Причины возникновения хромосомных болезней Геномные мутации изменение

Причины возникновения хромосомных болезней Геномные мутации – изменение количества хромосом в геноме. Хромосомные мутации - структурные перестройки хромосом. Ø Полиплоидии Ø Анеуплоидии Ø Ø Ø Делеции Дупликации Инверсии Инсерции Транслокации

Анеуплоидия Трисомия - - наличие дополнительного гомолога Полисомия - увеличение числа хромосом в пределах одной пары гомологов Моносомия - отсутствие одного из гомологов;

Кариотипирование - определение числа и анализ структуры митотических хромосом с использованием дифференциальной окраски, позволяющей идентифицировать все хромосомы набора : Ø общее количество Ø состав половых хромосом Ø установление количества гомологичных хромосом каждой пары Ø определение правильности структуры каждой хромосомы Ø индивидуальные особенности хромосом Ø new родительское происхождение гомологичных хромосом

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО ОКРАШЕННЫЕ ХРОМОСОМЫ. МЕТАФАЗНАЯ ПЛАСТИНКА И КАРИОТИП.

Дифференциальное окрашивание (бендирование) Ш Номер аутосомы, X, Y. Ш Короткое плечо p, длинное q Ш Номер района Ш Номер сегмента. Ш Номер субсегмента. Ш Пример: 1 q 42

Критерии диагноза Тип перестройки триплоидия тетраплоидия моносомия трисомия полисомия (тетрасомия, пентасомия) Формула Пример 3 n 69, XXY 4 n 92, XXYY 2 n-1 45, X 2 n+1 47, XY, +21 2 n+2 48, XXXY 2 n+3 49, XXXXX

Структурные аномалии хромосом Запись кариотипа Название нарушения 46, Х, del(X) Делеция 46, X, r(X) Кольцевая хромосома 46, Х, i(Х) Изохромосома 46, XX, inv(9) Инверсия 46, XX, t(4; X) Транслокация 45, XX, rt(14; 14) Робертсоновская транслокация Перестройка

Триплоидия Кариотип 69, XYY летален, триплоидия 69, XXX и 69, XXY вполне совместима с внутриутробным развитием и живорождением.

Тетраплоидии Тетраплоидия, как правило, летальна. Случаи полной тетраплоидии описаны только у спонтанных абортусов (92, ХХYY) (92, ХХХХ)

Общая клиническая характеристика аутосомных болезней Ø Множественные врождённые пороки развития. Ø Множественные внешние (микро)аномалии. Ø Грубое нарушение интеллекта.

Синдром Дауна. Частота 1: 600 -700 Ø Трисомия 21 Ø Интеллект существенно снижен IQ<50 Ø Пороки развития: сердце, ЖКТ, Ø Прогноз для жизни: нередко благоприятный

«Observations on the Ethnic Classification of Idiots» 1866 год «Монголоидный тип идиотизма»

Внешние аномалии при синдроме Дауна Ø Ø Ø Ø Ø 1)уплощение профиля лица (90%); 3) мышечная гипотония (80%); 4) монголоидный разрез глазных щелей (80%); 5) избыток кожи на шее (80%); 6) разболтанность суставов (80%); 7) диспластичный таз (70%); 8) диспластичные ушные раковины (60%); 9) клинодактилия мизинца (60%); 10) четырехпальцевая сгибательная складка ладони (45%).

Франсуа Лежен 1959

Лицо уплощено, плоскости лица и затылка располагаются параллельно. Деформирован ные ушные раковины. Монголоидный разрез глаз, эпикант, гипертелоризм, карпий рот.

Уплощенная переносица, вывернутые ноздри, полуоткрытый рот, толстая нижняя губа. Большой, часто «географический» язык, аномалии зубов, прямые редкие волосы.

Мышечная гипотония Сандалиевидная щель Избыточная кожная складка на шее

Поперечная «обезьянья» складка, укороченный мизинец, одна сгибательная складка, гипоплазия средней фаланги мизинца

Норма Синдром Дауна (клинодактилия)

Пятна Бруншфильда гипоплазия радужки с просвечивающим задним пигментным листком

Синдром Патау. Частота 1: 7000 Ø Трисомия 13 Ø Пренатальная гипоплазия Ø ЗПМР, неврологические расстройства Ø Дефекты перегородок сердца Ø Незавершенный поворот кишечника, дефекты поджелудочной железы, кисты почек Ø Аномалии внутренних гениталий Ø МВПР нервной системы Ø Прогноз для жизни неблагоприятный

1960 Клаус Патау

ØУмеренная микроцефалия, Øскошенные лоб и подбордок, Øвыступающий затылок, Øбольшая расщелина лица с двусторонним расщеплением верхней губы и полным расщеплением неба Ø маленькие, деформированные, низко расположенные уши, Øмикрофтальмия или анофтальмия, катаракты, колобомы, помутнение роговицы, Øкороткая шея с избыточной, собирающейся складками кожей,

