ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ и АНТИТИРЕОИДНЫЕ СРЕДСТВА

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ и АНТИТИРЕОИДНЫЕ СРЕДСТВА

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ v. Тироксин (Т 4, L-тироксин) v. Трийодтиронин (Т 3) синтезируются в апикальной части тиреоидного эпителия и частично в интрафолликулярном пространстве, где накапливаются, включаясь в состав тиреоглобулина. v v. Кальцитонин (тиреокальцитонин) вырабатывается парафолликулярными Склетками щитовидной железы, а также паращитовидными железами и вилочковой железой.

ПРЕПАРАТЫ ФОЛЛИКУЛЯРНЫХ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ uтрийодтиронин (Т 3) uтироксин (Т 4)

Синтез тиреоидных гормонов в фолликулах щитовидной железы u u u u Г— ионы йода; I — активный йод; МИТ — монойодтирозин; ДИТ — дийодтирозин; Т 3 — трийодтиронин; Т 4 — тироксин; Туг — тирозин. (Из: Greenspan F. S. In: Basic and Clinical Endocrinology, 4 th ed. Greenspan F. S. [ed. ]. Appleton & Lange, 1993. )

u Йодид (I ) путем активного транспорта проникает из плазмы крови в эпителиальные клетки, образующие фолликул. Под влиянием тиропероксидазы эпителиальных клеток йодид превращается в более активный атомарный йод, который присоединяется к тирозиновым остаткам тироглобулина. При йодировании тирозина образуются Т 3 и Т 4. Путем эндоцитоза эпителиальные клетки поглощают тироглобулин. Отщепление Т 3 и Т 4 от тироглобулина происходит под влиянием лизосомальных ферментов эпителиальных клеток фолликула. u Т 3 и Т 4 секретируются в кровь; на периферии значительная часть Т 4 под влиянием дейодиназы превращается в Т 3 , который примерно в 5 раз активнее, чем Т 4.

Предполагаемый механизм действия тиреоидных гормонов. u. Тиреоидный гормон (в данном случае трийодтиронин, или Т 3) связывается с рецепторными белками (R) на поверхности клетки и повышает захват глюкозы и аминокислот. Т 3 также проникает внутрь клетки, где взаимодействует с цитоплазматическим связывающим белком (ЦСБ) и рецепторами на хроматине и митохондриях. В ядре образование комплекса Т 3 рецептор приводит к синтезу новых белков Б. Г. Катцунг 1998

Физиологическая роль тиреоидных гормонов Тироксин - (тетрайодтиронин Т 4, левотироксин), Трийодтиронин - (T 3, лиотиронин): n Регуляция роста, развития и дифференциации n n n тканей, ↑ сердечной деятельности, ↑ чсс, ↑ АД, ↑ азотистый, углеводный и жировой обмен, → ↑ поглощение кислорода тканями и их теплопродукцию, →↓ массы тела, ↑ активность отдельных ферментных систем, ↑ проведение нервных импульсов,

Система гипоталамус-гипофизщитовидная железа – регуляция секреции тиреоидных гормонов. u Острый психоз или длительный холод активируют эту систему. u Гипоталамический ТРГ стимулирует высвобождение гипофизарпого ТТТ, тогда как соматостатин и дофамин подавляют его. u ТТГ стимулирует синтез и высвобождение Т 4 и Т 3 из щитовидной железы, а они в свою очередь подавляют синтез и высвобождение ТТГ и ТРГ. u Небольшое количество йодида необходимо для продукции гормона, но большие количества подавляют продукцию и высвобождение Т 4 и Т 3. Сплошные стрелки - стимулирующее действие; пунктирные - ингибирующее действие. Б. Г. Катцунг 1998

Регуляция функции щитовидной железы u По типу обратной связи + ТРГ → ↑ТТГ + ↑ Т 3, Т 4 → u Ауторегуляция щитовидной железы ↑ Jˉ → ↑ J°+тирозин → ↑ Т 3, Т 4 → ↓ ТТГ ↓ Jˉ → ↓ J°+тирозин → ↓ Т 3, Т 4 → ↑ТТГ u Аномальные стимуляторы щитовидной железы (б нь Грейвса) Лимфоциты секретируют АТ – ТСИ (тиреотропинстимулирующий иммуноглобулин) + ТСИ → ↑ТТГ → ↑ Т 3, Т 4

