При поддержке компании Бристол-Майерс Сквибб Ниволумаб в лечении местнораспространенного или метастатического рака легкого к. м. н. Юдин Денис Иванович 14 апреля 2017
Актуальность проблемы: распространенный и метастатический НМРЛ Летальность на первом году после установления диагноза от онкологических заболеваний в России в 2015 г. Показатели заболеваемости раком легкого в РФ в 2010 -2015 гг. (на 100 000 населения) 94 92 абс. 30000 количество пациентов 90 25000 Рак ободочной кишки 20000 Рак молочной железы 84 15000 Рак поджелудочной железы Количество больных раком легкого в России 88 10000 Рак простаты 5000 86 82 2010 2011 2012 2013 2014 2015 Удельный вес больных раком легкого по стадиям в России в 2015 г. Рак легкого 0 Рак других локализаций Рак легкого Стадия IV; 40 % Стадия I-II; 27, 3 % Стадия I-II Стадия IV Стадия III; 30, 3 % • Каприн А. Д. , Старинский В. В. , Петрова Г. В. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году. – М. , 2016. – 236 с.
Анти-PD 1 восстанавливает нормальную противоопухолевую функцию Т-клеток IFNγR MHC Опухолевая клетка Антиген T-клеточный рецептор ТКР PI 3 K NFκB Др PD-L 1 PD-1 T-клетка Shp-2 PD-L 2 PD-1 CD 28 PD-1 MHC B 7 Дендритная клетка PD-L 1 PD-L 2 Ниволумаб § Восстановление Т-клеточной активности с активированием Тклеточного иммунного воздействия на опухолевые клетки § Обеспечение долговременной памяти и длительного контроля над опухолью § Необходимо время для развития ответа (2 -3 месяца) Wolchok JD, et al. Presented at ASCO 2013 abstract 9012. . Sharma P, et al. Science. 2015; 348: 56 -61.
Первый анти-PD 1 ингибитор в Мире Исида Ясумаса Ono Pharmaceutical Medarex Июнь 2014* * Япония, метастатическая меланома
Ниволумаб продемонстрировал значимое увеличение ОВ при НМРЛ в международных клинических исследованиях § Препарат исследован в дозе 3 мг/кг раз в 2 недели в исследованиях I-III фазы § Проведено 2 отдельных исследования для плоскоклеточного и неплоскоклеточного НМРЛ § Показано улучшение ОВ, длительности ответа и качества жизни у предлеченных пациентов с НМРЛ 100 Check. Mate 017: плоскоклеточный 90 80 70 70 60 60 OS (%) 80 ОВ (%) Check. Mate 057: неплоскоклеточный 90 42 % 50 40 23 % 24% 30 Ниволумаб 20 8% 10 Доцетаксел 0 51% 50 29 % 39% 40 Ниволумаб 30 20 16% 10 Доцетаксел 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 0 3 6 9 12 Gettinger SN. J Clin Oncol. 2015; 33(18): 2004 -2012. Borghaei H et al. Poster presentation at ASCO 2016. 9025. 15 18 21 24 27
Ниволумаб: частота объективного ответа в сравнении с доцетакселом Объективный ответ Частота объективного ответа, % (95% CI) Лучший общий ответ, % Полный ответ Частичный ответ Стабилизация Прогрессирование Не поддается определению Медиана продолжительности ответа, месяцы (диапазон)c Медиана времени до достижения ответа месяцы (диапазон)c Сохраняющийся ответ, % (в настоящее время/всего респондеров) Check. Mate 017: плоскоклеточный НМРЛ Check. Mate 057: неплоскоклеточный НМРЛ Ниволумаб n=135 Доцетаксел n=137 Ниволумаб n=292 Доцетаксел n=290 20 (14, 28) 9 (5, 15) 19 (15, 24) 12 (9, 17) 1 19 29 41 10 0 9 34 35 22 1 18 25 44 11 <1 12 42 29 16 NR (2. 9– 21+) 8. 4 (1. 4+– 15+) 17. 2 (1. 8, 22. 6+) 5. 6 (1. 2+, 15. 2+) 2. 2 (1. 6– 12) 2. 1 (1. 8– 9. 5) 2. 1 (1. 2, 8. 6) 2. 6 (1. 4, 6. 3) 63 33 52 14
