ПРЕЭКЛАМПСИЯ СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ Хлыбова Светлана Вячеславовна Зав. кафедрой акушерства и гинекологии ИПО КГМА
ТЕРМИНОЛОГИЯ
ТЕРМИНОЛОГИЯ • • • Поздний токсикоз беременных Токсемия беременных ОПГ-гестоз (OPH-gestozis) Гестоз Преэклампсия • Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, родов и в послеродовом периоде (МЗ РФ и СР)
ПРЕЭКЛАМПСИЯ Не заболевание, а осложнение беременности, представляющее собой острый эндотелиоз, обусловленный комплексным повреждением эндотелия микрососудов циркулирующими иммунными комплексами (ЦИК), возникающее после 20 недель беременности
Актуальность проблемы • Высокая частота (15 – 23, 7%) • Ведущее место в структуре МС и ПС (2 -3 место) • Эклампсия как причина материнской летальности выступает в 3, 5%, тяжелый гестоз – в 21% • ПС при гестозе - 10, 0 - 30, 0%, а при тяжелых формах – до 40%, неврологический дефицит наблюдается у 40% детей • Перинатальная заболеваемость - 463, 0 -780, 0 ‰ • Трансформация гестоза в ГБ, нефриты, эндокринные заболевания • Медицинская и социальная значимость
Материнская летальность • В России составляет 32 случая на 100000 родов • В США – 12 • В странах Европы - 40 • В Иордании – 41 • В Египте – 140 Кулаков В. И. (2004 г. )
ПРЕЭКЛАПМСИЯ: взгляд зарубежных исследователей • Преэклампсия – это полисистемный синдром, который обычно проявляется повышением АД и протеинурией • В легкой форме это осложнение беременности встречается от 1, 5 до 12% женщин, и чаще всего не оказывает серьезного влияния на здоровье ребенка и матери • Из них у 1 -2% беременных преэклампсия приобретает тяжелое течение • Частота эклампсии в развитых странах 1: 110 – 1: 35 000 родов
Факторы, влияющие на рост частоты и тяжести преэклампсии • Неблагополучные социальноэкологические условия • Ранняя манифестация • Крайние границы репродуктивного возраста • Частота сочетанных гестозов - 70% • Рост частоты тяжелых и атипичных форм (17 -32%)
Особенности течения в современных условиях • Развитие на фоне ЭГП, ХУГИ, метаболического синдрома и ПН • Повышение частоты сочетанных гестозов на фоне анемии • Длительное моносимптомное течение с проградиентным переходом в тяжелые и атипичные формы (ОЖГБ, HELLP) • Отсутствие корреляционной зависимости между состоянием ФПС и тяжестью СПОН у матери • Высокая частота осложнений со стороны матери и плода
Достижения в диагностике и лечении преэклампсии • Использование новых препаратов для гипотензивной и ИТ • Высокая частота КС (70%) при гестозе • Терапия гестоза легкой степени в дневном стационаре • Применение эфферентных методов лечения (плазмаферез) • Отказ от системного применения диуретиков
Дискуссионные вопросы • некоторые аспекты патогенеза • вопросы терминологии, • популяционный риск развития заболевания • диагностические критерии степени тяжести гестоза • патогенетическое обоснование лечебных мероприятий
Типичные ошибки • недооценка начальных симптомов гестоза • несвоевременная госпитализация беременных • назначение неадекватной терапии в • недоучет длительности течения • недооценка степени тяжести • запоздалое родоразрешение • неадекватный способ родоразрешения • неадекватное анестезиологическое пособие • раннее прекращение терапии гестоза (сразу после родоразрешения)
Наиболее значимые ФАКТОРЫ РИСКА Фактор риска Антифосфолипидный синдром при сочетании с преэклампсией в анамнезе Тяжелая преэклампсия/эклампсия во время предыдущих беременностей Хронические соматические заболевания (гипертоническая болезнь, болезни почек, болезни сердечно-сосудистой системы), сахарный диабет Многоплодная беременность OР >9 7, 19 3, 56 2, 93 Первая беременность 2, 91 Тяжелая преэклампсия/эклампсия в семейном анамнезе 2, 90 Ожирение (ИМТ>35) 2, 47 Возраст старше 40 лет 2, 10 Интервал между родами более 10 лет 1, 9
КЛАССИФИКАЦИЯ ПО МКБ-Х • О 10 Существовавшая ранее гипертензия, осложняющая роды и послеродовой период. • О 11 Существовавшая ранее гипертензия с присоединившейся протеинурией. • О 12 Вызванные беременностью отеки и протеинурия без гипертензии • О 13 Вызванная беременностью гипертензия без значительной протеинурии • О 14 Вызванная беременностью гипертензия со значительной протеинурией • О 15 Эклампсия • О 16 Гипертензия у матери неуточненная
Согласно рекомендациям ЕОГи ЕОК (ESH, ESC, 2007) АГ во время беременности включает в себя следующие формы • Артериальная гипертония, имевшаяся до беременности (хроническая АГ) • Гестационная артериальная гипертония • Гестационная АГ, ассоциирующаяся со значительной протеинурией (преэклампсия) • АГ, имевшаяся до беременности, в сочетании с гестационной гипертонией и протеинурией (сочетанный гестоз) • Неклассифицируемая артериальная гипертония
Критерии различных форм АГ при беременности • Артериальная гипертония, имевшаяся до беременности (хроническая АГ). Критериями служит АД ≥ 140/90 мм рт. ст. до беременности или в течение первых 20 нед, которое обычно сохраняется в течение более 42 дней после родов
Критерии различных форм АГ при беременности • Гестационная артериальная гипертония - АГ, индуцированная беременностью и не сопровождающаяся протеринурией. Гестационная АГ развивается спустя 20 нед. беременности и в большинстве случаев проходит в течение 42 дней после родов. Гестационная АГ характеризуется снижением перфузии органов.