Функция щитовидной железы Гипофункция (гипотиреоз) Гиперфункция (гипертиреоз) n Зоб токсический n Эндемическая патология (недостаток Т 3 и Т 4, ТТГ – в норме = гипертрофия щитовид. железы → зоб) Фолликулы содержат много гормонов n Нарушение синтеза ТТГ (недостаток ТТГ, недостаток Т 3 и Т 4 → зоб). l Зоб простой. Фолликулы содержат мало гормонов Нормальная (эутиреоз)

ГИПОТИРЕОЗ Гипотиреоз - клинический синдром, вызванный длительным, стойким недостатком гормонов щитовидной железы в организме или снижением их биологического эффекта на тканевом уровне u Первичный (тиреогенный) в основе лежит заболевание щитовидной железы. Встречается чаще. u Вторичный (гипофизарный) в основе патология передней доли гипофиза. u Третичный (гипоталамический) – нарушение синтеза и секреции тиреолиберина. u Периферический синдром тиреоидной резистентности

КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ ГИПОТИРЕОЗА u В раннем постнатальном периоде задержка роста, появление u u u карликовости (задержка роста в длину трубчатых костей из за слишком раннего окостенения эпифизов); Нарушение метаболизма белков, жиров и углеводов. Основной обмен снижен на 25 – 40%; Несовершенная терморегуляция, температура тела на 0, 5 – 1, 50 С ниже нормы, животные легко переохлаждаются. В тканях задерживается вода, развивается микседема – слизистый отёк кожи; Волосы истончаются и выпадают, шерсть теряет блеск; Половой аппарат животных недоразвит. Половой инстинкт утерян. Животные бесплодны; Нарушения в ЦНС – затруднение выработки условных рефлексов, преобладание тормозных процессов

Гипотиреоидная кома u Гипотермия u Брадикардия u Гиповентиляция u Задержка мочи u Илеус u Спутанное сознание u Ступор u Кома

Лечение гипофункции щитовидной железы u Эндемический зоб - йод u Простой зоб n Гормоны : – трийодтиронин (лиотиронин), - тироксин (левотироксин) и комбинированные препараты (тиреотом, тиреокомб и др. ). n Тиреоидин (высушенные и обезжиренные щитовидные железы крупного рогатого скота),

*Трийодтиронина гидрохлорид (лиотиронин) u Синтетический аналог естественного гормона u Трийодтиронин в 5— 7 раз активнее тиреоидина. u Разрушается микрофлорой преджелудков жвачных →менее эффективен для этих животных. У животных с однокамерным желудком более эффективен. Применяют: u Гипофункция щитовидной железы гипотиреоз (особенно с развитием синдрома микседемы) u Избыточная продукция тиреотропных гормонов гипофизом u при эндемическом и спорадическом зобе u Рак щитовидной железы u в/м в малых дозах для улучшения роста животных при откорме. Дозы внутрь (мг/кг массы животного): лошадям — 2— 4; свиньям, козам, овцам — 3— 4; собакам — 5— 10. Вводят 1 — 3 раза в сут ки. Эффект действия появляется через 4— 8 ч

*Левотироксин натрия (Т 4, Тироксин натрия, L-тироксин) u Препарат выбора для заместительной и супрессивной терапии: n Длительный период полувыведения – 7 дней ( можно назначать 1 раз в сутки) n Препарат стабилен, не содержит чужеродных аллергенных белков n Меньше, чем Т 3 стимулирует ссс. u Назначают внутрь, в/м, п/к всем видам животных

Тиреотом Состав: u 40 мкг L тироксина u 10 мкг лиотиронина Показания: u Гипотиреоз любой этиологии, если назначение одного L тироксина не позволяет достичь состояния эутиреоза u Диффузный эутиреоидный зоб u Профилактика рецидива после резекции зоба u Проведение супрессивной и заместительной терапии после хирургического лечения рака щитовидной железы

ПАТОГЕНЕЗ ЙОД-ДЕФИЦИТНОГО ДИФФУЗНОГО НЕТОКСИЧЕСКОГО ЗОБА

СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ ЭНДЕМИЧЕСКОГО ЗОБА (По консенсунсу «Эндемический зоб: терминология, диагностика, лечение» 1999 г. )

Калия Йодид 200 БЕРЛИН-ХЕМИ u Состав: n 262 мкг калия йодида (что соответствует 200 мкг йода) Показания: u Для профилактики дефицита йода (например, для профилактики зоба в областях с дефицитом йода при беременности, у детей и подростков) u Для лечения диффузного эутиреоидного зоба у новорожденных, детей, подростков и у взрослых u Для комплексной терапии диффузного эутиреоидного зоба (в сочетании с L тироксином)

