 500 1. 9 (1. 1) 1. 7 (1. 5) Grade 4 >500 0. 0 (0. 0) Grade 3 1. 9 – 3. 4 x ULN 1. 5 (0. 8) 0. 8 (0. 7) Grade 4 3. 5 x ULN 0. 2 (0. 1) 0. 4 (0. 4) Гемоглобин (gm/d. L) Тромбоциты (103/µL) Глюкоза (mg/d. L) Креатинин (mg/d. L) * Критерии токсичности DAIDS. † на 100 больных-год (ПГР) R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571 b

Доля пациентов с лабораторными нарушениями 3 -4 степени (Отрегулированная частота) Лабораторные тесты (ЕД) Общ. Доля пациентов с лабораторными нарушениями 3 -4 степени (Отрегулированная частота) Лабораторные тесты (ЕД) Общ. билирубин (mg/d. L) Критерии токсичности* Ралтегравир N=462 (823. 8 PYR) % (rate†) Плацебо N=237 (269. 4 PYR) % (rate†) 0. 0 (0. 0) Grade 3 5. 1 – 10. 0 x ULN 4. 3 (2. 4) 3. 0 (2. 6) >10. 0 x ULN 0. 6 (0. 4) 1. 3 (1. 1) Grade 3 5. 1 – 10. 0 x ULN 4. 1 (2. 3) 2. 5 (2. 2) >10. 0 x ULN 1. 3 (0. 7) 1. 7 (1. 5) Grade 3 5. 1 – 10. 0 x ULN 0. 4 (0. 2) 1. 3 (1. 1) >10. 0 x ULN 0. 6 (0. 4) 0. 4 (0. 4) Grade 3 2. 1 – 5. 0 x ULN 5. 0 (2. 8) 3. 0 (2. 6) >5. 0 x ULN 0. 2 (0. 1) 0. 4 (0. 4) Grade 3 3. 1 – 5. 0 x ULN 1. 9 (1. 1) 0. 8 (0. 7) Grade 4 >5. 0 x ULN 0. 0 (0. 0) Grade 3 10. 0 – 19. 9 x ULN 3. 9 (2. 2) 2. 5 (2. 2) Grade 4 КФК (IU/L) 0. 9 (0. 5) Grade 4 Липаза (IU/L) >5. 0 x ULN Grade 4 Амилаза (IU/L)§ 3. 0 (2. 6) Grade 4 Щелочн. фосфатаза (IU/L) 3. 0 (1. 7) Grade 4 AЛT (IU/L) 2. 6 – 5. 0 x ULN Grade 4 AСT (IU/L) Grade 3 20. 0 x ULN 3. 0 (1. 7) 0. 8 (0. 7) *Критерии токсичности DAIDS. † на 100 больных-год (ПГР) § % определен как (количество больных, имевших специфические критерии по амилазе) / (количество больных с результатами исследования амилазы). R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571 b

Онкологические заболевания -относительный риск (95% CI) Ралтегравир + OБT Плацебо + OБT Относительный риск Онкологические заболевания -относительный риск (95% CI) Ралтегравир + OБT Плацебо + OБT Относительный риск N Случаи/ПГР (Частота‡ ) (95% CI) Всего 462 24/801 (3. 0) 237 7/264 (2. 6) 1. 1 (0. 5, 3. 1) BENCHMRK-1 232 12/417 (2. 9) 118 2/133 (1. 5) BENCHMRK-2 230 12/384 (3. 1) 119 5/131 (3. 8) † Пациент-годы ‡ На с риском. 100 ПГР. Для всесторонней оценки риска рака, подобный анализ был сделан, включая все двойные слепые данные от исследований II и III фазы (Протоколы 004, 005, BENCHMRK-1 и -2 и STARTMRK), в которых частота развития рака составила 1. 7 /100 ПГР для Ралтегравира и 2. 2 /100 ПГР для препарата сравнения относительный риск (95 % CI) 0. 8 (0. 4, 1. 5). (D. Cooper et al, CROI 2009 Abs R-106, Poster 859). R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571 b

