Презентация Бурневич 05.11.2015 Екатеринбург DUAL final

Долгожданный ответ на трудный вопрос терапии больных с 1 b генотипом хронического гепатита С Э. З. Бурневич. Кафедра внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии ПМГМУ им. И. М. Сеченова НОКЦ здоровьесберегающих технологий ПМГМУ им. И. М. Сеченова 24 ГКБ ДЗ г. Москвы

170 миллионов инфицированных 3 -4 миллиона новых случаев инфицирования в год ВОЗ 2008: http: //www. who. int/ith/es/index. html > 10% 2. 5% to 10. 0% 1. 0% to 2. 5%Распространенность * Нет данных Хронический гепатит С

Хронический гепатит С

Hope VD, Eramova I, Capurro D, Donoghoe MC. Prevalence and estimation of hepatitis B and C infections in the WHO European Region: a review of data focusing on the countries outside the European Union and the European Free Trade Association. Epidemiol Infect. 2014 Feb; 142(2): 270 -86 Оценка числа взрослых с наличием HBs. Ag и анти- HCV в крови в Европейском регионе ВОЗ (страны, не являющиеся членами Евросоюза)

Хронический гепатит С Эволюция H CV — инфекции ОВГ C ХГ С 7 0 — 85 % Цирроз 20 — 30%10 — 30 лет. Alter M. J. et al. N. Engl. J. Med, 1992; 327: 1899 -1905 Seeff L. B. Am. J. Med. 1999; 107: 10 -15 Armstrong G. L. et al. Hepatology 2000; 31: 777 -782 ГЦК 5 -15% Вне- пече- ночные пора- жения

Хронический гепатит С Предотвращение прогрессирования ОВГ C ХГ С 7 0 — 85 % Цирроз 20 — 30%10 — 30 лет. Alter M. J. et al. N. Engl. J. Med, 1992; 327: 1899 -1905 Seeff L. B. Am. J. Med. 1999; 107: 10 -15 Armstrong G. L. et al. Hepatology 2000; 31: 777 -782 ГЦК 5 -15% Вне- пече- ночные пора- жения

Рекомендации EASL 201 5 Первичные больные ХГС и с неэффективной ПВТ Пег-ИФН-а + риба, HCV-1, 4, 5, 6 без ЦП ПВТ HCV 1 a 1 b 4 5 or 6 Соф + Пег+Р 12 нед Сим + Пег+р 12 нед ( перв. или рец. ) 24 нед ( част. / нул. отв. ) Не рекомендуется Соф / Леди 8 -12 нед , † без Р 12 нед , без Р Омби / парита / рит + Дас 12 нед + Р 12 нед , без Р Не рекомендуется Омби / парита / рит Не рекомендуется 12 нед + Р Не рекомендуется Соф + Сим 12 нед , без Р Не рекомендуется Соф + Дак 12 нед , без Р EASL HCV Guidelines. April 2015. † при F 0 -F 2 и при стартовой HCV RNA < 6 млн МЕ/мл

Рекомендации EASL 201 5 Первичные больные ХГС и с неэффективной ПВТ Пег-ИФН-а + риба, HCV-1, 4, 5, 6 с комп. ЦП ПВТ HCV 1 a 1 b 4 5 or 6 Соф + Пег+Р 12 нед Сим + Пег+р 12 нед ( перв. или рец. ) 24 нед ( част. / нул. отв. ) Не рекомендуется Соф / Леди 12 нед + Р или 24 нед без Р или 24 wks + Р при неблагоприятных факторах 12 нед + Р или 24 нед без Р или 24 нед + Р при неблагоприятных факторах Омби / парита / рит + Дас 24 нед + Р 12 нед + Р Не рекомендуется Омби / парита / рит Не рекомендуется 24 нед + Р Не рекомендуется Соф + Сим 12 нед + Р или 24 нед без Р Не рекомендуется Соф + Дак 12 нед + Р или 24 нед без Р 12 нед + Р или 24 нед , без Р 12 нед + Р или 24 нед без Р EASL HCV Guidelines. April 2015.

Рекомендации EASL 201 5 Первичные больные ХГС и с неэффективной ПВТ Пег-ИФН-а + риба, HCV-2, 3 EASL HCV Guidelines. April 2015. ПВТ Без ЦП Компенсированный ЦП (Child-Pugh A) HCV-2 HCV-3 Соф + Пег+З 12 нед Соф + Р † 12 нед 24 нед 16 -20 нед Не рекомендуется Соф + дак 12 нед без Р 24 нед + Р

Известные режимы безинтерфероновой ПВТ (FDA) Группы больных Режимы ПВТ Продолжи- тельность, нед HCV-1, перв. / повт. , без ЦП Софосбувир + Симепревир 12 HCV-1, перв. / повт. , ЦП Софосбувир + Симепревир 24 HCV-1 , пр / пок. к ИФН Софосбувир + Рибавирин 24 HCV-1, перв. Софосбувир / Ледипасвир 12 HCV-1, повтр. , без ЦП Софосбувир / Ледипасвир 12 HCV-1, повт. , ЦП Софосбувир / Ледипасвир 24 HCV-1 a, перв. / повт. , без ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 12 HCV-1 a, перв. / повт. , ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 24 HCV-1 b, перв. / повт. , без ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир 12 HCV-1 b, перв. / повт. , ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 12 HCV-2 Софосбувир + Рибавирин 12 HCV-3 Софосбувир + Рибавирин 24 HCV-1/2/3/4 ГЦК перед ТП Софосбувир + Рибавирин 48 HCV-1, после ТП (Metavir ≤ 2) O мбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 24 HCV-1/4 декомп. ЦП (CTP B/C) Софосбувир/Ледипасвир + Рибавирин 12 HCV-2/3 декомп. ЦП (CTP B/C) Софосбувир + Рибавирин До

Известные режимы безинтерфероновой ПВТ (FDA) Группы больных Режимы ПВТ Продолжи- тельность, нед HCV-1, перв. / повт. , без ЦП Софосбувир + Симепревир 12 HCV-1, перв. / повт. , ЦП Софосбувир + Симепревир 24 HCV-1 , пр / пок. к ИФН Софосбувир + Рибавирин 24 HCV-1, перв. Софосбувир / Ледипасвир 12 HCV-1, повтр. , без ЦП Софосбувир / Ледипасвир 12 HCV-1, повт. , ЦП Софосбувир / Ледипасвир 24 HCV-1 a, перв. / повт. , без ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 12 HCV-1 a, перв. / повт. , ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 24 HCV-1 b, перв. / повт. , без ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир 12 HCV-1 b, перв. / повт. , ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 12 HCV-2 Софосбувир + Рибавирин 12 HCV-3 Софосбувир + Рибавирин 24 HCV-1/2/3/4 ГЦК перед ТП Софосбувир + Рибавирин 48 HCV-1, после ТП (Metavir ≤ 2) O мбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 24 HCV-1/4 декомп. ЦП (CTP B/C) Софосбувир/Ледипасвир + Рибавирин 12 HCV-2/3 декомп. ЦП (CTP B/C) Софосбувир + Рибавирин До 48 Высокая эффективность

Известные режимы безинтерфероновой ПВТ (FDA) Группы больных Режимы ПВТ Продолжи- тельность, нед HCV-1, перв. / повт. , без ЦП Софосбувир + Симепревир 12 HCV-1, перв. / повт. , ЦП Софосбувир + Симепревир 24 HCV-1 , пр / пок. к ИФН Софосбувир + Рибавирин 24 HCV-1, перв. Софосбувир / Ледипасвир 12 HCV-1, повтр. , без ЦП Софосбувир / Ледипасвир 12 HCV-1, повт. , ЦП Софосбувир / Ледипасвир 24 HCV-1 a, перв. / повт. , без ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 12 HCV-1 a, перв. / повт. , ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 24 HCV-1 b, перв. / повт. , без ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир 12 HCV-1 b, перв. / повт. , ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 12 HCV-2 Софосбувир + Рибавирин 12 HCV-3 Софосбувир + Рибавирин 24 HCV-1/2/3/4 ГЦК перед ТП Софосбувир + Рибавирин 48 HCV-1, после ТП (Metavir ≤ 2) O мбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 24 HCV-1/4 декомп. ЦП (CTP B/C) Софосбувир/Ледипасвир + Рибавирин 12 HCV-2/3 декомп. ЦП (CTP B/C) Софосбувир + Рибавирин До 48 Высокая безопасность

