Преимущества использования препаратов с ЛГ активностью в протоколах

Преимущества использования препаратов с ЛГ активностью в протоколах овариальной стимуляции Боярский К. Ю. Центр репродукции «ГЕНЕЗИС» Кафедра детской гинекологии и женской репродуктологии ГОУ СПБГПМА 11 апреля 2013 г. Ферринг, Санкт-Петербург

Преимущества использования препаратов с ЛГ-активностью: гипогонадотропная ановуляция. Гипогонадотропная ановуляция занимает не более 5% всех случаев отсутствия овуляции. Женщины обычно страдают первичной аменорей и уровни ФСГ и ЛГ составляют менее 1 м. Ед/Л. Стоит разделять врожденные и приобретенные случаи. Синдром Калльмана – ассоциация гипогонадотропного гипогонадизма и нарушения восприятия запахов (аносмия), редко встречается у женщин и большинство случаев гипогонадотропной аменореи относится к нормосмическим случаям. В последние годы молекулярно-биологические и генетические исследования показали, что мутации могут происходить на уровне гена люлиберина (ЛГРГ, GHRH 1), рецептора к гену люлиберина (Р-ЛГ-РГ, GNRH-R), гена кисспептина(KISS 1), рецептора к гену кисспептина (KISSR), нейрокинина (TAC 3) и рецептора к нейрокининиу (TAC 3 R). Эти мутации могут быть определены у 40% пациенток с гипогонадотропной нормосмической аменореей. Лечение этих пациенток состоит в назначении ГЗТ и при необходимости решения проблем с деторождением назначением препаратов ФСГ с обязательным присутствием ЛГ-активности.

За последнее время мы накопили достаточный опыт в ведении таких больных. В первую очередь необходимо поставить точный диагноз и определить овариальный резерв. Дифференциальный диагноз в этом случае нужно проводить с гипергонадотропной и нормогонадотропной аменореей, путем проведения клинических и гормональных анализов. Овариальный резерв легко определить путем измерения АМГ, однако стоит отметить, что его показатели могут несколько отличаться от показателей у здоровых женщин и нормогонадотропной аменорей. После индуцированных месячных со второго дня цикла могут быть назначены препараты ЧМГ-ВО в дозе, соответствующем возрасту пациентки и показателям овариального резерва. Обычно ежедневная доза составляет 75 -300 м. Ед. Примерно через 7 -8 дней можно отследить ответ и сама стимуляция обычно продолжается до 11 -14 дней. Так как рецепторный аппарат ЛГ-РГ зачастую сохранен можно использовать препараты аналогов в люлиберина если идет речь об использовании ЭКО. В любом случае овулzторная доза ХГЧ обычна и составляет 5 -10 000 м. Ед. Поддержка лютеиновой фазы обычная.

В настоящее время овариальная стимуляция находится в определенном кризисе, так как скопилось достаточно данных об отрицательном влиянии самой стимуляции яичников на рецептивность эндометрия. Более того ряд исследователей полагают, что заморозка всех эмбрионов полученных в результате стимуляции с последующим переносом в естественных циклах или циклах с ЗГТ могут увеличить частоту наступления беременности. Этот подход может быть применен не только у пациенток с риском СГЯ, неадекватным ростом эндометрия и прогестероном выше 1, 5 нг/мл на день ХГЧ, но и в общей группе пациенток. Check JH, Choe JK, Brasile D, Cohen R, Horwath D. Comparison of pregnancy rates following frozen embryo transfer according to the reason for freezing: risk of ovarian hyperstimulation vs inadequate endometrial thickness. Clin Exp Obstet Gynecol. 2012; 39(4): 434 -5. Fiedler K, Ezcurra D. Predicting and preventing ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): the need for individualized not standardized treatment. Reprod Biol Endocrinol. 2012 Apr 24; 10: 32