Ниволумаб в реальной клинической практике в России Программа раннего доступа для пациентов НМРЛ 22 месяца Отделение «клинических биотехнологий» РОНЦ (Июнь 2015 – апрель 2017) 74 пациента 10 центров (Москва, Санкт. Петербург) 231 пациент § § 51 пациент в программе раннего доступа 23 пациента (исследование СМ 171)
Характеристика пациентов, РОНЦ 2017 N = 74 Параметры Возраст, медиана (диапазон) Пол, n (%) Число больных 64, 5 (33 -86) 37 (50, 0%) 2(2, 7%) I-IIIB 30 (40, 5%) 44 (59, 5%) положительный 9 (12, 2%) отрицательный 4 (5, 4%) не определяли 61 ( 82, 4%) 2 30 (40, 5%) 3+ Продолжают лечение плоскоклеточный IV Линии химиотерапии 35 (47, 3%) смешанный Статус PD-L 1 экспрессии, n(%) 19 (25, 7%) аденокарцинома Стадия заболевания, n(%) 55 (74, 3%) Женский Морфологический тип, n (%) Мужской 44 (59, 5%) 23 (30%)
Непосредственная эффективность терапии ниволумабом, РОНЦ, 2017 (n=72) % 50 45 40 35 30 25 ПО – 1 (2%) ЧО – 8 (11%) СТ 34 (47%) ПР 29 (40%) 20 15 10 5 0 ПО ЧО СТ ПР
Непосредственная эффективность терапии ниволумабом, РОНЦ, 2017 (n=72) % 50 45 40 35 30 ПО – 1 (2%) ЧО – 8 (11%) СТ 34 (47%) ПР 29 (40%) 25 20 15 10 5 0 ПО ЧО Контроль болезни - 60% СТ ПР
Псевдопрогрессирование на ниволумабе. РОНЦ, 2017 До лечения Через 6 недель Через 14 недель По контрольным очагам – частичный ответ (>30%). Продолжает лечение ниволумабом. Из личного архива
Новые стандарты лечения НМРЛ Хирургия Лучевая терапия Цитотоксические и таргетные препараты Иммунотерапия PD-1 T -клетка PD-L 2 PD-L 1 Клетка опухоли NCCN Guidelines®. НМРЛ. V 1. 2016. Reck M, et al. Ann Oncol. 2014; 25(suppl 3): iii 27 -iii 39.
Клинический случай № 1. РОНЦ, 2017 Больная Б. , 34 года §Центральный рак левого легкого с метастатическим поражением ипси- и контрлатеральных лимфоузлов средостения T 3 N 3 M 0 IIIB стадия §ECOG 1 §Не курит/не курила §Аденокарцинома/мутация EGFR отр/ ALK отр/ROS-1 отр 2014 Апрель 2014 Установлен диагноз неплоскоклеточный НМРЛ Май-август 2014 3 курса химиотерапии паклитаксел+цисплатин Прогрессирование
Клинический случай № 1. РОНЦ, 2017 Больная Б. , 34 года Июнь-июль2015 Сентябрь 2014 - январь 2015 ДЛТ (2 этапа) на 5 курсов химиотерапии гемцитабин+карбоплатин образование левого легкого, средостение Прогрессирование 2014 Март 2016 Диагностическая торакоскопия, удаление одного из метастатических узлов средостения 2015 Ноябрь 2015 Прогрессирование Февраль 2015 -апрель 2015 ПЭТ- накопление РФП в узловых 4 курса химиотерапии образованиях плевры левого пеметрексед+карбоплатин переднего синуса (новые очаги), Прогрессирование образование в верхней доле левого легкого
Клинический случай № 1. РОНЦ, 2017 Исследование операционного материала § Молекулярно-генетическое тестирование - ROS 1, ALK, EGFR – не выявлены § PD-L 1+ (100% клеток)
Возможности терапии неплоскоклеточного НМРЛ во 2+ линии Доцетаксел Пеметрексед Винорельбин Эрлотиниб (гефитиниб) Доцетаксел + нинтеданиб Нет отличий в эффективности (медиана ОВ < 6 месяцев) Доцетаксел Винорельбин/ Ифосфамид 2 Тяжелая токсичность (пример, доцетаксел) 70 65 3 Более эффективные опции у ограниченной группы НЯ 3/4 степени 60 50 49 40 30 21 % пациентов 1 Гемцитабин 20 10 0 Нейтропения Лейкопения Легочная Orsini (2014) Real-World Use of Systemic Anticancer Treatment by Histology and Line of Therapy in U. S. Medicare Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. November 15, 2014 International Journal of Radiation Oncology, Volume 90, Issue 5, Supplement, Pages Docetaxel - Prescribing Information S 58 –S 59. Reck M. Lancet Oncol. 2014 Feb; 15(2): 143 -55.
