ПРЕПАРАТЫ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ ИХ СИНТЕТИЧЕСКИЕ ЗАМЕСТИТЕЛИ И АНТАГОНИСТЫ

ПРЕПАРАТЫ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ, ИХ СИНТЕТИЧЕСКИЕ ЗАМЕСТИТЕЛИ И АНТАГОНИСТЫ Рябченко Е. Рубцов В. ОП-310

Надпочечники парный орган, находящийся на верхнем полюсе каждой почки, состоящий из наружного вещества (коры) и внутреннего мозгового вещества, выделяющего адреналин и норадреналин. Кора надпочечников состоит из трех зон — внешней клубочковой, пучковой и сетчатой, которые выделяют в кровеносное русло большое число (более 50) стероидов, называемых кортикостероидами. Некоторые кортикостероиды имеют малую биологическую активность и функционируют в основном как предшественники. Другие кортикостероиды, являющиеся истинными гормонами, составляют 80% всех образующихся кортикостероидов и жизненно необходимы для человека, обеспечивая гуморальную регуляцию адаптации к изменяющимся условиям внешней среды и являясь важными неспецифическими факторами защиты организма от стресса.

КОРТИКОСТЕРОИДЫ Глюкокортикоиды (глюкокортикостероиды)сетчатая и пучковая зона Минеркортикоиды (минералокортикостероиды) -клубочковая зона Андрогены (половые гормоны)-диффузно в коре

СИНТЕЗ ГОРМОНОВ Синтез кортизола 1. В цитозоле прегненолон (из митохондрий) под действием 3 -βгидроксистероиддегидрогеназы превращается в прогестерон. 2. В мембранах ЭР 17 -αгидроксилаза гидроксилирует прогестерон до 17 гидроксипрогестерона, прегненолон до 17 гидроксипрегненолона. 3. В мембране ЭР 21 -гидроксилаза (Р 450) гидроксилирует гидроксипрогестерон в 11 дезоксикортизол. 4. Во внутренней мембране митохондрий 11 -гидроксилаза (Р 450) гидроксилирует 11 дезоксикортизол в кортизол. Синтез альдостерона 1. В цитозоле прегненолон (из митохондрий) под действием 3 -βгидроксистероиддегидрогеназы превращается в прогестерон. 2. В мембране ЭР 21 -гидроксилаза гидроксилирует прогестерон в 11 дезоксикортикостерон. 3. В мембране ЭР 11 -гидроксилаза гидроксилирует 11 дезоксикортикостерон в кортикостерон, обладающего слабовыраженной глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью. 4. В митохондриях 18 гидроксилаза гидроксилирует кортикостерон в альдостерон.

Синтез андрогенов и их предшественников В коре надпочечников образуются предшественники андрогенов дегидроэпиандростерон (ДЭА) (наиболее активный) и андростендион (слабый), и в малых количествах гормоны тестостерон и эстрадиол. В норме продукция надпочечниками активных андрогенов не играет существенной роли. Предшественники андрогенов превращаются в активные андрогены в гонадах.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ v Аналоги естественных гормонов v Синтетические производные гидрокортизона v Дексаметазон (Дексазон) Триамцинолон (Полкортолон, Кенакорт) Глюкокортикоиды для местного применения v Преднизолон (Преднизолона ацетат, Преднизолона гемисукцинат) Преднизон (Апо преднизон) Метилпреднизолон (Депо медрол, Метипред, Солу медрол, Урбазон) Фторированные синтетические производные глюкокортикоидов v Гидрокортизон (Гидрокортизона ацетат, Кортеф) Бетаметазон (Целестодерм В, Целестон) Дифлукортолона валерат Клобетазон (Дермовейт) Метилпреднизолона ацепонат (Адвантан) Мометазон (Элоком) Флуоцинолона ацетонид (Синафлан, Флуцинар) Флуокортолон (Ультралан) Флуметазона пивалат (Локакортен, Лоринден) Глюкокортикоиды для ингаляционного применения Беклометазон (Бекломет, Бекотид) Будесонид (Апулеин, Пульмикорт) Флунизолид (Ингакорт) Флутиказона пропионат (Фликсоназе, Фликсотид)