Выводы В течение 96 недель терапия с использованием Ралтегравира + ОБТ у больных ВИЧ-инфекцией, Выводы В течение 96 недель терапия с использованием Ралтегравира + ОБТ у больных ВИЧ-инфекцией, ранее получавших АРВТ и испытавших неудачу лечения АРВП трех классов , позволила добиться достоверно более высокого вирусологического и иммунологического эффекта, по сравнению с больными, получавшими плацебо + ОБТ. – У 57% больных, получавших RAL РНК ВИЧ было < 50 копий/мл – У пациентов, получавших активные АРВП в составе ОБТ, доля лиц с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ составила 79% • Частота смерти и прерывания терапии была несколько меньше в группе больных, получавших RAL, хотя статистически эти различия не достоверны. • Переносимость Ралтегравира в дозе 400 мг 2 раза в день + ОБТ была хорошей по сравнению с плацебо + ОБТ. R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571 b

Исследования SWITCHMRK 1 и 2 (P 032 и 033) § Идентичные, многоцентровые, двойные слепые, Исследования SWITCHMRK 1 и 2 (P 032 и 033) § Идентичные, многоцентровые, двойные слепые, рандомизированные, активноконтролируемые исследования § Группы пациентов, изучаемые в ходе исследования – Пациенты с хорошим контролем заболевания на фоне постоянного приема LPV/r (2 раза в день) в сочетании с не менее чем 2 НИОТ (и не принимавшие других активных ИП) за период ≥ 3 месяца – РНК ВИЧ <50 копий / мл (ПЦР, США) или <75 копий / мл (р. ДНК) – Не требовалось наличия непереносимости терапии LPV/r – Пациенты с неудачами антивирусной терапии в анамнезе не были исключены из исследований – Отсутствие ограничений по числу ранее использовавшихся методов АРТ § Отсутствие терапии гиполипидемическими средствами, по крайней мере, в течение 12 недель § Рандомизация (1: 1) для продолжения терапии LPV/r или перехода на RAL НИОТ = нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ИП = ингибитор протеазы J. Eron et al. , CROI 2009, Abstr. 70 a. LB

Протоколы 032, 033 Распределение пациентов Протокол 032 Протокол 033 174‡ 176‡ 178‡ Перешли на Протоколы 032, 033 Распределение пациентов Протокол 032 Протокол 033 174‡ 176‡ 178‡ Перешли на RAL* Остались на LPV/r* 25 (14. 4%) 17 (9. 8%) 10 (5. 7%) 6 (3. 4%) Прервали лечение† из-за: Прервали лечение† из-за: Прервали лечение† из-за : лечение 3 - отсутствия эффекта 1 - отсутствия эффекта 4 - отсутствия эффекта 2 - отсутствия эффекта 7 - побочных явлений 3 – побочных явлений 0 - побочных явлений 0 - побочных явлений 9 – отозвали согласие 6 – отозвали согласие 3 - отозвали согласие 1 - отозвали согласие 4 - по совету врача 2 – по совету врача 2 - по совету врача 1 - по совету врача 2 – по прочим причинам 1 5 – по прочим причинам 2 1 - по прочим причинам 3 2 - по прочим причинам 4 RAL: не соблюдение протокола (1), просие причины (1) 4 LPV/r: потеряна связь с пациентом (1), не соблюдение 2 LPV/r: потеряна связь с пациентом (4), не соблюдение протокола (1) *IВ комбинации с базовой антиретровирусной терапией J. Eron et al. , CROI 2009, Abstr. 70 a. LB ‡рандомизированны и получили лечение †Причины прерывания лечения были установлены исследователями, проводившими исследование 1 RAL: не 3