Выбор схемы противовирусной терапии хронического гепатита С в 2015 г. в Российской Федерации

Выбор схемы противовирусной терапии хронического гепатита С в 2015 г. в Российской Федерации • Пег-ИФН- + рибавирин + боцепревир • Пег-ИФН- + рибавирин + симепревир

Выбор схемы противовирусной терапии хронического гепатита С в 2015 г. в Российской Федерации • Пег-ИФН- + рибавирин + боцепревир • Пег-ИФН- + рибавирин + симепревир • 3 D (омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир)

Выбор схемы противовирусной терапии хронического гепатита С в 2015 г. в Российской Федерации • Пег-ИФН- + рибавирин + боцепревир • Пег-ИФН- + рибавирин + симепревир • 3 D (омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир) • DUAL (даклатасвир + асунапревир)

Выбор схемы противовирусной терапии хронического гепатита С в 2016 г. в Российской Федерации • Пег-ИФН- + рибавирин + боцепревир • Пег-ИФН- + рибавирин + симепревир • 3 D (омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир) • DUAL (даклатасвир + асунапревир) • Софосбувир + рибавирин

Выбор схемы противовирусной терапии хронического гепатита С в 2016 г. в Российской Федерации • Пег-ИФН- + рибавирин + боцепревир • Пег-ИФН- + рибавирин + симепревир • 3 D (омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир) • DUAL (даклатасвир + асунапревир) • Софосбувир + рибавирин • Софосбувир + симепревир* • Софосбувир + даклатасвир* * — off label

Хронический гепатит С Портрет пациента с ХГС Характеристики Простой для лечения Сложный для лечения IL 28 B полиморфизм CC CT TT Вирусная нагрузка Низкая Высокая Стадия фиброза F 0–F 2 F 3 F 4 Декомпенсация БВО (Быстрый вирусологический ответ) БВО Нет БВО Предшествующий ответ на Пег. ИФН/РБВ Рецидив Частичный ответ Нулевой ответ

Хронический гепатит С Портрет пациента с ХГС до сентября 2015 г. Характеристики Простой для лечения Сложный для лечения IL 28 B полиморфизм CC CT TT Вирусная нагрузка Низкая Высокая Стадия фиброза F 0–F 2 F 3 F 4 Декомпенсация БВО (Быстрый вирусологический ответ) БВО Нет БВО Предшествующий ответ на Пег. ИФН/РБВ Рецидив Частичный ответ Нулевой ответ. П ег-И Ф Н — + рибавирин

Хронический гепатит С Характеристики Простой для лечения Сложный для лечения IL 28 B полиморфизм CC CT TT Вирусная нагрузка Низкая Высокая Стадия фиброза F 0–F 2 F 3 F 4 Декомпенсация БВО (Быстрый вирусологический ответ) БВО Нет БВО Предшествующий ответ на Пег. ИФН/РБВ Рецидив Частичный ответ Нулевой ответ. П ег-И Ф Н — + рибавирин + боцепрвеир. Портрет пациента с ХГС до сентября 2015 г.

Хронический гепатит С Характеристики Простой для лечения Сложный для лечения IL 28 B полиморфизм CC CT TT Вирусная нагрузка Низкая Высокая Стадия фиброза F 0–F 2 F 3 F 4 Декомпенсация БВО (Быстрый вирусологический ответ) БВО Нет БВО Предшествующий ответ на Пег. ИФН/РБВ Рецидив Частичный ответ Нулевой ответ. П ег-И Ф Н — + рибавирин + боцепрвеир Пег-ИФН- + рибавирин + симепревир. Портрет пациента с ХГС до сентября 2015 г.

Хронический гепатит С Портрет пациента с ХГС в ноябре 2015 г. Характеристики Простой для лечения Сложный для лечения IL 28 B полиморфизм CC CT TT Вирусная нагрузка Низкая Высокая Стадия фиброза F 0–F 2 F 3 F 4 Декомпенсация БВО (Быстрый вирусологический ответ) БВО Нет БВО Предшествующий ответ на Пег. ИФН/РБВ Рецидив Частичный ответ Нулевой ответ. П ег-И Ф Н — + рибавирин + боцепрвеир. Безинтерфе-ро новые схемы ПВТ

Известные режимы безинтерфероновой ПВТ (FDA) Группы больных Режимы ПВТ Продолжи- тельность, нед HCV-1, перв. / повт. , без ЦП Софосбувир + Симепревир 12 HCV-1, перв. / повт. , ЦП Софосбувир + Симепревир 24 HCV-1 , пр / пок. к ИФН Софосбувир + Рибавирин 24 HCV-1, перв. Софосбувир / Ледипасвир 12 HCV-1, повтр. , без ЦП Софосбувир / Ледипасвир 12 HCV-1, повт. , ЦП Софосбувир / Ледипасвир 24 HCV-1 a, перв. / повт. , без ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 12 HCV-1 a, перв. / повт. , ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 24 HCV-1 b, перв. / повт. , без ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир 12 HCV-1 b, перв. / повт. , ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 12 HCV-2 Софосбувир + Рибавирин 12 HCV-3 Софосбувир + Рибавирин 24 HCV-1/2/3/4 ГЦК перед ТП Софосбувир + Рибавирин 48 HCV-1, после ТП (Metavir ≤ 2) O мбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 24 HCV-1/4 декомп. ЦП (CTP B/C) Софосбувир/Ледипасвир + Рибавирин 12 HCV-2/3 декомп. ЦП (CTP B/C) Софосбувир + Рибавирин До 48 Высокая эффективность

Известные режимы безинтерфероновой ПВТ (FDA) Группы больных Режимы ПВТ Продолжи- тельность, нед HCV-1, перв. / повт. , без ЦП Софосбувир + Симепревир 12 HCV-1, перв. / повт. , ЦП Софосбувир + Симепревир 24 HCV-1 , пр / пок. к ИФН Софосбувир + Рибавирин 24 HCV-1, перв. Софосбувир / Ледипасвир 12 HCV-1, повтр. , без ЦП Софосбувир / Ледипасвир 12 HCV-1, повт. , ЦП Софосбувир / Ледипасвир 24 HCV-1 a, перв. / повт. , без ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 12 HCV-1 a, перв. / повт. , ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 24 HCV-1 b, перв. / повт. , без ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир 12 HCV-1 b, перв. / повт. , ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 12 HCV-2 Софосбувир + Рибавирин 12 HCV-3 Софосбувир + Рибавирин 24 HCV-1/2/3/4 ГЦК перед ТП Софосбувир + Рибавирин 48 HCV-1, после ТП (Metavir ≤ 2) O мбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 24 HCV-1/4 декомп. ЦП (CTP B/C) Софосбувир/Ледипасвир + Рибавирин 12 HCV-2/3 декомп. ЦП (CTP B/C) Софосбувир + Рибавирин До 48 Высокая безопасность

Известные режимы безинтерфероновой ПВТ (FDA) Группы больных Режимы ПВТ Продолжи- тельность, нед HCV-1, перв. / повт. , без ЦП Софосбувир + Симепревир 12 HCV-1, перв. / повт. , ЦП Софосбувир + Симепревир 24 HCV-1 , пр / пок. к ИФН Софосбувир + Рибавирин 24 HCV-1, перв. Софосбувир / Ледипасвир 12 HCV-1, повтр. , без ЦП Софосбувир / Ледипасвир 12 HCV-1, повт. , ЦП Софосбувир / Ледипасвир 24 HCV-1 a, перв. / повт. , без ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 12 HCV-1 a, перв. / повт. , ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 24 HCV-1 b, перв. / повт. , без ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир 12 HCV-1 b, перв. / повт. , ЦП Омбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 12 HCV-2 Софосбувир + Рибавирин 12 HCV-3 Софосбувир + Рибавирин 24 HCV-1/2/3/4 ГЦК перед ТП Софосбувир + Рибавирин 48 HCV-1, после ТП (Metavir ≤ 2) O мбитасвир / Паритапревир / Ритонавир + Дасабувир + Рибавирин 24 HCV-1/4 декомп. ЦП (CTP B/C) Софосбувир/Ледипасвир + Рибавирин 12 HCV-2/3 декомп. ЦП (CTP B/C) Софосбувир + Рибавирин До 48 Высокая стоимость

Хронический гепатит С Портрет пациента с ХГС в ноябре 2015 г. Характеристики Простой для лечения Сложный для лечения IL 28 B полиморфизм CC CT TT Вирусная нагрузка Низкая Высокая Стадия фиброза F 0–F 2 F 3 F 4 Декомпенсация БВО (Быстрый вирусологический ответ) БВО Нет БВО Предшествующий ответ на Пег. ИФН/РБВ Рецидив Частичный ответ Нулевой ответ. П ег-И Ф Н — + рибавирин + боцепрвеир. Безинтерфе-ро новые схемы ПВТ ?

