Презентация Частота и спектр геномных и хромосомных мутаций Каз в

Адамны рса ішінде ң құ қ дамуыны рт рлі сатысы мен ң ә ү гаметогенездегі геномды ж не қ ә хромосомалы мутацияны қ ң жиілігі мен спектрі

Гаметогенездегі хромосомалы қ аномалиялар • Геномды ж не хромосомалы қ ә қ мутацияларды к бісі мейозда ң ө туындайды. • Оларды к бісі летальды болып ң ө табылады ж не ерте даму сатысында ә зиготаны луіне кеп со ады. ң ө ә ғ

Сперматогенез • 19 ж не 22 хромосомаларын оспа анда барлы ә қ ғ қ хромосомаларды FISH дісімен маркирлеу ар ылы ә қ хромосомалы сараптаманы негізгі орытындысы қ ң қ алыпты жа дайда гетероплоидты сперматозоидты қ ғ ң жиілігі 1, 5 % аспайтынды ын на тылау а м мкіндік ғ қ ғ ү береді. • Сонымен атар рт рлі хромосоманы анеуплоидты қ ә ү ң сперматозоидты т зілуіне атысуы бірдей емес ң ү қ екендігі аны талды. қ • 1, 9, 16, 21, Х ж не У хромосомалары ажырамау а ә ғ шыра ан, ұ ғ

• Зерттеуді рт рлі дістеріні ң ә ү ә ң м ліметтері сау ер адамдарда ә сперматозоидты 10 % хромосомалы ң қ аномалияны алып ж ретіндігін ү к рсетеді, сонымен бірге рылымды ө құ қ атар т зу санды а ара анда жиі қ ү ққ қ ғ кездеседі.

Оогенез • Пісіп жетілген гаметаларда ы спонтанды ғ хромосомалы абберацияны жиілігіні ба алауы қ ң ң ғ на ты болып табыл ан сперматогенезбен қ ғ салыстыр анда оогенездегі оларды жиілігі туралы ғ ң м ліметтер зірге болжам т рінде. ә ә ү • Б рінен б рын б л аналы гаметаны толы ә ұ ұ қ ң қ цитогенетикалы сараптамасы ЭКО жа дайында қ ғ алын ан метафаза 2 сатысында ы ооциттарда ана ғ ғ ғ болуы м мкін екендігімен байланысты. ү • Сонымен атар осы зерттеулерде қ дегенерация белгілеріне ие in vitro жа дайында ры тану а ғ ұ қ ғ жарамайтын ж мырт а жасушаларын олданады ұ қ қ. • Ооциттердегі гетероплоидия жиілігін ба алау шін ғ ү кейде жанама діс олданады, я ни 1-ші немесе 2-ші ә қ ғ полярлы денешікті цитогенетикалы ң қ сараптамасынан алын ан н тиже негізінде ғ ә алыптас ан дісті олданады. қ қ ә қ

• Сонда да азіргі кезде с йкес келетін қ ә дістемелік жолдарды к мегімен адам ә ң ө оогенезіндегі спонтанды хромосомалы қ аберрация жиілігі туралы м ліметтер ә алын ан. ғ • Жалпы олар сперматогенезбен салыстыр анда оогенез процесіндегі ғ хромосоманы ажырамауыны жо ары ң ң ғ жиілігіні болуын к рсетеді. ң ө • Сонымен атар салыстырмалы цитогенетика қ м ліметтері адамда ы оогенездегі спонтанды ә ғ гетероплоидия де гейі бас а с т оректілерге ң қ ү қ ара анда жо ары екендігін к рсетеді. қ ғ ғ ө