В медицине используют 3 вида глюкокортикоидной терапии: заместительная (восполнение недостатка глюкокортикостероидов в организме) супрессивная (подавление стероидогенеза в коре надпочечников путем торможения выработки кортиколиберина и АКТГ) патогенетическая (использование внеметаболических фармакотерапевтических эффектов глюкокортикоидов) Главные внеметаболические эффекты глюкокортикостероидов, являющиеся основой их медицинского применения — противовоспалительный, иммуносупрессивный, противоаллергический и противошоковый. Также глюкокортикостероиды применяются в комплексной терапии лейкозов

Глюкокортикоиды, играют важную роль в развитии стрессовой реакции. Они оказывают разнообразные эффекты, но наиболее важный — стимуляция глюконеогенеза. Кортизол: стимулирует глюконеогенез в печени. стимулирует катаболизм белков и образование аминокислот — субстратов глюконеогенеза из периферических тканей. индуцирует в печени синтез ферментов катаболизма аминокислот (аланинаминотрансферазы, триптофанпирролазы и тирозинаминотрансферазы и ключевого фермента глюконеогенеза — фосфоенолпируваткарбоксикиназы). стимулирует синтез гликогена в печени. тормозит потребление глюкозы периферическими тканями (в основном при голодании и недостаточности инсулина). У здоровых людей этот эффект уравновешен инсулином. в печени в основном оказывает анаболический эффект (стимулирует синтез белков и нуклеиновых кислот). в мышцах, лимфоидной и жировой ткани, коже и костях тормозит синтез белков, РНК и ДНК и стимулирует распад РНК и белков. Гидрокортизон является аналогом гормона кортизола. Выпускается в форме крема, мази, раствора или суспензии для инъекций (25 или 100 мг в ампуле). Применяется при острой надпочечниковой недостаточности (внутривенно по 100 мг каждые 6 8 ч), анафилактическом шоке, воспалительных заболеваниях суставов. Противопоказан при системных инфекциях, при склонности к тромбозам и при острой почечной недостаточности.

Показания: Шок (ожоговый, травматический, операционный, токсический, кардиогенный, гемотрансфузионный, анафилактический) Аллергические реакции (острые, тяжелые формы), Отек мозга (в т. ч. на фоне опухоли мозга или связанный с хирургическим вмешательством, лучевой терапией или травмой головы). Бронхиальная астма (тяжелая форма), астматический статус. Системные заболевания соединительной ткани (СКВ, ревматоидный артрит). Острая надпочечниковая недостаточность. Тиреотоксический криз. Острый гепатит, печеночная кома. Противопоказания: Гиперчувствительность, Патологическая кровоточивость (эндогенная или вызванная применением антикоагулянтов), Инфекционный (септический) воспалительный процесс в суставе Паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы Поствакцинальный период Иммунодефицитные состояния Язвенная болезнь желудка и 12 перстной кишки, эзофагит, гастрит, няк дивертикулит. тяжелая хроническая почечная и/или печеночная недостаточность Недавно перенесенный инфаркт миокарда (у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого разрыв сердечной мышцы), артериальная гипертензия, гиперлипидемия СД, болезнь Иценко Кушинга Нефроуролитиаз. Гипоальбуминемия Системный остеопороз, миастения gravis, острый психоз, ожирение (III IV) Беременность Период лактации Осложнения, побочное действие: «Стероидный" сахарный диабет Синдром Иценко Кушинга Задержка полового развития у детей