Хронический гепатит С Портрет пациента с ХГС в ноябре 2015 г. Характеристики Простой для лечения Сложный для лечения IL 28 B полиморфизм CC CT TT Вирусная нагрузка Низкая Высокая Стадия фиброза F 0–F 2 F 3 F 4 Декомпенсация БВО (Быстрый вирусологический ответ) БВО Нет БВО Предшествующий ответ на Пег. ИФН/РБВ Рецидив Частичный ответ Нулевой ответ. П ег-И Ф Н — + рибавирин + боцепрвеир Безинтерфе-ро новые схемы ПВТ

Хронический гепатит С Характеристики Простой для лечения Сложный для лечения IL 28 B полиморфизм CC CT TT Вирусная нагрузка Низкая Высокая Стадия фиброза F 0–F 2 F 3 F 4 Декомпенсация БВО (Быстрый вирусологический ответ) БВО Нет БВО Предшествующий ответ на Пег. ИФН/РБВ Рецидив Частичный ответ Нулевой ответ. П ег-И Ф Н — + рибавирин + боцепрвеир Пег-ИФН- + рибавирин + симепревир. Портрет пациента с ХГС до сентября 2015 г.

Хронический гепатит С Портрет пациента с ХГС в ноябре 2015 г. Характеристики Простой для лечения Сложный для лечения IL 28 B полиморфизм CC CT TT Вирусная нагрузка Низкая Высокая Стадия фиброза F 0–F 2 F 3 F 4 Декомпенсация БВО (Быстрый вирусологический ответ) БВО Нет БВО Предшествующий ответ на Пег. ИФН/РБВ Рецидив Частичный ответ Нулевой ответ. П ег-И Ф Н — + рибавирин + боцепрвеир Безинтерфе-ро новые схемы ПВТ

Хронический гепатит С Портрет пациента с ХГС Характеристики Простой для лечения Сложный для лечения IL 28 B полиморфизм CC CT TT Вирусная нагрузка Низкая Высокая Стадия фиброза F 0–F 2 F 3 F 4 Декомпенсация БВО (Быстрый вирусологический ответ) БВО Нет БВО Предшествующий ответ на Пег. ИФН/РБВ Рецидив Частичный ответ Нулевой ответ

Хронический гепатит С Портрет пациента с ХГС – кандидата на безинтерфероновое лечение Цирроз печени ПВТ после трансплантации Неэффективная предыдущая “ двойная ” (частичный и “ нулевой ” ответы) Наличие противопоказаний для ИФН-

Хронический гепатит С Портрет пациента с ХГС – кандидата на безинтерфероновое лечение Цирроз печени ПВТ после трансплантации Неэффективная предыдущая “ двойная ” (частичный и “ нулевой ” ответы) Наличие противопоказаний для ИФН-

Цирроз печени: прогрессирование CP-C, CTP-10 -15 CP-B, CTP-6 -9 + портальная гипертензия Child-Pugh-A, Child-Turcotte-Pugh-

ЦП: показания к “безотлагательной” ПВТ, но эффективность и безопасность – не оптимальные ПВТ показана, но возможна отстрочка лечения Высокая эффективность F 3 -4 F 0 -2 “ Безотлагательное” начало ПВТ Низкая эффективность Неудовлетворительная безопасность

Эффективность “тройной” ПВТ: КИ и реальная клиническая практика 1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011; 364: 2417 -2428. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011; 364: 1207 -1217. 3. Fontaine H, et al. EASL 2013. Abstract 60. 4. Fontaine H, et al. AFEF 2013. Abstract 26. 5. Vierling JM, et al. DDW 2013. Abstract 869 c. Больные с рецидивом. REALIZE[1] EAP[3] REALIZE[1] CUPIC[4] RESPOND 2[2] Больные с “нулевым” ответом REALIZE[1] EAP[3] REALIZE[1] CUPIC[4] PROVIDE[5] СВО, % Телапревир. F 0 -4 F 4 F 3/4 F 4 100 80 60 40 20 0 Боцепревир

CUPIC: границы безопасной ПВТ Fontaine H, et al. AFEF 2013. Abstract 26. Тромбоциты ≤ 100, 000/мм 3 Тромбоциты > 100, 000/mm 3 Альбумин > СВО > СНЯ Альбумин ≥ 35 g/L СВО > СНЯ СВО >> СНЯ

Противовирусная терапия ЦП в исходе ХГС согласно балльной оценке по системе Child-Turcotte-Pugh. Лечение ЦП в исходе ХГС Класс А Класс В Класс С 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Стан-да ртное лечение ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ LADR -терапия перед ОТП Индивиду-ал ьный подход в назначении LADR -терап ии перед ОТП Противовирусная терапия не показана Wiesner R. H. , Sorell M. , Villamil F. et al. Liver Transpl. , 2003, 9, S 1 -S 9. LADR – низкодозовая ПВТ на старте с повышением доз по переносимости

Хронический гепатит С Портрет пациента с ХГС Характеристики Простой для лечения Сложный для лечения IL 28 B полиморфизм CC CT TT Вирусная нагрузка Низкая Высокая Стадия фиброза F 0–F 2 F 3 F 4 Декомпенсация БВО (Быстрый вирусологический ответ) БВО Нет БВО Предшествующий ответ на Пег. ИФН/РБВ Рецидив Частичный ответ Нулевой ответ. П ег-И Ф Н — + рибавирин + боцепрвеир Пег-ИФН- + рибавирин + симепревир

У В О 1 2 (% )PROMISE : больные ХГС с рецидивом 137/167 40/98 32/44 3/15 29/39 5/19 Forns X, et al. Gastroenterology 2014 : S 0016 -508500293 —

QUEST 1 & 2: первичные больные Jacobson I, et al. AASLD 2013. Poster 1122. У В О 1 2 (% )317/378 106/192 60/82 15/40 29/48 11/

ATTAIN : больные с нулевым и частичным ответом Reddy KR, et al. APASL 2014. Oral presentation Телапревир + Пег-ИФН-а +рибавирин Симепревир + Пег-ИФН-а + рибавирин 30/88 29/75 15/61 15/48 15/27 14/27 Все пациенты с F 4 С нулевым ответом С частичным ответом

Цирроз печени в исходе ХГС • “ Безотлагательное” начало ПВТ

Цирроз печени в исходе ХГС • “ Безотлагательное” начало ПВТ • Child-Pugh A, Child-Turcotte-Pugh 5 баллов + правила CUPIC: “безопасная” “тройная” ПВТ

Цирроз печени в исходе ХГС • “ Безотлагательное” начало ПВТ • Child-Pugh A, Child-Turcotte-Pugh 5 баллов + правила CUPIC: “безопасная” “тройная” ПВТ • Первые кандидаты на безинтерфероновое лечение

Ингибиторы NS 3/4 A -протеазы • Высокая противовирусная активность • Олигогенотипическая активность • Низкий барьер для развития резистентности Ингибиторы NS 5 A -белка • Высокая противовирусная активность • Полигенотипическая активность • Низкий барьер для развития резистентности Нуклеозидные ингибиторы NS 5 B -полимеразы • Умеренная противовирусная активность • Пангенотипическая активность • Высокий барьер для развития резитсентности Ненуклеозидные ингибиторы NS 5 B -полимеразы • Умеренная противовирусная активность • Моногенотипическая активность • Низкий барьер для развития резистентности. Прямые противовирусные средства для лечения хронического гепатита С