Метафаза II • Адам оогенезіндегі хромосома сараптамасына атысты қ м ліметтерді к бісі мейозды екінші б лінуіні метафаза ә ң ө ң сатысында б аттал ан ж не ұғ ғ ә in vitro жа дайында культурада ғ ры танба ан ооцит препараттарынан алын ан. ұ қ ғ ғ • Осы м ліметтерді сараптамасы МII -да ы адам ооцитіндегі ә ң ғ хромосомалы аномалияны рт рлі типіні ке диапозонда қ ң ә ү ң ң ж не жо ары жиілікте екендігі туралы орытынды жасау а ә ғ қ ғ м мкіндік береді. ү • Бір немесе одан к п хромосомалы аберрацияны алып ж ретін ө қ ү ооциттерді жиілігі зерттеуді рт рлі серияларында 4 -тен 58 % ң ң ә ү — а дейін варияцияланып т рады. ғ ұ • Алын ан н тижелерді белгілі вариабельдігі метафазалы ғ ә ң қ пластинканы сапасына сер ететін хромосомалы ң ә қ препараттарды дайындау дістеріне, сонымен атар ә қ конденсациялан ан хромосоманы есептеу ж не ғ ә идентификациялау иыншылы тарына да байланысты болуы қ қ м мкін. ү

• Екінші мейозды б лінуді метафаза сатысында қ ө ң оогенезде тіркелген хромосомалы аберрация жиілігі қ те жо ары ж не кейбір м ліметтер бойынша пісіп ө ғ ә ә жетілуді бірінші б лінуін ая та ан барлы ң ө қ ғ қ ооциттерді жартысына сер етеді. ң ә • Оларды к п б лігі тіршілікке абілетті рпа тар а ң ө ө қ ұ қ ғ бастама бере алмайды. • Алайда оларды к бісі ры тануы м мкін ж не ң ө ұ қ ү ә екінші мейозды б лінуді ая тауы м мкін. қ ө қ ү • Барлы зерттеулер дегра қ дация белгілері бар ж мырт а жасушаларына ж ргізілгенін ескеру керек. ұ қ ү • М мкін осы ар ылы метафаза II-дегі хромосомалы ү қ қ аберрацияны жо ары жиілгін т сіндіруге болады. ң ғ ү

Мейозды ая талуың қ • Мейозды екінші б лінуін ая та ан ооциттегі ң ө қ ғ спонтанды хромосомалы аберрацияны қ ң жиілігі туралы тура м ліметтер екінші ә полярлы денешікті ажырауы бол ан кезде ң ғ ры танудан со алынуы м кін. ұ қ ң ү • Сонымен бірге зерттеу объектісі болып б лшектеуді бірінші б лінуіні метафаза ө ң сатысында ы аналы пронуклеусты ғ қ ң хромосомалары табылуы м мкін немесе ү екінші полярлы денешік хромосомалары болып табылуы м мкін ү (ЕКД).

• Адам оогенезіндегі спонтанды хромосомалы қ аберрация жиілігі жеткілікті зерттелмеген. • Мейозды метафаза II-сатысында ы ( 50 % дейін) ң ғ лкен к лемі туралы ж не мейозды ая талуынан ү ө ә ң қ кейінгі 25 %-дейі гі к лемі туралы м ліметтер бар. ң ө ә Алайда материалды ол жетімсіздігін, ң қ препараттарды дайындау кезіндегі ж не бірдей ә метафазалы пластинка сараптамасы кезіндегі қ артефактарды жо ары жиілігін ескере отырып, ң ғ сонымен атар хромосомалы сараптаманы толы қ қ ң қ жетілмегендігін ескере отырып осы м ліметтерді ә бастап ы ретінде арастыру керек. қ қ