Fleming R. , Jenkins J. «Происхождение и влияние подъема прогестерона в течении фолликулярной фазы при ВРТ» , Reproductive Bio. Medicine Online, т. 21, 446– 449, 2010

Стратегия суперовуляции в программах ЭКО, по Oehninger S. , Hodgen G. , 1990

Shipper I. с соавт. JCEM, т. 83, стр. 1292 -8, 1998

Более высокий уровень эстрадиола и большее число фолликулов на день назначения ХГЧ связано с высоким уровнем прогестерона и меньшей частотой наступления беременности

Исследования с применением чипа для изучения различия экспрессии генов показали, что у пациенток с уровнем прогестерона в крови > 1, 5 нг/мл на день назначения овуляторной дозы ХГЧ наблюдаются значительные изменения в экспрессии генов, связанных с адгезией клеток, иммунным ответом, ответом на повреждение ткани и других.

267 -273

Добавление ЧМГ-ВО после назначения кофоллитропина альфа в циклах с антагонистами у пациенток с плохим ответом на овариальную стимуляцию: пилотное исследование. Polyzos N. , De Vos V. , Corona R. и др. Human Reproduction, 2013 Mar 8, Epub ahead of print У пациенток с плохим ответом на овариальную стимуляцию назначался препарат кофоллитропина альфа в дозе 150 мг на 6 день стимуляции назначались препарат антагониста люлиберина и на 9 день 300 м. Ед ЧМГ-ВО до момента назначения овуляторной дозы ХГЧ. У пациенток в возрасте до 40 лет частота наступления беременности составила 28%.

Эволюция мета-анализов и систематических обзоров сравнивающих ФСГ и ФСГ+ЛГ(ХГЧ) Количество РКИ пациентов Daya et al. F. S. 8 527 Преимущество м. ФСГ перед ЧМГ по уровню клинических беременностей 8, 5% на начатый цикл ОШ: 1. 71; 95% ДИ: 1. 12– 2. 62 2002 Daya et al. F. S 6 649 Преимущество р. ФСГ перед м. ФСГ по уровню клинических беременностей ОШ: 1. 21; 95%ДИ: 1. 04 - 1. 42 2003 Van Wely et al. Cochrane CD 003973 4 1214 Различие в частоте родов между р. ФСГ и ЧМГ перестало быть статистически достоверным 2007 Kolibianakis et al. F. S. 7 701 Нет статистических различий в частоте родов живым плодом между р. ФСГ и р. ФСГ + р. ЛГ в общей группе пациенток ОШ: 0, 92; 95% ДИ: 0, 65 -1, 31 0, 92; ДИ: 2011 Van Wely et al. Cochrane 11 3197 Преимущество ВО-ЧМГ перед р. ФСГ по показателю – роды живым плодом Год Ссылки 1995 Выводы ОШ: 1. 27; 95% ДИ: 0. 98– 1. 64 ОШ: ДИ: CD 005354 ОШ: 0. 84; 95% ДИ: 0. 72– 0. 99 ОШ: ДИ: 2012 Checa et al. F. S. 11 1068 Назначение ХГЧ в позднюю фолликулярную фазу ассоциировано с большей частотой бер-ти ОШ: 1, 32; 95%: 1, 06 -1, 64 и меньшим расходом ФСГ -514 м. Ед: ДИ 95%: -672 - -356 м. Ед: 2012 Hill et al. F. S. 7 902 Частота клинической беременности выше при р. ФСГ+р. ЛГ по сравнению с р. ФСГ у пациенток старше 35 лет ОШ: 1. 37; 95% CI: 1. 03– 1. 83 ОШ: 37; 03–