Протоколы 032, 033 Характеристика пациентов на момент начала исследования Протокол 032 Протокол 033 RAL* Протоколы 032, 033 Характеристика пациентов на момент начала исследования Протокол 032 Протокол 033 RAL* LPV/r* N = 174 N = 176 N = 178 Возраст (средний, годы) 44. 4 43. 6 42. 0 41. 9 % Мужчин 83. 9 74. 1 77. 8 77. 5 % Не белых 16. 1 19. 0 51. 7 54. 5 ЕС/Австралия† 117 (67. 2) 121 (69. 5) 20 (11. 4) 20 (11. 2) Северная Америка 57 (32. 8) 53 (30. 5) 32 (18. 2) 33 (18. 5) Латинская Америка 75 (42. 6) 83 (46. 6) Африка 26 (14. 8) 20 (11. 2) Юго-восточная Азия 23 (13. 1) 22 (12. 4) # Число пациентов Регион †ЕС только в протоколе 032 J. Eron et al. , CROI 2009, Abstr. 70 a. LB *В комбинации с базовой антиретровирусной терапией.

Протоколы 032, 033 Характеристика пациентов на момент начала исследования(2) Протокол 032 Протокол 033 RAL* Протоколы 032, 033 Характеристика пациентов на момент начала исследования(2) Протокол 032 Протокол 033 RAL* LPV/r* N = 174 N = 176 N = 178 % пациентов с РНК ВИЧ ≤ 50 копий/мл 94. 3 92. 5 96. 0 95. 5 Спеднее число CD 4 клеток (клеток/мм 3) 478 508 471 482 % пациентов, получавших LPV/r ≤ 1 года 16. 7 17. 8 17. 6 18. 5 Медиана лет АРТ (min, max) 3. 3 (0. 3, 22. 3) 3. 6 (0. 5, 20. 2) 3. 7 (0. 5, 19. 2) 4. 6 (0. 6, 16. 3) Медиана кол-ва попыток АРТ (min, max) 5. 0 (4. 0, 16. 0) 5. 0 (2. 0, 15. 0) 5. 5 (3. 0, 13. 0) 6. 0 (4. 0, 14. 0) # Число пациентов J. Eron et al. , CROI 2009, Abstr. 70 a. LB *В комбинации с базовой антиретровирусной терапией.

Протоколы 032, 033 Использовавшаяся ранее антиретровирусная терапия АРТ Протокол 032 RAL (n) abacavir didanosine Протоколы 032, 033 Использовавшаяся ранее антиретровирусная терапия АРТ Протокол 032 RAL (n) abacavir didanosine emtricitabine lamivudine stavudine tenofovir zalcitabine zidovudine efavirenz etravirine nevirapine amprenavir atazanavir fosamprenavir indinavir lopinavir nelfinavir ritonavir saquinavir tipranavir enfuvirtide J. Eron et al. , CROI 2009, Abstr. 70 a. LB LPV/r (n) 49 38 89 112 38 115 11 80 26 2 19 2 5. 19 174 22 174 15. 2 НИОТ ННИОТ ИП Ингибитор Фузии 58 40 83 112 40 114 9 84 26 1 19. 3 3 16 174 23 174 19 1 2 АРТ Протокол 033 RAL (n) LPV/r (n) abacavir didanosine emtricitabine lamivudine stavudine tenofovir zalcitabine zidovudine delavirdine efavirenz emivirine etravirine loviride nevirapine amprenavir atazanavir darunavir fosamprenavir indinavir lopinavir nelfinavir ritonavir saquinavir tipranavir enfuvirtide 46 58 48 142 65 85 6 105. 30 1 4 1 26 2 7. 1 35 176 28 176 13 2. 46 65 39 154 59 73 7 128 2 50. 6. 31 4 5 1 1 42 178 28 178 15 1 1