НИ- N S 5 B NS 3/ 4 A Не. НИ- NS 5 BNS 5 A RBV

Выбор схемы противовирусной терапии хронического гепатита С в 2016 г. в Российской Федерации • Пег-ИФН- + рибавирин + боцепревир • Пег-ИФН- + рибавирин + симепревир • 3 D (омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир) • DUAL (даклатасвир + асунапревир) • Софосбувир + рибавирин • Софосбувир + симепревир • Софосбувир + даклатасвир

Выбор схемы противовирусной терапии хронического гепатита С в 2016 г. в Российской Федерации • Пег-ИФН- + рибавирин + боцепревир • Пег-ИФН- + рибавирин + симепревир • 3 D (омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир) • DUAL (даклатасвир + асунапревир) • Софосбувир + рибавирин • Софосбувир + симепревир • Софосбувир + даклатасвир

Ингибиторы NS 3/4 A -протеазы • Высокая противовирусная активность • Олигогенотипическая активность • Низкий барьер для развития резистентности Ингибиторы NS 5 A -белка • Высокая противовирусная активность • Полигенотипическая активность • Низкий барьер для развития резистентности Нуклеозидные ингибиторы NS 5 B -полимеразы • Умеренная противовирусная активность • Пангенотипическая активность • Высокий барьер для развития резитсентности Ненуклеозидные ингибиторы NS 5 B -полимеразы • Умеренная противовирусная активность • Моногенотипическая активность • Низкий барьер для развития резистентности. Прямые противовирусные средства для лечения хронического гепатита С Даклатасвир

Ингибиторы NS 5 A -белка • Высокая противовирусная активность • Полигенотипическая активность • Низкий барьер для развития резистентности. Прямые противовирусные средства для лечения хронического гепатита С Даклатасвир

Рекомендации EASL 201 5 Первичные больные ХГС и с неэффективной ПВТ Пег-ИФН-а + риба, HCV-1, 4, 5, 6 без ЦП ПВТ HCV 1 a 1 b 4 5 or 6 Соф + Пег+Р 12 нед Сим + Пег+р 12 нед ( перв. или рец. ) 24 нед ( част. / нул. отв. ) Не рекомендуется Соф / Леди 8 -12 нед , † без Р 12 нед , без Р Омби / парита / рит + Дас 12 нед + Р 12 нед , без Р Не рекомендуется Омби / парита / рит Не рекомендуется 12 нед + Р Не рекомендуется Соф + Сим 12 нед , без Р Не рекомендуется Соф + Дак 12 нед , без Р EASL HCV Guidelines. April 2015. † при F 0 -F 2 и при стартовой HCV RNA < 6 млн МЕ/мл

Рекомендации EASL 201 5 Первичные больные ХГС и с неэффективной ПВТ Пег-ИФН-а + риба, HCV-1, 4, 5, 6 с комп. ЦП ПВТ HCV 1 a 1 b 4 5 or 6 Соф + Пег+Р 12 нед Сим + Пег+р 12 нед ( перв. или рец. ) 24 нед ( част. / нул. отв. ) Не рекомендуется Соф / Леди 12 нед + Р или 24 нед без Р или 24 wks + Р при неблагоприятных факторах 12 нед + Р или 24 нед без Р или 24 нед + Р при неблагоприятных факторах Омби / парита / рит + Дас 24 нед + Р 12 нед + Р Не рекомендуется Омби / парита / рит Не рекомендуется 24 нед + Р Не рекомендуется Соф + Сим 12 нед + Р или 24 нед без Р Не рекомендуется Соф + Дак 12 нед + Р или 24 нед без Р 12 нед + Р или 24 нед , без Р 12 нед + Р или 24 нед без Р EASL HCV Guidelines. April 2015.

Source: Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014; 370: 211 -21. Daclatasvir + Sofosbuvir +/- Ribavirin for HCV GT 1 -3 GT 1 Treatment-Naïve & Experienced 12 Week Rx: Results • Treatment-Naïve: GT 1 a or 1 b • Treatment-Experienced: GT 1 a or 1 b • 41/41 • 19/21 • 19/

Рекомендации EASL 201 5 Первичные больные ХГС и с неэффективной ПВТ Пег-ИФН-а + риба, HCV-2, 3 EASL HCV Guidelines. April 2015. ПВТ Без ЦП Компенсированный ЦП (Child-Pugh A) HCV-2 HCV-3 Соф + Пег+З 12 нед Соф + Р † 12 нед 24 нед 16 -20 нед Не рекомендуется Соф + дак 12 нед без Р 24 нед + Р

Выбор схемы противовирусной терапии хронического гепатита С в 2016 г. в Российской Федерации • Пег-ИФН- + рибавирин + боцепревир • Пег-ИФН- + рибавирин + симепревир • 3 D (омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир) • DUAL (даклатасвир + асунапревир) • Софосбувир + рибавирин • Софосбувир + симепревир • Софосбувир + даклатасвир** — off label

Ингибиторы NS 3/4 A -протеазы • Высокая противовирусная активность • Олигогенотипическая активность • Низкий барьер для развития резистентности Ингибиторы NS 5 A -белка • Высокая противовирусная активность • Полигенотипическая активность • Низкий барьер для развития резистентности Нуклеозидные ингибиторы NS 5 B -полимеразы • Умеренная противовирусная активность • Пангенотипическая активность • Высокий барьер для развития резитсентности Ненуклеозидные ингибиторы NS 5 B -полимеразы • Умеренная противовирусная активность • Моногенотипическая активность • Низкий барьер для развития резистентности. Прямые противовирусные средства для лечения хронического гепатита С Асунапревир

Ингибиторы NS 3/4 A -протеазы • Высокая противовирусная активность • Олигогенотипическая активность • Низкий барьер для развития резистентности. Прямые противовирусные средства для лечения хронического гепатита С Асунапревир

Двухкомпонентная схема ПВТ Даклатасвир Асунапревир NS 3/ 4 ANS

Двухкомпонентная схема ПВТ Даклатасвир Асунапревир NS 3/ 4 ANS 5 A • Высокая эффективность

Двухкомпонентная схема ПВТ Даклатасвир Асунапревир NS 3/ 4 ANS 5 A • Высокая эффективность • Высокая безопасность

Двухкомпонентная схема ПВТ Даклатасвир Асунапревир NS 3/ 4 ANS 5 A Даклинза тм : 60 мг один раз в сутки Сунвепра тм : 100 мг два раза в сутки

Исследования DUAL- комбинации даклатасвир + асунапревир ( II фаза) K. Chayama и соавт. , 2012 Открытое исследование, II а фаза, HCV-1 b, “нулевой” ответ на “двойную” ПВТ Д 60 мг/сут + А 600→ 200 мг 2 р/сут 12 -21 нед, n=10 СВО 12 — 90 % СВО 24 -90% Y. Suzuki и соавт. , 2013 Открытое исследование, II а фаза, HCV-1, “нулевой” ответ на “двойную” ПВТ (n=21), непереносимость ИФН- /противопоказани я к ИФН- (n=22) Д 60 мг/сут + А 200 мг 2 р/сут 24 нед СВО 12 -76, 7% (все больные) СВО 12 -90, 5% (больные с “нулевым” ответом) СВО 12 -63, 6% (больные с непереносимостью ИФН- / противопоказаниями к ИФН- ) A. S. Lok и соавт. , 2012 Открытое исследование, фаза IIa , HCV-1, неэффективная предыдущая “двойная” ПВТ Группа А: Д 60 мг/сут + А 600 мг 2 р/сут 24 нед (n=11) Группа B : Д 60 мг/сут + А 600 мг 2 р/сут + Пег-ИФН- /Р 24 нед (n=9) A: СВО 12 — 36% B: СВО 12 -100% A. S. Lok и соавт. , 2014 Открытое исследование, фаза IIa , HCV-1, “нулевой” ответ на “двойную” ПВТ Группа А 1 (HCV-1 b): Д 60 мг/сут + А 200 мг 2 р/сут 24 нед (n=18) Группа А 2 (HCV-1 b): Д 60 мг/сут + А 200 мг 1 р/сут 24 нед (n=20) Группа В 1 (HCV-1 a , -1 b): Д 60 мг/сут + А 200 мг 2 р/сут + Пег-ИФН- /Р 24 нед (n=20) Группа В 2 (HCV-1 a , -1 b): Д 60 мг/сут + А 200 мг 1 р/сут + Пег-ИФН- /Р 24 нед (n=21) Группа В 3 (HCV-1 a , -1 b): Д 60 мг/сут + А 200 мг 2 р/сут + Р 24 нед (n=22) А 1: СВО 12 -78% A 2: СВО 12 -65% B 1: СВО 12 -95% B 2: СВО 12 -95% B 3: СВО 12 не оценен, так как у 10 из 18 больных с HCV-1 a – “прорыв”, всем 18 больным добавлен Пег-ИФН-