Сравнение р. ФСГ vs. р. ФСГ+р. ЛГ по частоте родов живым плодом 1 Коэффициент вероятности (фикс. ) [95% CI] ФСГ + ЛГ n/N ФСГ n/N Sills 1999 3/13 10/17 10. 00 0. 21 [0. 04, 1. 05] Balasch 2001 0/16 1/14 2. 32 0. 27 [0. 01, 7. 25] Humaidan 2004 39/116 31/115 31. 00 1. 37 [0. 78, 2. 41] Fabregues 2006 24/60 25/60 22. 50 0. 93 [0. 45, 1. 93] Tarlatzis 2006 6/55 10/59 12. 90 0. 60 [0. 20, 1. 78] Подитог (95% CI) 72/26 77/265 78. 72 0. 94 [0. 64, 1. 39] Gn. RH antagonists Sauer 2004 9/25 10/24 9. 80 0. 79 [0. 25, 2. 49] Griesinger 2005 8/62 9/65 11. 48 0. 92 [0. 33, 2. 56] Подитог (95% CI) 17/87 19/89 21. 28 0. 86 [0. 40, 1. 85] 89/347 96/354 100. 00 0. 92 [0. 65, 1. 31] Вес (%) Gn. RH agonists Итог (95% CI) 0. 01 0. 1 1 10 Преимущество р. ФСГ+р. ЛГ 1. Kolibianakis et al. Hum Reprod Update 2007; 13 (5): 445– 452 100 Преимущество р. ФСГ Только в 2 исследования из 7 доза ЛГ была 150 м. Ед.

Исследования касающиеся выбора дозы ЛГ были проведены недостаточно тщательно. • В исследовании Eur. Rec. LH study group (JCEM, 1998), были изучены дозы р. ЛГ 0, 25, 75 и 225 м. Ед и было признано, что 75 м. Ед – есть «минимально эффективная доза» . Соотношение ФСГ: ЛГ - 2: 1 было признано адекватным и легло в основу схем стимуляции овуляции. Доза 150 м. Ед – не изучалась!!!! • В то же время исследование на эту тему Burgues с соавт. (Human Reprod. , 2001), показало, что у части пациенток соотношение 150 м. Ед ФСГ и 75 м. Ед ЛГ не является адекватным для овариальной стимуляции и может потребоваться большая доза ЛГ. Recombinant human luteinizing hormone (LH) to support recombinant human follicle-stimulating hormone (FSH)-induced follicular development in LHand FSH-deficient anovulatory women: a dose-finding study. The European Recombinant Human LH Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 1998 May; 83(5): 1507 -14. Burgués S; Spanish Collaborative Group on Female Hypogonadotrophic Hypogonadism. The effectiveness and safety of recombinant human LH to support follicular development induced by recombinant human FSH in WHO group I anovulation: evidence from a multicentre study in Spain. Hum Reprod. 2001 Dec; 16(12): 2525 -32.

Использование сочетания р. ФСГ vs. р. ФСГ+р. ЛГ у пациенток старше 35 лет: систематический обзор и мета-анализ. В 5 исследованиях из 7 доза р. ЛГ – 150 м. Ед Hill M. et al. The use of recombinant luteinizing hormone in patients undergoing assisted reproductive techniques with advanced reproductive age: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2012 May; 97(5): 1108 -14

Уменьшение концентраций андрогенов в сыворотки крови женщины – один из главных маркеров старения репродуктивной системы, в том числе из-за уменьшения функциональной активности клеток теки Чувствительность клеток теки к действию ЛГ/ХГЧ уменьшается с четвертой декады жизни женщины, что выражается в пониженной продукции андрогенов. Назначение андрогенов (трансдермального тестостерона и ДГЕА), а также препаратов с ЛГ - активностью направлена на повышение продукции андрогенов клетками теки, что должно способствовать повышению чувствительности к ФСГ клетками гранулезы. Эта терапия показана у пациенток старшей возрастной группы и с плохим ответом на овариальную стимуляцию. Spencer JB, Klein M, Kumar A, Azziz R. The age-associated decline of androgens in reproductive age and menopausal Black and White women. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Dec; 92(12): 4730 -3. Piltonen T, Koivunen R, Ruokonen A, Tapanainen JS. Ovarian age-related responsiveness to human chorionic gonadotropin. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Jul; 88(7): 3327 -32. Hugues JN, Massart P, Cedrin-Durnerin I Assessment of theca cell function: a prerequisite to androgen or luteinizing hormone supplementation in poor responders. Fertil Steril. 2012 Oct 9. doi: pii: S 0015 -0282(12)02260 -1. 1016/j. fertnstert. 2012. 09. 041.