Клинический случай № 1. РОНЦ, 2017 Больная Б. , 34 года Апрель 2016 Включение в программу адресной помощи с экспериментальным применением препарата ниволумаб Июль 2016 КТ (после 3 -х введений – частичный эффект (-82% контрольных очагов) ПЭТ – активная опухолевая ткань не определяется 2016 Май 2016 Начало терапии ниволумабом 3 мг/кг раз в 2 недели в/в 60 минут
Клинический случай № 1. РОНЦ, 2017 Больная Б. , 34 года Контроль после 4 -х введений препарата: КТ 13. 07. 16 – размеры опухоли верхней доли левого легкого резко уменьшились с 3, 2 х2, 5 см до 0, 6 см - частичный эффект (-82%) ПЭТ - активная опухолевая ткань не определяется КТ 20. 09. 16 – на фоне грубых фиброзных изменений левого легкого опухоль не определяется - полный эффект
Клинический случай № 1. РОНЦ, 2017 Больная Б. , 34 года В настоящее время продолжается терапия ниволумабом (10+ месяцев) ПЭТ/КТ – активной опухолевой ткани не определяется. 23. 03. 17
Клинический случай № 2. РОНЦ, 2017 Больной К. , 64 года Центральный рак правого легкого T 3 N 2 M 0 IIIA cтадия § § Курильщик Плоскоклеточный рак экспрессия PD-L 1 не определялась K-RAS mut+ 2014 Август-октябрь 2014 3 курса неоадъювантной химиотерапии винорельбин+гемцитабин+ цисплатин Ноябрь 2014 Пневмонэктомия справа
Клинический случай № 2. РОНЦ, 2017 Больной К. , 64 года Февраль 2015 Апрель 2015 Прогрессирование – метастазы в Проведение химиотерапии прекращено почки, надпочечники, мягкие ткани – пневмония единственного легкого. головы Обратился в РОНЦ 2015 Февраль-апрель 2015 Химиотерапия 8 курсов паклитаксел 170 мг еженедельно
Возможности терапии плоскоклеточного НМРЛ во 2 -й линии Доцетаксел 1 Винорельбин Нет отличий в эффективности (медиана ОВ < 6 месяцев) Гемцитабин Эрлотиниб (гефитиниб) 2 Выраженная токсичность (пример, доцетаксел) 70 Доцетаксел Винорельбин/ Ифосфамид 65 НЯ 3/4 степени 60 49 % пациентов 50 40 30 21 20 10 0 Нейтропения Лейкопения Orsini (2014) Real-World Use of Systemic Anticancer Treatment by Histology and Line of Therapy in U. S. Medicare Patients With Advanced Non. Small Cell Lung Cancer. November 15, 2014 International Journal of Radiation Oncology, Volume 90, Issue 5, Supplement, Pages S 58–S 59 Tomoya Kawaguchi, et al. JCO, Published online before print May 19, 2014. Docetaxel - Prescribing Information Легочная
Клинический случай № 2. РОНЦ, 2017 Больной К. , 64 года Май 2015 Включение в программу адресной помощи с экспериментальным применением препарата ниволумаб Сентябрь 2015 КТ – признаки пульмонита 2 ст единственного легкого После 4 введений ниволумаба 2015 Июль 2015 Начало терапии ниволумабом 3 мг/кг раз в 2 недели в/в 60 минут
Клинический случай № 2. РОНЦ, 2017 Больной К. , 64 года Результаты КТ после антибактериальной (сульмовер) и гормональной терапии (метилпреднизолон 0, 5 мг/кг/сут). 24. 09. 15 продолжена иммунотерапия ниволумабом (задержка очередного курса 10 дней). 09. 15 22. 09. 15
Клинический случай № 2. РОНЦ, 2017 Больной К. , 64 года Результаты КТ после 8 введений препарата – частичный ответ (>30%). ECOG=0, + 8 кг В настоящее время продолжается терапия ниволумабом (21 месяц)
Нежелательные явления.
Иммуно-опосредованные нежелательные явления 1 Нервная система 2 Глаза 1, 3 3 Печень2, 4 Эндокринная система 2, 4 4 Кожа 1, 2, 4 Дыхательная система 1, 2 2 ЖКТ 1 -4 Кроветворные клетки 5 Активация иммунной системы посредством увеличения активности T-клеток может приводить к развитию иммуно-опосредованных нежелательных явлений, поражающих разные органы и системы1 1. Amos SM et al. Blood. 2011; 118(3): 499 -509. 2. Chow LQ. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013: 280 -285. 3. Robinson MR et al. J Immunother. 2004; 27(6): 478479. 4. Phan GQ et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003; 100(14): 8372 -8377. 5. Lin TS et al. J Clin Oncol. 2010; 28(29): 4500 -4506.