Эмбриогенездегі хромосомалы аномалияқ Дамуды имплантациялану а дейінгі сатылары ң ғ • Имплантациялану а дейінгі кезе дегі адам эмбрионында ы ғ ң ғ спонтанды хромосомалы аномалияны жиілігі жеткілікті т рде қ ң ү к п ж не 5-тен 100%- а дейін вариацияланады. Со ан ө ә ғ ғ арамастан морфологиялы жа ынан жетілмеген қ қ ғ эмбриондарды арасында гетероплоидия 86, 6 % жетеді. ң • Гетероплоидияны аналы ты жасына арай т уелділігі ң қ ә бай алады. қ • 20– 34-жаста ы йелдерде алыпты морфологияда ы ғ ә қ ғ гетероплоидты эмбриондарды жиілігі 16 %, 35– 39-жаста ы ң ғ йелдерде — 37 %, ал 40– 45-жаста ы йелдерде — 53 % ә ғ ә райды. құ • Гетероплоидияны жиілігіні артуы (53– 54 %) деттегі бала ң ң ә к тере алиаушылы кезінде бай алады. ө қ қ

• Бас а с т оректілермен салыстыр анда қ ү қ ғ геномды мутацияны жо ары жиілігін ескеру қ ң ғ керек (40– 60 %). • Кариотипке байланысты барлы адамны қ ң имплантация а дейінгі ры ын 5 типке б луге ғ ұ ғ ө болады: • 1) полиплоидты, • 2) эуплоидты, • 3) гетероплоидты (толы формасы), қ • 4) мозаикалы гетероплоидты, • 5) аны талма ан (хромосоманы саны мен қ ғ ң жина ына байланысты бластомерлер ғ ерекшеленеді).

Полиплоидия • Б лшектеу кезіндегі кариотип аномалиясыны ө ң к п б лігі плоидтылы ты б зылуымен ө ө қ ң ұ байланысты. • Диспермия салдары болып табылатын Триплоидия ин витро жа дайынлда ы ғ ғ ры тануды жиі патологиясы болып ұ қ ң табылады ж не зиготада ы ш ә ғ ү пронуклеусты болуымен тіркеледі ң. • Полярлы денешіктерді саны мен болуы, ң сонымен атар пронуклеустарды болуы к дік қ ң ү тудыр ан жа дайда диспермияны (3 ғ ғ пронуклеус + 2 полярлы денешік) дигиниядан (3 пронуклеус + 1 полярлы денешік) ажырату м мкін емес. ү

• Триплоидты зиготалар б лшектенуді ө ң бірінші б лінуінен со ш немесе одан ө ң ү к п жасуша т зеді кейде екі жасуша ө ү т зеді. ү • Кейін 3-жасушалы эмбрион 2 немесе 4-жасушалы а ара анда ғ қ ғ полиплоидияны мозайкалы формасын ң т зеді. ү • Триплоидияны алыптасуы соынмен ң қ бірге б лшектенген ры ты ө ұ қ ң келешектегі та дырын аны тайды. ғ қ

• Дигенетикалы триплоидтарда барлы ш қ қ ү пронуклеусты хромосомасы бірдей екі полюсты ң ршы т зеді ж не бір белсенді орталы ы болады. ұ қ ү ә ғ • Диспермді триплоидтарда бірінші митозды б ліну қ ө шполюсты ршы ты т зілуі ар ылы ж зеге асады. ү ұ қ ң ү қ ү • Кейін хромосоманы аномальды сегрегациясы на ты ң қ триплоидия а немесе мозайканы алыптасуына ғ ң қ кеп со уы м мкін. ә ғ ү • Мозаицизм (1n/2n, 2n/3n) сонымен атар қ пронуклеустарды алыптасуыны ң қ ң асинхрондылы ына байланысты болуы м мкін ж не ғ ү ә бірінші митозды циклда ы ДН репликациясыны қ ғ Қ ң ателігіне байланысты болуы м мкін. қ ү

• 3 пронукеарлы зиготадан алыптас ан мозайкалы қ қ бластоциста. • D 18Z 1 прицентромерлік зонды бар FISH

• Адам ры ыны полиплоидиясыны бас а ұ ғ ң ң қ формасы болып тетраплоидия табылады, ол бластоциста сатысына дейінгі кейбір жа дайларда кездеседі. ғ • Тетраплоидия формасы (на ты нмесе қ мозаикалы 2n/4n ж не, м мкін, 1n/4n ж не ә ү ә 3n/4n) белгісіз болып ала береді. қ • Алайда на ты тетраплоидты ры туында ан қ ұ қ ғ болса, онда имплантация кезінде элиминация а шырайтынды ы к дік ғ ұ ғ ү тудырмайды, б ан ж ктілікті 1 ұғ ү ң триместріндегі ры ты кариотиптеу бойынша ұ қ ж ргізілген к птеген м ліметтер д лел ү ө ә ә болады.