Высокий уровень рождения живым плодом в систематическом Cochrane обзоре р. ФСГ и ЧМГ(ВО) Исследование или подгруппа р. ФСГ n/N Jansen 1998 12/54 Gordon 2001 4/19 Westergaard 2001 53/190 Ng 2001 4/20 EISG 2002 67/386 Kilani 2003 11/50 Balasch 2003 8/30 Rashidi 2005 3/30 Andersen 2006 82/368 Hompes 2008 71/317 Bosch 2008 44/140 Subtotal (95% CI) 1604 Total events 359 ч. МГ/ВО- ч. МГ n/N 5/35 9/29 67/189 4/20 80/395 12/50 6/30 4/30 97/363 74/312 48/140 1593 406 Heterogeneity: Chi 2=3. 76, df =10 (p=0. 96); I 2=0% Test for overall effect: z=2. 04 (p=0. 04) OR: 0. 84 (95% CI: 0. 72– 0. 99) p=0. 04 Коэффициент вероятности 95% CI Вес (%) Коэффициент вероятности 95% CI 1. 0 0. 7 6. 4 0. 5 9. 2 1. 4 0. 8 0. 5 10. 5 8. 6 4. 8 44. 5 1. 66 [0. 57– 4. 87] 0. 61 [0. 17– 2. 21] 0. 71 [0. 46– 1. 09] 1. 00 [0. 22– 4. 62] 0. 83 [0. 58– 1. 18] 0. 89 [0. 35– 2. 26] 1. 44 [0. 44– 4. 73] 0. 73 [0. 15– 3. 47] 0. 79 [0. 56– 1. 10] 0. 93 [0. 64– 1. 35] 0. 88 [0. 53– 1. 45] 0. 84 [0. 72– 0. 99] 0. 1 1. 0 10 Преимущество ч. МГ/ВО-ч. МГ р. ФСГ 1. van Wely et al. Cochrane Database Syst Rev 2011; (2): CD 005354

Содержание ЛГ и ХГч в препаратах с заявленной ЛГ-активностью Менопур (75 м. Ед ФСГ и 75 «ЛГ» ) Пергонал (75 м. Ед ФСГ и 75 «ЛГ» ) Хумегон (75 м. Ед ФСГ и 75 «ЛГ» ) Перговерис (150 м. Ед р. ФСГ и 75 р. ЛГ) ЛГ (м. Ед/амп. ) 0. 4 13. 5 5. 8 75 ХГч (м. Ед/амп. ) м. Ед/ амп. ) 9. 9 3. 4 6. 9 - Биологическая активность ХГЧ в 7 раз выше ЛГ, т. е. 1 ед. ХГЧ = 7 ед р. ЛГ 1. Wolfenson et al. Reprod Bio. Med Online 2005; 10 (4): 442– 454 2. van de Weijer et al. Reprod Bio. Med Online 2003; 7 (5): 547– 557

Bosch E. et al. Circulating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization: analysis of over 4000 cycles. Hum Reprod. 2010 Aug; 25(8): 2092 -100. Kolibianakis EM, Venetis CA, Bontis J, Tarlatzis BC. Significantly lower pregnancy rates in the presence of progesterone elevation in patients treated with Gn. RH antagonists and gonadotrophins: a systematic review and meta-analysis. Curr Pharm Biotechnol. 2012 Mar; 13(3): 464 -70.