Преднизолон широко применяемый глюкокортикоид средней продолжительности действия, хорошо проникающий через кожу и слизистые оболочки. Превосходит гидрокортизон по глюкокортикоидной активности, оказывает выраженное системное, преимущественно катаболическое, дозозависимое влияние на все виды обмена веществ в лимфоидной, жировой, соединительной ткани, мышцах и коже; по сравнению с гидрокортизоном оказывает менее выраженное минералокортикоидное действие Метилпреднизолон обладает большей, по сравнению с преднизолоном, способностью накапливаться в воспаленных тканях, чем в нормальных. В отличие от преднизолона, метилпреднизолон в меньшей степени вызывает атрофию кожи, мышц, остеопороз костей, поэтому он больше подходит для длительного приема. Метилпреднизолон может применяться для так называемой «пульс терапии» глюкокортикостероидами при тяжелых, быстро прогрессирующих воспалительных заболеваниях. Пульс терапия заключается во внутривенном введении очень больших доз (не менее 1 г) метилпреднизолона в течение короткого времени (30— 60 мин) 1 раз в день не более 3 сут. Побочные эффекты пульс терапии метилпреднизолоном: гиперемия лица, изменение вкусовых ощущений, боли в мышцах и суставах, артериальная гипертензия, гипергликемия.

Наиболее мощным (за счет большего сродства к глюкокортикоидным рецепторам) противовоспалительным действием, с наименьшим влиянием на минеральный обмен обладают фторированные производные кортизола (дексаметазон, триамцинолон) Дексаметазон — фторированное производное преднизолона длительного системного действия. Благодаря наличию атома фтора, дексаметазон в 10 раз превосходит преднизолон по противовоспалительной активности, мало влияет на минеральный обмен. Дексаметазон (и триамцинолон) в большей степени, по сравнению с преднизолоном, активирует катаболические процессы, поэтому препарат рекомендуется применять кратковременно, только при обострении заболевания и непереносимости преднизолона. Противопоказания к назначению дексаметазона отсутствуют, если он применяется для контроля острых состояний (по жизненным показаниям). Относительные противопоказания (после врачебной оценки соотношения пользы и риска) — туберкулез, вирусные инфекции кожи и глаз, системные грибковые инфекции, сахарный диабет, гипертония, остеопороз, психозы, глаукома в анамнезе, вакцинация вакцинами. Побочные эффекты дексаметазона при длительном применении: повышение восприимчивости к инфекциям, синдром Кушинга, задержка воды и натрия (обо стрение гипертонии), потеря калия, увеличение хрупкости костей, снижение спо собности поврежденной кожи к ранозаживлению, повышение аппетита, увели чение массы тела, задержка роста у детей.

Бетаметазон –синтетический фторсодержащий глюкокортикоид длительного действия для местного применения. Выпускается в виде мазей и кремов. Фторированные производные плохо всасываются из мазевых форм через кожу и слизистые оболочки, оказывают в основном местный эффект, при их назначении снижается риск развития побочных эффектов. Развитие побочных системных эффектов применении таких препаратов возможно при нанесении их более чем на 4 нед на площади, превышающей 10% поверхности тела. Основные показания к назначению заболевания кожи и слизистых оболочек (дерматозы, дерматиты, кожные поражения при системных заболеваниях, аллергические и зудящие сыпи и др. ). Беклометазон — глюкокортикоид, практически не оказывающий системного действия, применяющийся в виде аэрозольных ингаляций при стероид зависимой (наиболее тяжелой) форме бронхиальной астмы и вазомоторных ринитах (интраназально). Противопоказан в I триместре беременности, при наличии ак тивного туберкулеза легких. Побочные эффекты — охриплость голоса, ощущение раздражения в горле, кашель, чихание, парадоксальный бронхоспазм (купируется внутривенным введением теофиллина), кандидоз полости рта и верхних

МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ v Препараты минералокортикоидов Дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА) Флудрокортизон (Кортинефф)