Протоколы 032, 033 АРТ во время исследования Протокол 032 Протокол 033 RAL (N=176) n Протоколы 032, 033 АРТ во время исследования Протокол 032 Протокол 033 RAL (N=176) n (%) LPV/r (N=178) n (%) RAL (N=173) n (%) LPV/r (N=171) n (%) TDF + FTC/3 TC 87 (50. 3) 80 (46. 8) 58 (33. 0) 44 (24. 7) ABC + FTC /3 TC 30 (17. 3) 27 (15. 8) 23 (13. 0) 19 (10. 7) AZT + 3 TC 25 (14. 5) 28 (16. 4) 58 (33. 0) 60 (33. 7) прочие комбинации из 2 -х препаратов АРТ (ИТР) 16 (9. 3) 20 (11. 7) 21 (12. 0) 38 (21. 3) 4 (2. 3) 1 (0. 6) 12 (6. 8 ) 16 (9. 0) АРТ 1 препарат АРТ† 1 (0. 6) 3 или больше препаратов АРТ 14 (8. 1) 16 (9. 4) TDF=tenofovir, FTC=emtricitabine, 3 TC=lamivudine, ABC=abacavir, AZT=zidovudine ИТР-ингибитор обратной транскриптазы †нарушители протокола J. Eron et al. , CROI 2009, Abstr. 70 a. LB

Протоколы 032, 033 Средний процент изменения уровня липидов от исходного на 12 неделе исследования Протоколы 032, 033 Средний процент изменения уровня липидов от исходного на 12 неделе исследования Изменения от исходного уровня на 12 неделе, % 20 Протокол 032 RAL + АРТ LPV/r + АРТ 10 0 1% 2% 4% -2% Протокол 033 2% -1% 1% 1% 3% 8% 4% 1% -3% -10 -20 P=0. 704 -13% nps** P=0. 269 -12% -15% P<0. 001 nps** P<0. 001 -30 -40 -50 -41% -43% P<0. 001 Уровень Не ЛПВП Средние ОХ натощак мг/дл: 217 205 166 158 В начале К 12 неделе 186 205 138 159 *Медиана % изменений Натощак ТГ* Натощак ЛПНП ЛПВП 190 164 116 105 49 47 113 172 109 103 47 46 P<0. 001 Натощак Не ТГ* ОХ натощак ЛПВП 214 211 168 164 210 219 Уровень 183 212 138 166 125 237 Натощак ЛПНП ЛПВП 104 46 48 103 104 45 46 **nps - Не определено заранее для анализа J. Eron et al. , CROI 2009, Abstr. 70 a. LB

Протоколы 032, 033 Процент пациентов (95% ДИ) с РНК ВИЧ <50 копий/мл (НЗ = Протоколы 032, 033 Процент пациентов (95% ДИ) с РНК ВИЧ <50 копий/мл (НЗ = Н) Процент пациентов с РНК ВИЧ <50 копий/мл 100 RAL + АРТ LPV/r + АРТ Протокол 033 Протокол 032 94% 87% 90 80 88% 70 (95% ДИ) : -6. 6 (-14. 4, 1. 2) (95% ДИ) : -5. 8 (-12. 2, 0. 2) 81% 60 50 В протоколе 032, 0 4 8 12 12 24 Недели Количество пациентов, соблюдавших протокол исследования 0 4 8 174 166 171 169 171 173 171 172 174 176 178 176 177 24 175 178 У 149 пациентов, получавших RAL, уровень РНК ВИЧ был < 50 RAL, копий/мл к 12 неделе; У 134/149 (90%) сохранялось копий/ неделе; подавление репликации вируса (< 50 копий/мл) к 24 неделе. копий/ мл) неделе. В протоколе 033, У 152 пациентов, получавших LPV/r, уровень РНК ВИЧ был < 50 LPV/r, копий/мл к 12 неделе; У 145/152 (95%) сохранялось копий/ неделе; подавление репликации вируса (< 50 копий/мл) к 24 неделе. копий/ мл) неделе. У 167 пациентов, получавших LPV/r , уровень РНК ВИЧ был < 50 копий/мл к 12 неделе; У 161/167 (96%) сохранялось копий/ неделе; подавление репликации вируса (< 50 копий/мл) к 24 неделе. копий/ мл) неделе. J. Eron et al. , CROI 2009, Abstr. 70 a. LB У 157 пациентов, получавших RAL, уровень РНК ВИЧ был < 50 RAL, копий/мл к 12 неделе; У 148/157 (94%) сохранялось копий/ неделе; 148/157 подавление репликации вируса (< 50 копий/мл) к 24 неделе. копий/ мл) неделе.