Полидактилия, сгибательные конрактуры и другие изменения пальцев рук, дистрофия ногтей

Очаговая аплазия кожи волосистой части головы

Синдром Эдвардса. Частота 1: 7000 Ø Трисомия 18 Ø ЗПМР, неврологические расстройства Ø Пороки разнообразны Ø Прогноз для жизни неблагоприятный

Джон Эдвардс 1960 год

Ø Ø Ø Затруднение при глотании, проблемы с кормлением – 100% Низкая масса тела при рождении – 100% ВПС (чаще дефект межжелудчковой перегородки) – 95% Выступающий затылок – 90% Низко посаженные, уродливые уши 90% Короткая грудина – 90% Микрогнатия – 90% Гипертонус – 65% Короткая шея с избыточностью кожи – 65 % Паховая и пупочная грыжа – 60% Пороки развития головного и спинного мозга 30%

Череп долихоцефалической формы; нижняя челюсть и отверстие рта маленькие; глазные щели узкие и короткие; ушные раковины деформированные и низко расположенные. гипертонус

Флексорное положение пальцев кисти, гипопластичные ногти

Стопа- Качалка пятка выступает, свод провисает, I палец стоп короче II.

Гоносомные болезни n Числовые : моносомии, трисомии, полисомии n Структурные: делеции, дупликации, кольцевые хромосомы, изохромосомы, 1959 Форд, Стронг, Джекобс– числовые аномалии половых хромосом

Клиническая картина гоносомной болезни в сравнении с аутосомной МВПР нет Ø Множественных внешних аномалий нет Ø Интеллект нормальный, слегка снижен или изменён качественно Ø Зачастую страдают наружные и внутренние гениталии, рост и телосложение Ø Продолжительность жизни в значимой степени не снижена (исключение – истинная моносомия Х) Ø

Синдром Шерешевского-Тернера низкий рост, крыловидные складки на шее, “щитовидная” грудная клетка, коарктация аорты дисгенезия гонад, первичная или вторичная аменорея, недоразвитие молочных желез, широко расставленные втянутые соски,

Крыловидные складки шеи гипертелоризм сосков втянутые соски

Синдром трисомии Х Нормальный фенотип

48, ХХХХ

49, ХХХХХ

Синдром Клайнфельтера 1942 H. F. Klinefelter с соавторами описали как клинический синдром. Микроорхидизм, гипогонадизм, гинекомастия, скудное оволосение. 1959 P. A. Jacobs, J. A. Strong определили кариотип 47 XXY. Немозаичная форма – азооспермия, единственное решение проблемы бесплодия ИКСИ

Клинические признаки у мальчиков с синдромом Клайнфельтера Клинический признак % Клинический признак Уплощение затылка 62 Деформация тела грудины Нарушение осанки Высокое нёбо Клинодактилия мизинца % 6, 811 53 Врождённые вывихи и подвывихи тазобедренных и локтевых суставов 9 53 Врождённый порок сердца 4, 4 22 -31 Тератома крестцовокопчикового отдела 2

Ø Ø Ø Мужской фенотип Нормальный рост Евнухоидное телосложение Скудное оволосение Гинекомастия Микроорхидизм Горизонтальный характер роста волос на лобке Уровень интеллекта в норме Лабильность характера Гипергонадотропный гипогонадизм Бесплодие 100 %.

Полисомный с. Клайнфельтера слева направо 48, XXXY 49, XXXXY

Синдром дисомии Y 1: 1000 живорождённых мальчиков выявляют около 12 %. нет постоянных стигм или заболеваний Высокий рост Проблемы обучения при нормальном интеллекте. Эмоциональные проблемы. Повышенная отвлекаемость, гиперактивность, вспыльчивость и неустойчивость к срывам планов.

Реверсия пола X-Y транслокация Тестикулярная феминизация

Синдром крика кошки, 5 р-

1, 8 лет 3, 5

del(4 p)

del 18 q del 13 q del 18 p Синдром Лежена Синдром де Груши Синдром Орбели

del 4 q del(3) del 11 q

Синдром Реторе, dup 9 р

dup 9 p

Микроструктурные перестройки Изменения структуры хромосом, для выявления которых разрешение стандартного кариотипирования (350 -400 бендов недостаточно. ) Выявляются дифференциальным окрашиванием высокого разрешения, молекулярно-цитогенетическими и молекулярно-генетическими методами.

Постнатальная диагностика Ø Ø Ø Ø Ø Множественные врождённые пороки развития, сопровождаемые клинически анормальным фенотипом или дизморфизмом Умственная отсталость или отставание в развитии Нарушение половой дифференцировки или аномалии полового развития. Первичная или вторичная аменорея. Аномалии спермограммы - азооспермия или тяжелая олигоспермия. Бесплодие неясной этиологии. Привычное невынашивание, Родители пациента со структурными хромосомными аномалиями. Рождение или прерывание беременности ребенком с множественными пороками развития при отсутствии возможности кариотипа ребенка. Повторное рождение детей с хромосомными аномалиями