Исследования DUAL- комбинации даклатасвир + асунапревир AI 447026 AI 447028 AI 447031 Страны Япония Аргентина, Австралия, Австрия, Канада, Франция, Германия, Ирландия, Израиль , Италия, Южная Корея, Нидерланды , Новая Зеландия, Польша, Россия, Испания , Тайвань, Великобритания, США Япония Терапия DCV+ASV vs. TLV/IFN/RBV Число пациентов 222 645 252 Популяция GT-1 b Непереносимость/против опоказания к ИФН/РБВ Не ответившие на лечение ИФН GT-1 b Нелеченные Непереносимость/противопока зания к ИФН/РБВ Не ответившие на лечение ИФН GT-1 b Нелеченные Рецидив

Исследования DUAL- комбинации даклатасвир + асунапревир AI 447026 AI 447028 AI 447031 Страны Япония Аргентина, Австралия, Австрия, Канада, Франция, Германия, Ирландия, Израиль , Италия, Южная Корея, Нидерланды , Новая Зеландия, Польша, Россия , Испания , Тайвань, Великобритания, США Япония Терапия DCV+ASV vs. TLV/IFN/RBV Число пациентов 222 645 252 Популяция GT-1 b Непереносимость/против опоказания к ИФН/РБВ Не ответившие на лечение ИФН GT-1 b Нелеченные Непереносимость/противопока зания к ИФН/РБВ Не ответившие на лечение ИФН GT-1 b Нелеченные Рецидив

Исследования DUAL- комбинации даклатасвир + асунапревир AI 447026 AI 447028 AI 447031 Страны Япония Аргентина, Австралия, Австрия, Канада, Франция, Германия, Ирландия, Израиль , Италия, Южная Корея, Нидерланды , Новая Зеландия, Польша, Россия , Испания , Тайвань, Великобритания, США Япония Терапия DCV+ASV vs. TLV/IFN/RBV Число пациентов 222 645 252 Популяция GT-1 b Непереносимость/против опоказания к ИФН/РБВ Не ответившие на лечение ИФН GT-1 b Нелеченные Непереносимость/противопока зания к ИФН/РБВ Не ответившие на лечение ИФН GT-1 b Нелеченные Рецидив

Распределение генотипов HCV в Российской Федерации Пименов Н. Н. , Чуланов В. П. и др. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012; № 3: 4 —

Исследования DUAL- комбинации даклатасвир + асунапревир AI 447026 AI 447028 AI 447031 Страны Япония Аргентина, Австралия, Австрия, Канада, Франция, Германия, Ирландия, Израиль , Италия, Южная Корея, Нидерланды , Новая Зеландия, Польша, Россия , Испания , Тайвань, Великобритания, США Япония Терапия DCV+ASV vs. TLV/IFN/RBV Число пациентов 222 645 252 Популяция GT-1 b Непереносимость/пр отивопоказания к ИФН/РБВ Не ответившие на лечение ИФН GT-1 b Нелеченные Непереносимость/противо показания к ИФН/РБВ Не ответившие на лечение ИФН GT-1 b Нелечен-н ые Рецидив

Исследования DUAL- комбинации даклатасвир + асунапревир AI 447026 AI 447028 AI 447031 Страны Япония Аргентина, Австралия, Австрия, Канада, Франция, Германия, Ирландия, Израиль , Италия, Южная Корея, Нидерланды , Новая Зеландия, Польша, Россия, Испания , Тайвань, Великобритания, США Япония Терапия DCV+ASV vs. TLV/IFN/RBV Число пациентов 222 645 252 Популяция GT-1 b Непереносимость/против опоказания к ИФН/РБВ Не ответившие на лечение ИФН GT-1 b Нелеченные Непереносимость/противопока зания к ИФН/РБВ Не ответившие на лечение ИФН GT-1 b Нелеченные Рецидив

Эффективность комбинации даклатасвира и асунапревира по данным клинического исследования AI 447 -031 Chayama K. , Suzuki F. , Suzuki T. et al. All-oral dual combination of daclatasvir plus asunaprevir compared with telaprevir plus peginterferon alfa/ribavirin in treatment-naive Japanese patients chronically infected with HCV genotype 1 b: results from a Phase 3 study. Hepatology, 2014, 60(Suppl. 1) , 1135 A.

Зависимость эффективности противовирусной терапии от стадии фиброза печени в группе первичных больных в клиническом исследовании AI 447 -031 Chayama K. , Suzuki F. , Suzuki T. et al. All-oral dual combination of daclatasvir plus asunaprevir compared with telaprevir plus peginterferon alfa/ribavirin in treatment-naive Japanese patients chronically infected with HCV genotype 1 b: results from a Phase 3 study. Hepatology, 2014, 60(Suppl. 1) , 1135 A.

Исследования DUAL- комбинации даклатасвир + асунапревир AI 447026 AI 447028 AI 447031 Страны Япония Аргентина, Австралия, Австрия, Канада, Франция, Германия, Ирландия, Израиль , Италия, Южная Корея, Нидерланды , Новая Зеландия, Польша, Россия, Испания , Тайвань, Великобритания, США Япония Терапия DCV+ASV vs. TLV/IFN/RBV Число пациентов 222 645 252 Популяция GT-1 b Непереносимость/проти вопоказания к ИФН/РБВ Не ответившие на лечение ИФН GT-1 b Нелеченные Непереносимость/противопока зания к ИФН/РБВ Не ответившие на лечение ИФН GT-1 b Нелеченные Рецидив

Общая эффективность комбинации даклатасвира и асунапревира по данным японского исследования AI 447 -026 (HALLMARK-NIPPON) Kumada H. , Suzuki Y. , Ikeda K. , Toyota J. , Karino Y. , Chayama K. , Kawakami Y. , Ido A. , Yamamoto K. , Takaguchi K. , Izumi N. , Koike K. , Takehara T. , Kawada N. , Sata M. , Miyagoshi H. , Eley T. , Mc. Phee F. , Damokosh A. , Ishikawa H. , Hughes E. Daclatasvir plusasunaprevir for chronic HCV genotype 1 b infection. Hepatology , 2014 , 59(6) , 2083 — 20 91.

Динамика авиремии во время лечения и в периоде наблюдения в исследовании AI 447 -026 (HALLMARK-NIPPON) Kumada H. , Suzuki Y. , Ikeda K. , Toyota J. , Karino Y. , Chayama K. , Kawakami Y. , Ido A. , Yamamoto K. , Takaguchi K. , Izumi N. , Koike K. , Takehara T. , Kawada N. , Sata M. , Miyagoshi H. , Eley T. , Mc. Phee F. , Damokosh A. , Ishikawa H. , Hughes E. Daclatasvir plusasunaprevir for chronic HCV genotype 1 b infection. Hepatology , 2014 , 59(6) , 2083 — 20 91.