Основными минералокортикоидами являются альдостерон и его предшественник дезоксикортикостерон. Секреция этих гормонов регулируется АКТГ. В крови альдостерон связывается с белками плазмы крови, примерно 70% выводится с мочой в виде конъюгата тетрагидроальдостерона, 30% экскретируется в свободном виде или в виде 3 оксоглюкуронида, Механизм действия минералокортикоидов обусловлен связыванием со специфическими минералокортикоидными рецепторами в цитоплазме клеток мишеней, в первую очередь в клетках конечной части дистальных почечных канальцев и собирательных трубок. Минералокортикоиды усиливают реабсорбцию натрия в конечной части дистальных почечных канальцев и корковом отделе собирательных трубок, в потовых и слюнных железах, слизистой оболочке ЖКТ. Альдостерон индуцирует синтез: а) белков транспортёров Na+, переносящих Na+ из просвета канальца в эпителиальную клетку почечного канальца; б) Na+, К+ АТФ азы в) белков транспортёров К+, переносящих К+ из клеток почечного канальца в первичную мочу; г) митохондриальных ферментов ЦТК, в частности цитратсинтазы, стимулирующих образование молекул АТФ, необходимых для активного транспорта ионов. Заместительная терапия минералокортикоидами показана при острой и хронической недостаточности

Дезоксикортикостерона ацетат увеличивает синтез белка переносчика натрия, усиливает реабсорбцию натрия в дистальных отделах нефрона (дистальной части дистальных почечных канальцев, в собирательных трубках), в потовых и слюнных железах и слизистой оболочке кишечника, усиливает секрецию и выделение ионов калия. Дезоксикортикостерона ацетат практически не влияет на углеводный обмен, пигментацию, эстрогенную и андрогенную активность. Показания к назначению — острая и хроническая недостаточность коры надпочечников, общая мышечная слабость. Противопоказан при застойной сердечной недостаточности, гипертензии, атеросклерозе, заболеваниях печени и почек. Флудрокортизон сильнодействующий стероид с минералокортикоидны ми (в дозе 0, 1 мг 2 7 раз в неделю) и глюкокортикоидными (в более высоких дозах) свойствами. Является наиболее широко применяемым минералокортикоидом. Применяется (совместно с гидрокортизоном) как натрийзадерживающее средство.

Метаболические эффекты кортикостероидов Эффект Следствие эффекта при длительном приеме больших доз Глюкокортикоидные эффекты Снижение уровня кортикотропина (АКТГ) Угнетение функции и атрофия коры надпочечников Снижение захвата глюкозы тканями Развитие стероидного сахарного диабета Повышение глюконеогенеза Повышение уровня глюкозы в крови Повышение катаболизма белка Мышечное истощение, истончение кожи Снижение синтеза белков (антител) Повышение восприимчивости к инфекциям Повышение катаболизма костной ткани Задержка роста костей (у детей) и остеопороз Повышение секреции НС 1 и пепсина Изъязвление слизистой оболочки желудка и пище вода Перераспределение жира с верхних и Округление и покраснение лица нижних конечностей на туловище и лицо (лунообразное лицо). Появление багровых полос растяжения кожи (стрии) Возбуждение ЦНС Стероидные психозы (от эйфории до депрессии) Минералокортикоидные эффекты Повышение реабсорбции Na+ Задержка в организме натрия и воды. Гипокалиемия. + и Н+ Повышение экскреции К Артериальная гипертензия. Мышечная слабость

ПРЕПАРАТЫ АНТАГОНИСТОВ КОРТИКОСТЕРОИДОВ Митотан (Хлодитан) Аминоглутетимид (Мамомит, Ориметен) Метирапон Спиронолактон (Альдактон, Верошпирон) Антагонисты кортикостероидов оказывают угнетающее действие на синтез гормонов коры надпочечников

Митотан, аминоглутетимид — неселективные ингибиторы синтеза кортикостероидов, блокирующие превращение холестерина в прегненолон и вызывающие снижение синтеза всех гормонально активных стероидов. Они применяются при гормонально активной опухоли надпочечников, для лечения синдрома Иценко Кушинга. Аминоглутетимид применяется совместно с дексаметазоном для снижения или полной блокады продукциии эстрогенов и андрогенов у больных с карциномой молочной железы. В дозе 1 г в день препарат хорошо переносится, более высокие дозы обычно вызывают сонливость.

Метирапон (в малых дозах) оказывает более селективное действие, угнетает синтез кортизола и кортикостерона, используется для диагностики и лечения синдрома Иценко Кушинга. Спиронолактон является селективным антагонистом альдостерона, используется в качестве диуретика.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!