Калия Йодид 200 БЕРЛИН-ХЕМИ u Противопоказания: u Гиперфункция щитовидной железы любой этиологии u Узловой эутиреоидный зоб с повышенным накоплением РФП в узле ( «горячий узел» ) u Повышенная чувствительность к йоду u Герпетиформный старческий дерматит Дюринга (кожное заболевание, которое может развиваться в результате действия йода)

Эффекты тиреоидных гормонов Система Гипотиреоз Тиреотоксикоз Кожа Бледная, холодная, отекшая Теплая, влажная Волосы Ломкие Тонкие мягкие Глаза Лицо Опускание век, периорбитальный отек. Выпадение волос в височной части бровей. Безучастное выражение лица, увеличенный язык Ретракция верхнего века с увеличением глазной щели, экзофтальм, диплопия, периорбитальный отек

Эффекты тиреоидных гормонов Система Гипотиреоз Тиреотоксикоз ССС Периферическое сопротивление сосудов ↓ ↑ ЧСС ↓ ↑ Уд. и мин. объем ↓ ↑ Сист. давление ↓ ↑ ЗСН с низким Vmin, брадикардия СН с высоким Vmin, брадикардия, аритмии, стенокардия

Эффекты тиреоидных гормонов Система Гипотиреоз Тиреотоксикоз ЖКТ ↓ аппетит, ↓перистальтика кишечника ↑аппетит, ↑перистальтика кишечника ЦНС Заторможенность, замедление умственной деятельности Повышенная нервная возбудимость, эмоциональная лабильность Мышечная ригидность, утомляемость, ↓ глубоких сухожильных рефлексов Слабость и мышечная утомляемость, ↑ глубоких сухожильных рефлексов, гиперкальциемия, остеопороз Опорно двигательная система

Эффекты тиреоидных гормонов Система Гипотиреоз Тиреотоксикоз Репродуктивная система Гиперменорея, бесплодие, пониженное либидо, импотенция, олигоспермия, ↓метаболизм половых гормонов Дисменорея, пониженная фертильность, ↑метаболизм половых гормонов Метаболизм ↓ основного обмена ↑основного обмена УВ Замедленное разрушение инсулина и ↑чувствительности к нему. Гипогликемия Гипергликемия Азотистый баланс Незначительный положительный Отрицательный

Эффекты тиреоидных гормонов Система Гипотиреоз Тиреотоксикоз Содержание триглицеридов и холестерина ↑ ↓ Потребность в витаминах ↓ ↑ Детоксикация лекарств Замедленная Ускоренная

Тиреотоксикоз Клинические критерии u u u Потеря веса (88%) Полифагия (49%) Рвота (44%) Полиурия/полидипсия (36%) Повышенная активность (31%) Гипертензия (87%) Увеличенная щитовидная железа (83%) Похудение (65%) Шум сердца (54%) Тахикардия (42%) Высокий уровень Т 4 и Т 3 Самое часто встречающееся эндокринологическое заболевание кошек

Тиреотоксикоз Клинические признаки (у кошек) u u u потеря массы тела; полифагия; полиурия/полидипсия; тахикардия; гиперактивность; диарея (повышенная частота или объем, стеаторея); респираторные нарушения (тахипноэ, диспноэ, кашель, чихание); другие сердечные нарушения (сильный верхушечный толчок, шумы, ритм галопа, аритмии); дерматологические поражения (очаговая или региональная алопеция, спутывание шерсти, жесткий сухой волосяной покров, сухая или жирная себорея, тонкая кожа); рвота; умеренный подъем температуры; пальпируемый зоб. 28

Тиреотоксикоз Клинические критерии (у человека) u повышенная возбудимость, общая слабость, быстрая u u u u u утомляемость, плаксивость; одышка при незначительной физической нагрузке; тремор тела и конечностей, повышенная потливость; похудание на фоне повышенного аппетита (но может встречаться и вариант заболевания с увеличением массы тела); субфебрилитет; ломкость и выпадение волос; гипердефекация; нарушения сердечного ритма: постоянная синусовая тахикардия, пароксизмы и постоянная мерцательная тахиаритмия, пароксизмы на фоне нормального синусового ритма; отмечается повышение систолического при снижении диастолического давления; при осмотре – глазные симптомы тиреотоксикоза, связанные с нарушением вегетативной иннервации глазодвигательных мышц. 29