Хронический гепатит С Портрет пациента с ХГС – кандидата на безинтерфероновое лечение Цирроз печени ПВТ после трансплантации Неэффективная предыдущая “ двойная ” (частичный и “ нулевой ” ответы) Наличие противопоказаний для ИФН-

• Непереносимость ИФН- (ранее получали “двойное” лечение сроком <12 недель и прервали его вследствие НЯ, связанных с ИФН- и/или рибавирином) • Противопоказания к назначению ИНФ- : • Анемия • Нейтропения • Тромбоцитопения • Депрессия • Эндогенные психиатрические заболевания • Возраст ≥ 65 лет • Сочетанные соматические заболевания (тяжелые артериальная гипертензия и сахарный диабет) • Аутоиммунные заболевания

Общая эффективность комбинации даклатасвира и асунапревира по данным японского исследования AI 447 -026 (HALLMARK-NIPPON) Kumada H. , Suzuki Y. , Ikeda K. , Toyota J. , Karino Y. , Chayama K. , Kawakami Y. , Ido A. , Yamamoto K. , Takaguchi K. , Izumi N. , Koike K. , Takehara T. , Kawada N. , Sata M. , Miyagoshi H. , Eley T. , Mc. Phee F. , Damokosh A. , Ishikawa H. , Hughes E. Daclatasvir plusasunaprevir for chronic HCV genotype 1 b infection. Hepatology , 2014 , 59(6) , 2083 — 20 91.

Эффективность комбинации даклатасвира и асунапревира по данным японского исследования AI 447 -026 (HALLMARK-NIPPON) в разных группах больных Kumada H. , Suzuki Y. , Ikeda K. , Toyota J. , Karino Y. , Chayama K. , Kawakami Y. , Ido A. , Yamamoto K. , Takaguchi K. , Izumi N. , Koike K. , Takehara T. , Kawada N. , Sata M. , Miyagoshi H. , Eley T. , Mc. Phee F. , Damokosh A. , Ishikawa H. , Hughes E. Daclatasvir plusasunaprevir for chronic HCV genotype 1 b infection. Hepatology , 2014 , 59(6) , 2083 — 20 91.

Хронический гепатит С Портрет пациента с ХГС – кандидата на безинтерфероновое лечение Цирроз печени ПВТ после трансплантации Неэффективная предыдущая “ двойная ” (частичный и “ нулевой ” ответы) Наличие противопоказаний для ИФН-

Общая эффективность комбинации даклатасвира и асунапревира по данным японского исследования AI 447 -026 (HALLMARK-NIPPON) Kumada H. , Suzuki Y. , Ikeda K. , Toyota J. , Karino Y. , Chayama K. , Kawakami Y. , Ido A. , Yamamoto K. , Takaguchi K. , Izumi N. , Koike K. , Takehara T. , Kawada N. , Sata M. , Miyagoshi H. , Eley T. , Mc. Phee F. , Damokosh A. , Ishikawa H. , Hughes E. Daclatasvir plusasunaprevir for chronic HCV genotype 1 b infection. Hepatology , 2014 , 59(6) , 2083 — 20 91.

Эффективность комбинации даклатасвира и асунапревира по данным японского исследования AI 447 -026 (HALLMARK-NIPPON) в разных группах больных Kumada H. , Suzuki Y. , Ikeda K. , Toyota J. , Karino Y. , Chayama K. , Kawakami Y. , Ido A. , Yamamoto K. , Takaguchi K. , Izumi N. , Koike K. , Takehara T. , Kawada N. , Sata M. , Miyagoshi H. , Eley T. , Mc. Phee F. , Damokosh A. , Ishikawa H. , Hughes E. Daclatasvir plusasunaprevir for chronic HCV genotype 1 b infection. Hepatology , 2014 , 59(6) , 2083 — 20 91.

Исследования DUAL- комбинации даклатасвир + асунапревир AI 447026 AI 447028 AI 447031 Страны Япония Аргентина, Австралия, Австрия, Канада, Франция, Германия, Ирландия, Израиль , Италия, Южная Корея, Нидерланды , Новая Зеландия, Польша, Россия, Испания , Тайвань, Великобритания, США Япония Терапия DCV+ASV vs. TLV/IFN/RBV Число пациентов 222 645 252 Популяция GT-1 b Непереносимость/против опоказания к ИФН/РБВ Не ответившие на лечение ИФН GT-1 b Нелеченные Непереносимость/противопок азания к ИФН/РБВ Не ответившие на лечение ИФН GT-1 b Нелеченные Рецидив

Хронический гепатит С Портрет пациента с ХГС – кандидата на безинтерфероновое лечение Цирроз печени ПВТ после трансплантации Неэффективная предыдущая “ двойная ” (частичный и “ нулевой ” ответы) Наличие противопоказаний для ИФН-

Эффективность комбинации даклатасвира и асунапревира в разных группах больных по данным клинического исследования AI 447 -028 (H A LLMARK-DUAL) Manns M. , Pol S. , Jacobson I. M. , Marcellin P. , Gordon S. C. , Peng C. Y. , Chang T. T. , Everson G. T. , Heo J. , Gerken G. , Yoffe B. , Towner W. J. , Bourliere M. , Metivier S. , Chu C. J. , Sievert W. , Bronowicki J. P. , Thabut D. , Lee Y. J. , Kao J. H. , Mc. Phee F. , Kopit J. , Mendez P. , Linaberry M. , Hughes E. , Noviello S. ; HALLMARK-DUAL Study Team. All-oral daclatasvirplus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1 b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet, 2014, 384(9954), 1597 -1605.

Эффективность комбинации даклатасвира и асунапревира в разных группах больных по данным клинического исследования AI 447 -028 (H A LLMARK-DUAL) Manns M. , Pol S. , Jacobson I. M. , Marcellin P. , Gordon S. C. , Peng C. Y. , Chang T. T. , Everson G. T. , Heo J. , Gerken G. , Yoffe B. , Towner W. J. , Bourliere M. , Metivier S. , Chu C. J. , Sievert W. , Bronowicki J. P. , Thabut D. , Lee Y. J. , Kao J. H. , Mc. Phee F. , Kopit J. , Mendez P. , Linaberry M. , Hughes E. , Noviello S. ; HALLMARK-DUAL Study Team. All-oral daclatasvirplus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1 b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet, 2014, 384(9954), 1597 -1605.

Эффективность комбинации даклатасвира и асунапревира в разных группах больных по данным клинического исследования AI 447 -028 (H A LLMARK-DUAL) Manns M. , Pol S. , Jacobson I. M. , Marcellin P. , Gordon S. C. , Peng C. Y. , Chang T. T. , Everson G. T. , Heo J. , Gerken G. , Yoffe B. , Towner W. J. , Bourliere M. , Metivier S. , Chu C. J. , Sievert W. , Bronowicki J. P. , Thabut D. , Lee Y. J. , Kao J. H. , Mc. Phee F. , Kopit J. , Mendez P. , Linaberry M. , Hughes E. , Noviello S. ; HALLMARK-DUAL Study Team. All-oral daclatasvirplus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1 b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet, 2014, 384(9954), 1597 -1605.

Эффективность комбинации даклатасвира и асунапревира в разных группах больных по данным клинического исследования AI 447 -028 (H A LLMARK-DUAL) Manns M. , Pol S. , Jacobson I. M. , Marcellin P. , Gordon S. C. , Peng C. Y. , Chang T. T. , Everson G. T. , Heo J. , Gerken G. , Yoffe B. , Towner W. J. , Bourliere M. , Metivier S. , Chu C. J. , Sievert W. , Bronowicki J. P. , Thabut D. , Lee Y. J. , Kao J. H. , Mc. Phee F. , Kopit J. , Mendez P. , Linaberry M. , Hughes E. , Noviello S. ; HALLMARK-DUAL Study Team. All-oral daclatasvirplus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1 b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet, 2014, 384(9954), 1597 -1605.