• Диплоидты-тетраплоидты мозайканы ң к п м лшеріні пайда болуы ө ө ң бластоциста сатысында адам ры ына ұ ғ т н сипат болып табылады (30– 40 %). ә • Мозаицизм 2n/4n трофобласт жасушасында ы полиплоидизация ғ процесін сипаттайтынды ы туралы ғ болжам айтыл ан. ғ

• Гаплоидты бластомерлерд і пайда ң болуы диплоидты ядроны ң редукциялы б лінуінен туындауы қ ө м мкін. ү • Жал ыз гаплоидты ры тек ғ ұ қ б лшектену кезе інде ана тіркелген ө ң ғ (8-10 бластомерлер) ж не ә имплантация а дейінгі кезе ні зінде ғ ң ң ө оларды элиминациясын растайтын ң бластоциста сатысында кездеспейді.

Анеуплоидия • Жеке хромосомаларды жо (моносомия)немесе арты ң қ қ (трисомия) болатын ры тар хромосомалы дисбаланс а ие ұ қ қ қ ж мырт а жасушасыны ры тануыны н тижесінде ұ қ ң ә туындайды. • Б л орытынды б лшектенген ры тар мен ооциттердегі ұ қ ө ұ қ рт рлі аутосома бойынша анеуплоидия мен анеуплоидияны ә ү ң жалпы жиілігіні негізінде туында ан. ң ғ • Сонымен бірге анеуплоидты ры тар жиілігі туралы ұ қ арама- арсылы тудырады. қ қ қ • Кейбір м ліметтер бойынша, б лшектеуді ерте сатысында ә ө ң анеуплоидия жиілігі 20 % райды, алайда, 40 % жетуі м мкін, құ ү ал мозаикалы н с аларды ескеретін болса тіпті 80 % жетуі қ ұ қ қ м мкін. ү

Мозаикалы гетероплоидияқ • Мозаикалы гетероплоидия адам имплантация а дейінгі қ ғ ры ыны ерекшеліктеріні бірі болып табылады. ұ ғ ң ң • Сонымен бірге гетероплоидты бластомерлерді саны бірнеше ң жасущадан барлы эмбрионны жартысына дейін жетуі м мкін. қ ң ү • Анеуплоидия н тижелерін X, Y, 13, 18, 21 хромосомалары ә бойынша экстраполяциялай отырып ш ж не одан да к п ү ә ө бластомерден т ратын 8 жасуша сатысында морфологиялы ұ қ жа ынан алыпты эмбриондарда ы жалпы жиілік барлы ғ қ жина ты 38– 46 % райды, мозаикалы эмбриондарды жиілігі қ ң құ ң 80 % райды. құ • Егер б л болжау келесі зерттеулерде д лелденсе, онда 10-12- ұ ә жасушалы кезе ге дейінгі хромосомалы мозаикалар адам қ ң қ ры ыны алыпты дамуыны ерекшелігін к рсетеді. ұ ғ ң қ ң ө • Ондай болса, эмбрионалды дамуды кейінгі кезе дерінде ж не ң ң ә постнаталды кезе де тіркелген мозаикалар бластомерлерді ң ң б лінуі кезінде митотикалы хромосомаларды д рыс ө қ ң ұ сегрегациясыны жо алуына алып келетін мутациясы гендерді ң ғ іздеуге деген ызы ушылы ты тудырады. қ ғ қ.