Изменения от исходного уровня Числа CD 4 клеток (клеток/мм 3 Протоколы 032, 033 Изменения Изменения от исходного уровня Числа CD 4 клеток (клеток/мм 3 Протоколы 032, 033 Изменения от исходного уровня числа CD 4 клеток (по данным наблюдений) Протокол 033 Протокол 032 60 40 20 17 5 5 0 7 -20 (95% ДИ) : -1. 5 (-29. 5, 26. 6) -40 (95% ДИ) : 6. 6 (-19. 0, 32. 2) -60 0 4 8 12 24 Недели Количество пациентов, соблюдавших протокол исследований RAL + АРТ 174 LPV/r + АРТ 174 159 165 145 157 149 158 148 155 176 178 169 177 172 174 168 173 J. Eron et al. , CROI 2009, Abstr. 70 a. LB 165 174

Протоколы 032, 033 Подтверждённые вирусологические неудачи лечения Протокол 032 Протокол 033 RAL† LPV/r† >400 Протоколы 032, 033 Подтверждённые вирусологические неудачи лечения Протокол 032 Протокол 033 RAL† LPV/r† >400 копий/мл* 3 2 9 2 >50 копий/мл* 13 10 19 7 †В комбинации с базовой антиретровирусной терапией *Вирусологическая неудача (ВН) подтверждается при повторном обнаружении РНК ВИЧ с интервалом не менее 1 недели По данным, собранным после окончания исследования: 84% (27/32) пациентов с подтверждённой ВН (>50 копий/мл) в группе RAL сообщили, что их схема лечения в ходе исследования не являлась их 1 -й схемой АРТ терапии 66% (18/27) сообщили о наличии ВН при предыдущем лечении (ях) в анамнезе J. Eron et al. , CROI 2009, Abstr. 70 a. LB

Протокол 032 Сводные данные по резистентности на момент неудачи терапии Протокол 032, подтвержденные неудачи Протокол 032 Сводные данные по резистентности на момент неудачи терапии Протокол 032, подтвержденные неудачи Препар ат исслед ования Вирусоло гическая неудача (>400 копий/ мл) Мутации резистентности к препаратам исследования (ИИ или ИП*) Мутации к ингибиторам обратной транскриптазы† N 155 H 2 V 118 I, M 184 V; V 179 D V 179 E L 10 I/V, G 16 G/E, L 63 S, A 71 A/T, V 77 I нет Не выполнялось LPV/r 3 нет RAL K 103 N Не выполнялось *Данные получены путём сортировки пациентов. Все изменения в составе аминокислот по сравнению с исходными наблюдались в любой из нескольких независимых реакций ПЦР. †Мутации резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы не обязательно отражают сопутствующую оптимизированную фоновую терапию. J. Eron et al. , CROI 2009, Abstr. 70 a. LB

Протокол 033 Сводные данные по резистентности на момент неудачи терапии PN 033 Подтвержденные неудачи Протокол 033 Сводные данные по резистентности на момент неудачи терапии PN 033 Подтвержденные неудачи Препарат исследова ния Вирусологическая неудача (>400 копий/мл) D 67 D/N, K 70 K/R, M 184 V, K 219 Q Q 148 H, G 140 S M 184 V; K 103 N, P 225 H G 140 G/S, Q 148 R, Q 148 Q/H, N 155 N/H, Q 148 Q/R Нет N 155 H Нет Y 143 Y/S, Q 148 Q/R Нет None Нет Not done Не выполнялось L 10 I, K 20 R, M 36 I, M 46 L, I 54 V, L 63 P, A 71 V, V 82 A, L 90 M K 65 R, D 67 N, K 219 E; K 103 R, Y 181 C V 11 V/I, L 63 P, V 77 I 2 M 184 M/V; K 103 R N 155 H, Q 148 Q/R, Y 143 Y/C LPV/r D 67 D/G, M 184 V, T 215 T/I; Y 181 C N 155 H 9 Мутации к ингибиторам обратной транскриптазы† G 140 G/S, Q 148 R, Q 148 Q/H, N 155 N/H RAL Мутации резистентности к препаратам исследования (ИИ или ИП*) None *Данные получены путём сортировки пациентов. Все изменения в составе аминокислот по сравнению с исходными наблюдались в любой из нескольких независимых реакций ПЦР. †Мутации резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы не обязательно отражают сопутствующую оптимизированную фоновую терапию. J. Eron et al. , CROI 2009, Abstr. 70 a. LB