Принципы лечения нежелательных явлений
Кожная токсичность. РОНЦ, 2017 НЯ 2 степени После 1 введения ниволумаба – НЯ полностью разрешилось через 2 недели (приостановка лечения), продолжает лечение ниволумабом НЯ 2 степени После 30 введений иммунотерапии – НЯ полностью разрешилось через 2 недели, местно - глюкокортикоиды, продолжает лечение ниволумабом Из личного архива
Тяжелые иммуно-опосредованные НЯ развиваются не более чем в 1% случаев Check. Mate 017 (n=131) Check. Mate 057 (n=287) Все Эндокринная система, % Гипотиреоз Желудочно-кишечный тракт, % Диарея Колит Печень, %a АЛТ, повышение АСТ, повышение Легкие, % Пневмония Инфильтрация Интерстициальное заболевание легкого Почки, %c Повышение уровня креатинина Тубулоинтерстициальный нефрит Кожа, %d Гиперчувствительность/ реакция на инфузию, % Гиперчувствительность Реакция на инфузию 3– 4 степени Все 3– 4 степени 4 0 7 0 8 1 0 1 8 0 1 0 2 2 0 0 3 3 0 <1 5 1 0 0 3 0 0 1 0 0 3 1 9 0 1 0 0 0 9 0 0 <1 0 0 0 3 0 0 Borghaei H, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 1627 -1639. Reckamp K, et al. Oral presentation at WCLC 2015 (Abstract 736).
Тяжелые иммуно-опосредованные НЯ развиваются не более чем в 1% случаев Check. Mate 017 (n=131) Check. Mate 057 (n=287) Все Эндокринная система, % Гипотиреоз Желудочно-кишечный тракт, % Диарея Колит Печень, %a АЛТ, повышение АСТ, повышение Легкие, % Пневмония Инфильтрация Интерстициальное заболевание легкого %c Почки, Повышение уровня креатинина Тубулоинтерстициальный нефрит Кожа, %d Гиперчувствительность/ реакция на инфузию, % Гиперчувствительность Реакция на инфузию 3– 4 степени Все 3– 4 степени 4 0 7 0 8 1 0 1 8 0 1 0 2 2 0 0 3 3 0 <1 5 1 0 0 3 0 0 1 0 0 9 <1 0 0 0 3 0 0 РОНЦ 2017, 72 пациента Нежелательные явления 3 -4 степени - пульмониты 3 0 0 0 1 1 (5 пациентов). 0 0 Borghaei H, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 1627 -1639. Reckamp K, et al. Oral presentation at WCLC 2015 (Abstract 736).
Большинство иммуно-опосредованных НЯ развиваются в первые 6 месяцев терапии Кол-во пациентов с первым нежелательным явлением в категории Check. Mate 017: плоскоклеточный НМРЛ, 2 -я линия терапии Пациенты, продолжающие участие в исследовании, n Пациенты, продолжающие лечение, n Всего пациентов с первым нежелательным явлением, na Кожа 10 9 ЖКТ 8 Легкие 7 Эндокринная система 6 5 Почки 4 Инфузионные реакции 3 Печень 2 1 0 0– 3 >3– 6 Месяцы >6– 12 >12– 24 131 112 85 52 131 73 51 25 6 2 1 24 . Reckamp K, et al. Oral presentation at WCLC 2015 (Abstract 736).
Более благоприятный профиль токсичности ниволумаба vs доцетаксел Check. Mate 017 Ниволумаб (n=131) НЯ, связанные с лечением, % Все 3− 4 степени 61 8 Доцетаксел (n=129) 87 56 Check. Mate 057 Ниволумаб (n=287) 71 11 Доцетаксел (n=268) 88 54 НЯ, приведшие к отмене лечения, % Все 3− 4 степени 6† 4 10 6 6‡ 4 15 7 НЯ, приведшие к смерти, % 0 2§ <1‖ <1¶ Снижение развития тяжелых НЯ в 5 -9 раз по сравнению с доцетакселом Borghaei H et al. Presented at ASCO 2016. 9025.