Дамуды постимплантациялы кезе дерің қ ң • Адам эмбриогенезіні постимплантациялы ң қ кезе деріндегі хромосомалы аберрация а ң қ ғ сараптама жасау шін спонтанды ж не ү ә медициналы абортусты материалы қ ң олданылады, сонымен атар даму сіндегі қ қ ү ж ктілік кезіндегі пренатальды диагностика ү жасау ма сатында алын ан хорион биоптаты қ ғ олданылады. қ • Осындай сынамалардан табыл ан ғ хромосомалы аберрацияны жиілігі мен қ ң спектрі туралы м ліметтерді айырмашылы ы ә ң ғ атты бай алады. қ қ

• ХХ асырды 60-жылдарында орындал ан ғ ң ғ зерттеулер ар ылы гетероплоидияны қ ң жо ары к рсеткіші спонтанды абортустарды ғ ө кариотиптеу кезінде тіркелгендігі аны талды. қ • Б ндай материалда хромосомалы ұ қ аберрация жиілігі 70 %-дан да асуы м мкін. ү • Жалпылан ан м ліметтер бойынша 10-шы ғ ә апта а дейін аборттал ан ры ғ ғ ұ қ материалында ы хромосомалы аберрация ғ қ жиілігі 65– 70 %, ал 12-апта а дейін — 35– 45 ғ %-ды райды. құ

Дамуды рт рлі сатысында ы спонтанды ң ә ү ғ хромосомалы аномалияны спектрі қ ң • Хромосомалы аберрацияны ке ау ымды спектрі қ ң ң қ дамуды ерте, имплантациялану а дейінгі сатысында ң ғ аны талды. қ • Б лшектенген ры ты цитогенетикалы ө ұ қ ң қ сараптамасы кезінде эмбриогенезді ң постимплантациялы кезе інде (гаплоидия, қ ң тетраплоидия, моносомияны рт рлі т рлері). сирек ң ә ү ү кездесетін немесе кездеспейтіндерін оса есептей қ отырып, барлы белгілі хромосомалы аномалиялар қ қ аны талды, қ • Б л дегеніміз, кариотипі осындай за ымдану а ұ қ ғ шыра ан ры тар тіршілік етуге абілетсіз ж не ұ ғ ұ қ қ ә имплантация уа ытында немесе одан кейін қ элиминацияланады.

Аутосомалар трисомиясы • Постимплантациялы кезе дерде 1 ж не 19 қ ң ә хромосома трисомиясымен бір де бір ры ұ қ тіркелмеген. • Б л хромосома бойынша трисомия ұ постимплантациялы дамумен м лдем с йкес қ ү ә келмейді. • Алайда, 1 трисомияны бірегей жа дайы ң ғ б лшектенген ры тар арасында аны тал ан ө ұ қ қ ғ болатын, я ни оларды дамуы 10 бластомер ғ ң сатысына дейін м мкін. ү • Кейінгі сатыларда м ндай ры тар лімге ұ ұ қ ө шырауы м мкін немесе осы хромосоманы ұ ү ң дисбалансымен бластомерлерді ң элиминациясы болуы м мкін. ү

ос трисомияларҚ • Ж ктілікті 10-аптасына дейінгі ү ң спонтанды абор жа дайында р т рлі ғ ә ү хромосома бойынша ос ж не ш қ ә ү трисомияны жиілігі жо ары болып ң ғ келеді. • К птеген жа дайларда, хромосомадан ө ғ тыс олар а атысатын ос трисомия ғ қ қ летальді болып табылады.