Протоколы 032, 033 Комбинированный анализ по подгруппам § Анализ эффективности в зависимости от возраста, Протоколы 032, 033 Комбинированный анализ по подгруппам § Анализ эффективности в зависимости от возраста, принадлежности к расам, продемонстрировал схожие тенденции, как и в исследовании в целом. Подгруппы Всего Пол Мужчины Женщины Регион EС/Австралия Северная Америка Латинская Америка Африка Юго-восточная Азия Ответ на лечение (% с РНК ВИЧ < 50 копий/мл) RAL LPV/r n/N % (95% ДИ) 293/327 89. 6 (85. 8, 92. 7) 319/338 94. 4 (91. 4, 96. 6) Различия в проценте ответа† % (95% ДИ) -4. 8 (-9. 1, -0. 7) 233/265 60/62 87. 9 (83. 4, 91. 6) 96. 8 (88. 8, 99. 6) 245/258 74/80 95. 0 (91. 5, 97. 3) 92. 5 (84. 4, 97. 2) -7. 0 (-12. 1, -2. 3) 4. 3 (-4. 4, 12. 8) 115/126 68/79 65/74 24/25 21/23 91. 3 (84. 9, 95. 6) 86. 1 (76. 5, 92. 8) 87. 8 (78. 2, 94. 3) 96. 0 (79. 6, 99. 9) 91. 3 (72. 0, 98. 9) 125/131 77/83 76/82 19/20 22/22 95. 4 (90. 3, 98. 3) 92. 8 (84. 9, 97. 3) 92. 7 (84. 8, 97. 3) 95. 0 (75. 1, 99. 9) 100. 0 (84. 6, 100. 0) -4. 2 (-11. 0, 2. 1) -6. 7 (-17. 0, 3. 0) -4. 8 (-15. 2, 4. 7) 1. 0 (-15. 6, 20. 5) -8. 7 (-27. 1, 7. 1) 95% ДИ был рассчитан с использованием метода Миеттинена и Нурминена N = число пациентов в каждой группе лечения; n = число пациентов в каждой подгруппе. † J. Eron et al. , CROI 2009, Abstr. 70 a. LB

Протоколы 032, 033 Сводные данные по безопасности терапии § Терапия RAL в комбинации с Протоколы 032, 033 Сводные данные по безопасности терапии § Терапия RAL в комбинации с фоновой терапией хорошо переносилась в сравнении с терапией LPV/r в комбинации с фоновой терапией (на основании данных статистического анализа клинических и лабораторных параметров) § В ходе исследований по обоим протоколам не было зарегистрировано серьёзных побочных явлений или случаев смерти, связанных с приёмом препаратов § Отклонения лабораторных показателей от нормы 3 или 4 степени (за исключением уровня липидов) случались редко (<5%) и с одинаковой частотой между группами лечения в исследованиях по обоим протоколам J. Eron et al. , CROI 2009, Abstr. 70 a. LB

Выводы Группа пациентов исследования была неоднородной по предыдущей АРТ и включала пациентов с вирусологической Выводы Группа пациентов исследования была неоднородной по предыдущей АРТ и включала пациентов с вирусологической неудачей в анамнезе Ралтегравир показал благоприятное влияние на показатели липидного обмена –ТГ, ОХ, не-ЛПВП на 12 неделе исследования; изменения уровней ЛПНП и ЛПВП от исходных были сопоставимы между 2 группами лечения Ралтегравир продемонстрировал сходную эффективность терапии (основываясь на доле пациентов с РНК ВИЧ < 50 копий/мл к 24 неделе (НЗ=Н) Переносимость обеих препаратов, и ралтегравира и LPV/r была хорошей J. Eron et al. , CROI 2009, Abstr. 70 a. LB