Manns M. , Pol S. , Jacobson I. M. , Marcellin P. , Gordon S. C. , Peng C. Y. , Chang T. T. , Everson G. T. , Heo J. , Gerken G. , Yoffe B. , Towner W. J. , Bourliere M. , Metivier S. , Chu C. J. , Sievert W. , Bronowicki J. P. , Thabut D. , Lee Y. J. , Kao J. H. , Mc. Phee F. , Kopit J. , Mendez P. , Linaberry M. , Hughes E. , Noviello S. ; HALLMARK-DUAL Study Team. All-oral daclatasvirplus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1 b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet, 2014, 384(9954), 1597 -1605. Отсутствие влияния прогностических факторов на эффективность лечения по данным клинического исследования AI 447 -028 (H A LLMARK-DUAL)

Manns M. , Pol S. , Jacobson I. M. , Marcellin P. , Gordon S. C. , Peng C. Y. , Chang T. T. , Everson G. T. , Heo J. , Gerken G. , Yoffe B. , Towner W. J. , Bourliere M. , Metivier S. , Chu C. J. , Sievert W. , Bronowicki J. P. , Thabut D. , Lee Y. J. , Kao J. H. , Mc. Phee F. , Kopit J. , Mendez P. , Linaberry M. , Hughes E. , Noviello S. ; HALLMARK-DUAL Study Team. All-oral daclatasvirplus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1 b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet, 2014, 384(9954), 1597 -1605. Отсутствие влияния прогностических факторов на эффективность лечения по данным клинического исследования AI 447 -028 (H A LLMARK-DUAL)

Manns M. , Pol S. , Jacobson I. M. , Marcellin P. , Gordon S. C. , Peng C. Y. , Chang T. T. , Everson G. T. , Heo J. , Gerken G. , Yoffe B. , Towner W. J. , Bourliere M. , Metivier S. , Chu C. J. , Sievert W. , Bronowicki J. P. , Thabut D. , Lee Y. J. , Kao J. H. , Mc. Phee F. , Kopit J. , Mendez P. , Linaberry M. , Hughes E. , Noviello S. ; HALLMARK-DUAL Study Team. All-oral daclatasvirplus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1 b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet, 2014, 384(9954), 1597 -1605. Многофакторный анализ влияния прогностических факторов на эффективность кобинированной терапии даклатасвиром и асунапревиром в исследовании HALLMARK-DUAL

Отсутсвие влияния цирроза печени на эффективность лечения в разных группах больных по данным клинического исследования AI 447 -028 (H A LLMARK-DUAL) Kao J. -H. , Heo J. , Yoffe B. , Sievert W. , Jacobson I. , Bessone F. , Peng C. -Y. , Roberts S. , Yoon K. T. , Kopit J. , Linaberry M. , Noviello S. , Hughes E. , Manns M. E fficacy and safety of daclatasvir in combination with asunaprevir (DCV+ASV) in cirrhotic and non-cirrhotic patients with HCV genotype 1 B: results of the HALLMARK DUAL study. J. Hepatol. , 2014, 60 (Suppl. ), P 1300.

Manns M. , Pol S. , Jacobson I. M. , Marcellin P. , Gordon S. C. , Peng C. Y. , Chang T. T. , Everson G. T. , Heo J. , Gerken G. , Yoffe B. , Towner W. J. , Bourliere M. , Metivier S. , Chu C. J. , Sievert W. , Bronowicki J. P. , Thabut D. , Lee Y. J. , Kao J. H. , Mc. Phee F. , Kopit J. , Mendez P. , Linaberry M. , Hughes E. , Noviello S. ; HALLMARK-DUAL Study Team. All-oral daclatasvirplus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1 b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet, 2014, 384(9954), 1597 -1605. Показатели безопасности (n, (%)) DUAL -терапии дакалатасвиром и асунапревиром в сравнении с плацебо в группе первичных больных в исследовании HALLMARK-DUAL Даклатасвир + асунапревир(n=2 05) Плацебо(n=10 2) Разница, % (95% ДИ) Серьезные НЯ 7 (3) 1 (1) НП НЯ, приведшие к прекращению ПВТ 3 (1) 0 НП Частые НЯ (≥ 10%) Головная боль 42 (20) 17 (17) НП Слабость 35 (17) 18 (18) НП Тошнота 23 (11) 12 (12) НП Диарея 22 (11) 10 (10) НП Лаб. отклонения 3/4 степени Гемоглобин <90 г/л 0 1 (1, 0) – 1, 0 (– 2, 9, 0, 9) Нейтрофилы 5 x. ВГН 4 (2, 0) 2 (2, 0) 0 (– 3, 3, 3, 3) АСТ >5 x. ВГН 3 (1, 5) 1 (1, 0) 0, 5 (– 2, 0, 3, 0) Общий билирубин >2, 5 x. ВГН 0 1 (1, 0) – 1, 0 (– 2, 9, 0, 9)

Выбор схемы противовирусной терапии хронического гепатита С в 2015 г. в Российской Федерации • Пег-ИФН- + рибавирин + боцепревир • Пег-ИФН- + рибавирин + симепревир • 3 D (омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир) • DUAL (даклатасвир + асунапревир)

Долгожданный ответ на трудный вопрос терапии больных с 1 b генотипом хронического гепатита С • Пег-ИФН- + рибавирин + боцепревир • Пег-ИФН- + рибавирин + симепревир • 3 D (омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир) • DUAL (даклатасвир + асунапревир)

Долгожданный ответ на трудный вопрос терапии больных с 1 b генотипом хронического гепатита С • DUAL (даклатасвир + асунапревир) • Первичные больные ХГС • Больные ХГС с неэффективной предыдущей “двойной” ПВТ: • — рецидив • — частичный ответ • — “нулевой” ответ • Цирроз печени (компенсированный) • Непереносимость ИФН- /противопоказания к ИФН-

Долгожданный ответ на трудный вопрос терапии больных с 1 b генотипом хронического гепатита С • DUAL (даклатасвир + асунапревир) • Первичные больные ХГС • Больные ХГС с неэффективной предыдущей “двойной” ПВТ: • — рецидив • — частичный ответ • — “нулевой” ответ • Цирроз печени (компенсированный) • Непереносимость ИФН- /противопоказания к ИФН- Высокая эффективность

Эффективность комбинации даклатасвира и асунапревира в разных группах больных при инфицировании HCV-1 b (по данным исследований AI 447 -026, -028, -031)

Долгожданный ответ на трудный вопрос терапии больных с 1 b генотипом хронического гепатита С • DUAL (даклатасвир + асунапревир) • Первичные больные ХГС • Больные ХГС с неэффективной предыдущей “двойной” ПВТ: • — рецидив • — частичный ответ • — “нулевой” ответ • Цирроз печени (компенсированный) • Непереносимость ИФН- /противопоказания к ИФН-

Долгожданный ответ на трудный вопрос терапии больных с 1 b генотипом хронического гепатита С • DUAL (даклатасвир + асунапревир) • Первичные больные ХГС • Больные ХГС с неэффективной предыдущей “двойной” ПВТ: • — рецидив • — частичный ответ • — “нулевой” ответ • Цирроз печени (компенсированный) • Непереносимость ИФН- /противопоказания к ИФН- Цирроз печени

Эффективность комбинации даклатасвира и асунапревира по данным различных клинических исследований в зависимости от стадии фиброза (отсутствие/наличие цирроза печени) при инфицировании HCV-1 b

Долгожданный ответ на трудный вопрос терапии больных с 1 b генотипом хронического гепатита С • DUAL (даклатасвир + асунапревир) • Первичные больные ХГС • Больные ХГС с неэффективной предыдущей “двойной” ПВТ: • — рецидив • — частичный ответ • — “нулевой” ответ • Цирроз печени (компенсированный) • Непереносимость ИФН- /противопоказания к ИФН-

Долгожданный ответ на трудный вопрос терапии больных с 1 b генотипом хронического гепатита С • DUAL (даклатасвир + асунапревир) • Первичные больные ХГС • Больные ХГС с неэффективной предыдущей “двойной” ПВТ: • — рецидив • — частичный ответ • — “нулевой” ответ • Цирроз печени (компенсированный) • Непереносимость ИФН- /противопоказания к ИФН- Непереносимость ИФ Н-/противопоказания к ИФ Н-

Долгожданный ответ на трудный вопрос терапии больных с 1 b генотипом хронического гепатита С • DUAL (даклатасвир + асунапревир) • Первичные больные ХГС • Больные ХГС с неэффективной предыдущей “двойной” ПВТ: • — рецидив • — частичный ответ • — “нулевой” ответ • Цирроз печени (компенсированный) • Непереносимость ИФН- /противопоказания к ИФН- Высокая безопасность