Пороговый уровень прогестерона на день назначения ХГЧ ВО-ч. МГ Прогестерон нмоль/л р. ФСГ ≤ 4 >4 305 (83) 41 (11) 268 (73) 85 (23) Количество ооцитов, n 9. 7 12. 9 11. 0 14. 1 Уровень имплантации, % 24 19 23 11 Доля в выборке (%) Количество ооцитов выше с р. ФСГ по сравнению с ВО-ЧМГ, но уровень имплантации ниже при концентрации прогестерона > 4 нмоль/л Andersen et al. Hum Reprod 2006; 21 (12): 3217– 3227

Filicori M. с соавт. «Стимуляция и рост антральных фолликулов при назначении препаратов с ЛГ-активностью» , JCEM, т. 87 б стр. 1156 -61, 2002 Baart E. , Macklon N. , Fauser B. «Овариальная стимуляция и качество эмбрионов» , RBM Online, т. 18, прил. 2, стр. 45 -50, 2009

Определение показателя цена-эффективность препаратов, содержащих ЛГ/ХГЧ Произведена оценка соотношения цена качества α -фоллитропина и ЧМГ-ВО применении в длинном протоколе в 53 клиниках Европы и Израиля. Выяснилось, что стоимость родов после ЭКО применении ЧМГ-ВО была на 253 £ дешевле и дополнительные роды при инвестиции составили +1 на 9, 5 циклов. Wechowski J, Connolly M, Schneider D, Mc. Ewan P, Kennedy R Costsaving treatment strategies in in vitro fertilization: a combined economic evaluation of two large randomized clinical trials comparing highly purified human menopausal gonadotropin and recombinant folliclestimulating hormone alpha. Fertil Steril. 2009 Apr; 91(4): 1067 -76 . Kosmas IP, Zikopoulos K, Georgiou I, Paraskevaidis E, Blockeel C, Tournaye H, Van Der Elst J, Devroey P. Low-dose HCG may improve pregnancy rates and lower OHSS in antagonist cycles: a meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2009 Nov; 19(5): 619 -30.

Выводы • • Современные мета-анализы и систематические обзоры показывают, что установка на применение схем овариальной стимуляции с использованием монотерапии ФСГ, как наиболее эффективной стратегии является пережитком 90 -х годов прошлого века. Исследования показали. что препараты с добавлением ЛГ-активности (ЧМГ-ВО) позволяют получать более высокую частоту родов, чем применении только р. ФСГ. Отсутствие различий в клинической эффективности между р. ФСГ и р. ФСГ+р. ЛГ можно объяснить недостаточной дозой р. ЛГ (75 м. Ед), являющейся «минимально эффективной» и не отражающей реальной потребности в ЛГ при овариальной стимуляции. Применение «чистого» ФСГ может быть ассоциировано с подъемом прогестерона на день ХГЧ и отрицательно влиять на частоту наступления беременности. Также применение «чистого» ФСГ может быть ассоциировано с ростом фолликулов разного размера, что повышает вероятность получения незрелых ооцитов с повышенной вероятностью образования анеуплоидных эмбрионов. Также применение препаратов с ЛГ-активностью может уменьшить необходимую дозу ФСГ, уменьшить время и общую стоимость овариальной стимуляции. Особый интерес представляют собой работы по применению препаратов с ЛГактивностью у пациенток старшей возрастной группы и/или с плохим ответом на овариальную стимуляцию, у которых повышение продукции андрогенов клетками теки может вызвать большую чувствительность клеток гранулезы к действию ФСГ и улучшить результаты стимуляции.

Врач в своей ежедневной практике может применять или не применять достижения современной медицины, основанной на доказательствах (мета-анализах и систематических обзорах). Однако при игнорировании достижений доказательной медицины, доктор не должен быть уверен, что применяемая им терапия является наиболее эффективной и современной. www. myivf. spb. ru