• Жыныс хромосомасыны ди- ж не трисомиясы жиі болып ң ә табылады. • Д л осы жа дай генетикалы жа ынан м лімет беруде иынды ә ғ қ ғ ә қ қ ту ызады , я ни олайлы антенатальді болжам ж не ғ ғ қ ә туыл аннан кейінгі тіршілікпен с йкестілік ры тарда ы XYY, ғ ә ұ қ ғ XXY, XXX анеуплоидиясын аны тау кезіндегі қ медико-генетикалы сыныстарды к рделендіре т седі. қ ұ ү ү • 47, XXY кариотипіне ие ры тарды 55, 3 % ж не 47, XXX ұ қ ң ә кариотипіне ие ры тарды 70 % жатыр ішілік дамуды ұ қ ң ая тау а абілетті болып табыл ан кезде, 47, XYY кариотипі қ ғ ры ты тіршілік абілеттілігіне сер етпейтіндігін ескеру ажет. ұ қ ң қ ә қ • Сонымен бірге, ж ктілікті кейінгі кезе деріндегі спонтанды ү ң ң зіліс ы тималдылы ы жо ары болса, трипло- Х дамуда ү қ ғ ғ бай алмайды (спонтанды аборт арасында б л аномалия сирек қ ұ кездеседі — 0, 1– 0, 2 %)

Моносомия • Моносомияны жатыр ішілік ж не постнатальді дамумен біріккен ң ә бірден бір формасы — Х моносомиясы болып табылады. • Ерте кезе дерде жал ыз Х-хромосомасыны кездесуі біртіндеп ң ғ ң лімге алып келеді — спонтанды аборт арасында 45, Х ө ры тарыны жиіліг е жо ары болады ж не ол шамамен 10 % ұ қ ң ң ғ ә жетеді. • Мозаицизм Х/ХХ пренатальді диагностиканы е к рделі ң ң ү м селелеріні бірі болып табылады. ә ң • Цитотрофобласт жасушасында ы Х моносомиясыны жиілігіні ғ ң ң жо ары болуы амниоцит жасушаларын немесе кіндік аны ғ қ лимфоциттеріні кариотиптерін осымша зерттеу керектігін ң қ а артады. ңғ • Алайда, тіпті ры лимфоцитінде 45, Х кариотипті ұ қ жасушаларды те аз лесіні зі мірге сау ыз баланы ң ө ү ң ө ө қ ң туылуына кепіл бола алмайды.

Полиплоидия • Полиплоидияны жатыр ішілік дамумен с кестігі ң ә адамда тек 69, ХХХ ж не 69, XXY триплоидия т рінде ә ү болады. • рбір 10- спонтанды аборт триплоидты болып Ә табылады. • Ерте кезе дерде осындай лім жа дай жо ары ң ө ғ ғ бол ан кезде триплоидияны жиілігі ар ынды ғ ң қ қ ж ктілік кезінде жо ары болып к рінеді (0, 25 %). ү ғ ө • Бізді зерттеулердегі триплоидияны 14 жа дайыны ң ң ғ ң 6-уы ж ктілікті ІІ триместрінде аны талды. ү ң қ • Мозаикалы н с алар 2n/3n аны талмады, алайда қ ұ қ қ олар бас а зерттеушілер зерттеген жатыр ішілік қ дамуды рт рлі сатыларында тіркелді. ң ә ү

орытынды Қ • Аутосома моносомиясы , гаплоидия, тетраплоидия сия ты хромосомалы аномалияны к птеген қ қ ң ө т рлері тек ана дамуды имплантациялау а дейінгі ү қ ң ғ сатысында кездеседі; • Постимплантациялы дамуды рт рлі қ ң ә ү сатыларында ы санды хромосомалы аберрация ғ қ қ спектрі жалпы лі туыл ан немесе тірі ө ғ туыл андарда ымен с йкес келеді; летальді болып ғ ғ ә табылатын кейбір трисомиялар (Tc 2, Tc 3) тек экстраэмбрионды лпаларда толы формада қ ұ қ кездеседі, бас алары Тс7, Тс20, Тс22) плацентамен қ шектеліп, жеке немесе ры м шелерінде кездесуі ұ қ ү де м мкін; ү • Сублетальді трисомияны (Тс13, 18, 21) к бі ң ө эмбрионды ж не экстраэмбрионды лпаларында қ ә қ ұ толы форма т рінде кездеседі. қ ү