Ключевые показатели безопасности комбинированной противовирусной терапии даклатасвиром и асунапревиром по данным различных исследований Показатели Исследования AI 447 -026 Япония AI 447 -028 международное AI 447 -031 Япония Все серьезные нежелательные явления 5, 9% 6, 0% 4, 2% Печеночные серьезные нежелательные явления 1, 8 % 1, 4 % Повышение уровня АЛТ 3 -4 степени 7% 2% 11% Время до повышения уровня АЛТ 10 недель 16 недель 9 недель Время от повышения уровня АЛТ 3 -4 степени до разрешения явления 3 недели 4 недели 3 недели Повышение уровня билирубина 3 -4 степени 0, 9% 0, 5% 0% Прекращение приема вследствие любых нежелательных явлений 4, 9% 1, 5% 4, 9% Прекращение приема вследствие повышения уровня аминотрансфераз 4, 5% 1, 1% 4, 2% Достижение СВО у больных, прекративших прием вследствие повышения уровня аминотрансфераз 80% 85% 100%

Долгожданный ответ на трудный вопрос терапии больных с 1 b генотипом хронического гепатита С • Пег-ИФН- + рибавирин + боцепревир • Пег-ИФН- + рибавирин + симепревир • 3 D (омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир) • DUAL (даклатасвир + асунапревир)

Manns M. , Pol S. , Jacobson I. M. , Marcellin P. , Gordon S. C. , Peng C. Y. , Chang T. T. , Everson G. T. , Heo J. , Gerken G. , Yoffe B. , Towner W. J. , Bourliere M. , Metivier S. , Chu C. J. , Sievert W. , Bronowicki J. P. , Thabut D. , Lee Y. J. , Kao J. H. , Mc. Phee F. , Kopit J. , Mendez P. , Linaberry M. , Hughes E. , Noviello S. ; HALLMARK-DUAL Study Team. All-oral daclatasvirplus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1 b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet, 2014, 384(9954), 1597 -1605. Многофакторный анализ влияния прогностических факторов на эффективность кобинированной терапии даклатасвиром и асунапревиром в исследовании HALLMARK-DUAL

Класс-специфические мутации резистентности

Мутации резистентности к даклатасвиру при HCV-1 Wang C. , Jia L. , O’Boyle D. R. 2 nd, Sun J. H. , Rigat K. , Valera L. , Nower P. , Huang X. , Kienzle B. , Roberts S. , Gao M. , Fridell R. A. Comparison of daclatasvir resistance barriers on NS 5 A from hepatitis C virus genotypes 1 to 6: implications for cross-genotype activity. Antimicrob. Agents Chemother. , 2014 , 58(9) , 5155 — 51 63.

Влияние предсуществующих мутаций резистености к даклатасвиру на результаты лечения комбинацией даклатасвира и асунапревира Mc. Phee F. , Toyota J. , Chayama K. et al. Analysis of HCV resistance vari ants in a Phase 3 trial of daclatasvir combined with asunaprevir for Japanese patients with genotype 1 b infection. Hepatology, 2013, 58, 749 A.

Влияние мутаций резистентости на эффективность лечения даклатасвиром и асунапревиром в зависимости от категории больных в Японии Mc. Phee F. , Suzuki Y. , Toyota J. , Karino Y. , Chayama K. , Kawakami Y. , Ishikawa H. , Bhore R. , Zhou N. , Hernandez D. , Mendez P. , Kumada H. Elderly and cirrhotic patients without baseline NS 5 A polymorphisms in HCV genotype 1 b have very high sustained virologic responses to daclatasvir plus asunaprevir. The 24 th Annual Meeting of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver, Istanbul, Turkey, March 12 -15, 2015.

Влияние мутаций резистентости на эффективность лечения даклатасвиром и асунапревиром в зависимости от категории больных вне азиатского региона Mc. Phee F. , Suzuki Y. , Toyota J. , Karino Y. , Chayama K. , Kawakami Y. , Ishikawa H. , Bhore R. , Zhou N. , Hernandez D. , Mendez P. , Kumada H. Elderly and cirrhotic patients without baseline NS 5 A polymorphisms in HCV genotype 1 b have very high sustained virologic responses to daclatasvir plus asunaprevir. The 24 th Annual Meeting of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver, Istanbul, Turkey, March 12 -15, 2015.

Влияние мутаций резистентости на эффективность лечения даклатасвиром и асунапревиром в зависимости от наличия/осутствия цирроза печени у представителей монголоидной/немонголоидной расы Mc. Phee F. , Suzuki Y. , Toyota J. , Karino Y. , Chayama K. , Kawakami Y. , Ishikawa H. , Bhore R. , Zhou N. , Hernandez D. , Mendez P. , Kumada H. Elderly and cirrhotic patients without baseline NS 5 A polymorphisms in HCV genotype 1 b have very high sustained virologic responses to daclatasvir plus asunaprevir. The 24 th Annual Meeting of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver, Istanbul, Turkey, March 12 -15, 2015.

Динамика NS 5 A- и NS 3 -мутаций резистености после противовирусной терапии комбинацией даклатасвира и асунапревира Reddy R. Long-term follow-up of patients treated with daclatasvir-based regimens in phase 2 and 3 studies. American Association for the Study of Liver Diseases; 2014 Nov 11. Abstract 1965.

Частота предсуществующих мутаций резистености к даклатасвиру

Эффективность комбинации даклатасвира и асунапревира в разных группах больных при инфицировании HCV-1 b (по данным исследований AI 447 -026, -028, -031)

Эффективность комбинации даклатасвира и асунапревира в разных группах больных при инфицировании HCV-1 b (по данным исследований AI 447 -026, -028, -031)

Эффективность комбинации даклатасвира и асунапревира в разных группах больных при инфицировании HCV-1 b (по данным исследований AI 447 -026, -028, -031)

Эффективность комбинации даклатасвира и асунапревира в разных группах больных при инфицировании HCV-1 b (по данным исследований AI 447 -026, -028, -031)

Эффективность комбинации даклатасвира и асунапревира в разных группах больных при инфицировании HCV-1 b (по данным исследований AI 447 -026, -028, -031)

Эффективность комбинации даклатасвира и асунапревира в разных группах больных при инфицировании HCV-1 b (по данным исследований AI 447 -026, -028, -031)

Результаты исследования UNITY -1 фиксированная комбинация даклатасвира (ингибитор NS 5 A-белка) 30 мг/асунапревира (ингибитор NS 3 -протеазы) 200 мг/беклабувира (ненуклеозидный ингибитор NS 5 B-полимеразы) 75 мг (1 табл. 2 р/сут) в течение 12 недель у больных ХГС с HCV-1 без ЦП Hepatology , 2014, 56 ( Suppl. ). LB —

Результаты исследования UNITY -2 фиксированная комбинация даклатасвира (ингибитор NS 5 A-белка) 30 мг/асунапревира (ингибитор NS 3 -протеазы) 200 мг/беклабувира (ненуклеозидный ингибитор NS 5 B-полимеразы) 75 мг (1 табл. 2 р/сут) в течение 12 недель у больных ХГС с HCV-1 с ЦП Hepatology , 2014, 56 ( Suppl. ). LB —

Эффективность комбинации даклатасвира и асунапревира в разных группах больных при инфицировании HCV-1 b (по данным исследований AI 447 -026, -028, -031)

Эффективность комбинации даклатасвира, асунапревира, пегилированного интерферона- /рибавирина по данным клинического исследования HALLMARK — QUAD Jensen D. , Sherman K. E. , Hézode C. , Pol S. , Zeuzem S. , de Ledinghen V. , Tran A. , Elkhashab M. , Younes Z. H. , Kugelmas M. , Mauss S. , Everson G. , Luketic V. , Vierling J. , Serfaty L. , Brunetto M. , Heo J. , Bernstein D. , Mc. Phee F. , Hennicken D. , Mendez P. , Hughes E. , Noviello S. ; HALLMARK-QUAD Study Team. Daclatasvir and asunaprevir plus peginterferon alfa and ribavirin in HCV genotype 1 or 4 non-responders. J. Hepatol. , 2015, 63(1), 30 -37.

Source: Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014; 370: 211 -21. Daclatasvir + Sofosbuvir +/- Ribavirin for HCV GT 1 -3 GT 1 Treatment-Naïve & Experienced 12 Week Rx: Results • Treatment-Naïve: GT 1 a or 1 b • Treatment-Experienced: GT 1 a or 1 b • 41/41 • 19/21 • 19/