Тиреотоксический криз u Лихорадка u Тахикардия u Аритмии u Тошнота u Рвота u Диареи

Гиперфункция щитовидной железы u. Токсический зоб n Лечение направлено на угнетение функции щитовидной железы. l ↓Синтеза тиреоидных гормонов l ↓Синтеза ТТГ l Радиоактивный йод

Тиреостатические препараты u Тиоамиды– основные средства для лечения тиреотоксикоза n тиоурацилы: Пропилтиоурацил l механизм: ↓ пероксидазу => ↓ синтеза Т 3 и Т 4 n Тиамазол (метимазол, мерказолил) – механизм, возможно, связан с 1) нарушением йодирования аминокислоты тирозина, ↓содержания атомарного йода, т. к. сам препарат может выступать как субстрат для йодирования; блокада пероксидазы. 2) блокадой конъюгации молекул ДИТ и МИТ. n Карбимазол – превращается в метимазол in vivo

Побочные эффекты тиоамидов u Кожная сыпь, лихорадка – наиболее часто u Реже – крапивница, артралгии, холестатическая желтуха, гепатит u Агранулоцитоз, тромбоцитопения u Перекрестная сенсибилизация у метимазола и пропилтиоурацила u Зобогенный эффект

↓ Синтеза гормонов щитовидной железы l Препараты, угнетающие захват йода щитовидной железой за счет конкурентного торможения механизма его транспорта (анионные ингибиторы) u калия перхлорат (Сейчас его не применяют) n Блокирует системы переноса йода в щитовидной железе. n Вызывает апластическую анемию, гепатотоксичность. Зобогенный эффект.

↓ Синтеза ТТГ u Йод u Дийодтирозин До 1940 х гг. (введения тиоамидов) были основными антитиреоидными средствами. Сегодня редко используются для монотерапии

Фармакодинамика йодидов u Молекулярный йод или калия йодид (раствор Люголя) ↓ высвобождение ТТГ за счет угнетения продукции тиролиберина. Соответственно снижает продукцию тиреоидных гормонов u Через 2 8 нед. железа перестает реагировать на блокирующее действие йодидов, а их отмена может привести к резкому усилению тиреотоксикоза на фоне обогащенной йодом железы – длительно не применяют. u Иодиды применяют при тиреотоксическом кризе (эффект быстрый)

Лечение йодом-131 Противопоказания: u Возраст моложе 35 -40 лет, в более молодом увеличивается риск развития рака щитовидной железы. u Беременность. u Больные с диффузным токсическим зобом без ремиссии (большой зоб). Показания: u Больные старше 35 -40 лет с ДТЗ. Если применяют йод 131, нельзя назначать препарат неорганического йода, так как возможна блокада функций щитовидной железы. u Самый подходящий вариант лечения токсической аденомы щитовидной железы - больных старше 35 -40 лет.

u. В С-клетках щитовидной железы образуется тирокальцитонин гормон, снижающий уровень кальция в крови и способствующий фиксации его в костях с одновременным ослаблением резорбции последних. 38

Паращитовидные железы Cекретируют паратгормон полипептид, включающий 83 аминокислоты. Его продукция зависит от уровня кальция в крови. u Основное действие паратгормона – u влияние на обмен кальция и фосфора: повышается содержание кальция в крови за счет увеличения его реабсорбции в канальцах почек и всасывания в кишечнике, снижается уровень фосфата. 39

Стимулирующее д е Угнетающее д е

u При гиперпродукции, передозировке или длительном применении паратгормона кальций откладывается в мягких тканях и вымывается из костей, способствуя развитию остеопороза; возможно возникновение патологических переломов. Паратгормон в виде паратиреоидина назначают при гипопаратиреозе, а также для купирования острого приступа тетании, при обязательном сочетании с внутривенным медленным введением 10% раствора кальция хлорида. При повторных инъекциях необходимо контролировать уровень кальция в крови, чтобы не вызвать интоксикацию 41

Лечение u Контроль чрезмерной секреции T 3&T 4 n Methimazole или carbimazole n Хирургическое вмешательство n Radioiodine u Мониторинг T 4 n Уровень Т 4 стабилизируется за 3 4 недели n Проведите следующее измерение через 4 недели после лечения