Клинический случай № 3. РОНЦ, 2017 Больной Е. , 53 года Центральный рак верхней доли правого легкого T 3 N 3 M 1 b IV cтадия. Метастатический плеврит справа. Метастатическое поражение головного мозга. ECOG 1. § Курильщик § Аденокарцинома/EGFR отр. /ALK отр. § 1 линия ХТ: 6 курсов по схеме бевацизумаб+паклитаксел+карбоплатин (2014 год) § 2 линия ХТ: 6 курсов по схеме пеметрексед (2014 -2015) Прогрессирование - метастазы в головной мозг § 3 линия ХТ: 2 курса по схеме доцетаксел (2015) Прогрессирование. 2015 На момент начала иммунотерапии первичная опухоль в верхней доле правого легкого размерами 12 х7, 8 см, жидкости в плевральных полостях нет. Множественные очаги в головном мозге до 2, 2 см. Сентябрь 2015 Начало терапии ниволумабом 3 мг/кг раз в 2 недели в/в 60 минут
Клинический случай № 3. РОНЦ, 2017 Больной Е. , 53 года 21. 12. 15 29. 12. 15 После 6 курсов иммунотерапии – ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели. 17. 12. 15 резкое ухудшение состояния (в течении нескольких часов), ДН 3 ст, одышка в покое, Sp. O 2 <80% (воздух). Экстренная госпитализация. Распад первичной опухоли, эмпиема плевры справа, 2 -сторонний пульмонит 3 -4 ст. Антибактериальная терапия, метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/день в/в. Выписан 21. 01. 16. Иммунотерапия прекращена.
Предикторы эффективности. Экспрессия PD-L 1
Сложности морфологической верификации НМРЛ Необходимо получить достаточный материал § Количество опухолевых клеток в образце больше 1000 § Отношение опухолевой ткани ко всему объему материала больше 70% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Морфологическая верификация РЛ в России 63 64. 2 65. 3 68. 6 70. 7 74 • В 2015 только 74% пациентов • Улучшение за 5 лет на 11 % 2010 2011 2012 2013 2014 Каприн А. Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году. 2015
Сложности определения PD-L 1 Логистика: материал • Часто нет материала для исследования (истощение образца на морфологическое исследование и исследование мутаций) • Плохое качество материала (необходимы FFPE образцы) • Какой материал исследовать: первичный очаг vs метастазы Технические: метод • Различные антитела и диагностические платформы для иммуногистохимии (в России нет зарегистрированного теста) • Оценка результатов – нет стандартов (субъективность врача патолога, различные показатели положительности) Биология: PD-L 1 • Внутриопухолевая гетерогенность (возможны ложноотрицательные результаты) • Динамическое изменение экспрессии (во времени и после лечения) 1. Mc. Laughlin J et al. JAMA Oncol. 2016; 2(1): 46 -54. 2. Heskamp S et al. Cancer Res. 2015; 75(14): 2928 -2936. 3. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012; 12: 252 -264. 4. Wilson BE et al. J Immunol Methods. 1991; 139: 55 -64. 5. Phillips T et al. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2015; 23(8): 541 -549. 6. Rimm D et al. Breast Cancer Res Treat. 2014; 147(2): 457 -458. 7. Velcheti V et al. Lab Invest. 2014; 94(1): 107 -116. 8. Warth A et al. Recent Results Cancer Res. 2015; 199: 71 -84. 9. Detterbeck FC et al. Chest. 2013; 143(5 Suppl): e 78 S-92 S.
Внутриопухолевая гетерогенность НМРЛ Экспрессия PD-L 1 может отличатся в разных участках одного образца опухоли 1 -4 Adapted from Wimberly et al. 4 1. Mc. Laughlin J et al. JAMA Oncol. 2015; 2(1)46 -54. 2. Rimm D et al. Breast Cancer Res Treat. 2014; 147(2): 457 -458. 3. Velcheti V et al. Lab Invest. 2014; 94(1): 107 -116. 4. Wimberly H et al. Cancer Immunol Res. 2015; 3(4): 326 -332.
Для назначения ниволумаба не требуется определение PD-L 1 экспрессии
Очень важно правильно подобрать пациента на терапию Функциональный статус ECOG 0– 1 Метастазы в головной мозг Отсутствие клинических или не леченых метастазов Сопутствующие заболевания Отсутствие активных аутоиммунных заболеваний Ожидаемая продолжительность жизни Не менее 3 месяцев Линия терапии Не более 1 й линии Гепатиты и ВИЧ-инфекция Отсутствуют данные у этой группы
Q&A Спасибо за внимание
Скачать презентацию При поддержке компании Бристол-Майерс Сквибб Ниволумаб в лечении
Рак легкого - ХТ - Москва.pptx