Критерии различных форм АГ при беременности • Гестационная АГ, ассоциирующаяся со значительной протеинурией (более 300 мг/л или более 500 мг/сут или, по крайней мере, ++), называется преэклампсией
Критерии различных форм АГ при беременности • АГ, имевшаяся до беременности, в сочетании с гестационной АГ и протеинурией: характеризуется дальнейшим увеличением АД и экскрецией белка с мочой более 3 г/сут после 20 нед беременности (в отечественной литературе данное состояние определяется термином "сочетанный гестоз")
Критерии различных форм АГ при беременности • Неклассифицируемая АГ - сопровождающаяся или не сопровождающаяся системными проявлениями, которую диагностируют после 20 нед. беременности, если предыдущие значения АД были неизвестны. В таких случаях рекомендуют измерять АД в течение 42 дней после родов и в более поздние сроки. Если АГ проходит, то диагностируют гестационную АГ с протеинурией или без нее. В случае сохранения АГ спустя 42 дня после родов, говорят о хронической АГ (гипертоническая болезнь или симптоматическая АГ)
Главные критерии оценки степени тяжести • Уровень АД • Степень протеинурии • Частота отеков при нормальном течении беременности достигает 60% и в настоящее время отеки не являются критерием диагностики преэклампсии
ЭТИОЛОГИЯ ПРЕЭКЛАМПСИИ • Эклампсия - «болезнь теорий» Цвайфель, 1916 г.
Патогенез преэклампсии
ПАТОГЕНЕЗ ДОКЛИНИЧЕСКОЙ СТАДИИ Гипопродукция простациклина и Pg E, гиперпродукция тромбоксана и Pg. F Повреждение эндотелия Генерализованный сосудистый спазм Уменьшение ОЦП, сердечного выброса, повышение ОПСС
ПАТОГЕНЕЗ ДОКЛИНИЧЕСКОЙ СТАДИИ Нарушение нормального процесса инвазии трофобласта Нарушение маточно-плацентарного кровотока Системная дезадаптация кровообращения Снижение маточно-плацентарной перфузии
ПАТОГЕНЕЗ КЛИНИЧЕСКОЙ СТАДИИ ГЕСТОЗА Нарушение кровотока в системе почечных артерий Ишемия коркового слоя почек, уменьшение клубочковой фильтрации Развитие почечной недостаточности, олигурия, протеинурия, задержка Na
ПАТОГЕНЕЗ КЛИНИЧЕСКОЙ СТАДИИ Спазм сосудов головного мозга Отек мозга и его оболочек Развитие клиники преэклампсии и эклампсии
КЛИНИЧЕСКИЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРИЗНАКИ
АГ отеки протеинурия глубокие расстройства: функции ССС, гемостаза, иммунитета, гемодинамики и микроциркуляции, плацентарная недостаточность, СЗРП нарушение функции печени, почек, легких, мозга полиорганная недостаточность и эндогенная интоксикация
ДИАГНОСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМ И КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ • Сбор анамнеза • Оценка факторов риска • Время появления первых признаков гестоза (срок гестации) • Длительность течения • Степень выраженности клинических симптомов
ДИАГНОСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМ И КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ • • • Симптомы нарушения функции печени почек системы гемостаза фетоплацентарной системы Использование оценочной шкалы Савельевой Г. М.
ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ОТДЕЛЬНЫХ СИСТЕМ
Оценка состояния ССС ØУровень АД ØЛабильность пульса ØОценка типа системной гемодинамики
Уровень АД • Основным методом диагностики АГ является измерение АД • Диагностировать АД во время беременности следует на основании, по крайней мере, двух повышенных его значений
Тактика измерения АД • Измерение АД проводят в состоянии покоя два раза с интервалом в 1 -2 мин; если первые два значения существенно различались, измерения повторяют • Плечо должно находиться на уровне IVV межреберья. Нижний край стандартной манжеты (ширина 12 -13 см, длина 35 см) должен быть на 2 см выше локтевого сгиба
Тактика измерения АД • Момент появления первых звуков соответствует I фазе тонов Короткова и показывает систолическое АД, диастолическое АД рекомендуют регистрировать в фазу V тонов Короткова • АД измеряют на обеих руках, если оно разное, то ориентируются на более высокие его значения • У пациенток, страдающих сахарным диабетом, АД необходимо измерять в положении сидя и лежа
Суточное мониторирование АД (СМАД) – определение среднего значения АД – суточного профиля АД – вариабельности АД (по величине СИ)
Суточное мониторирование АД (СМАД) В зависимости от величины СИ: · “Dippper” - АД в ночные часы (СИ 10 -25%) · “Non-dipper” - недостаточное АД в ночные часы (СИ 10%) · “Over- dipper” - чрезмерное АД ночью (СИ 25%) · “Night-peaker” - ночная гипертония (СИ 0)
Суточное мониторирование АД • Показано, что среднесуточные значения АД имеют преимущества перед стандартными (офисными) показателями • Более тесно коррелируют с поражением органов-мишеней и их динамикой на фоне лечения • Позволяют предсказать появление протеинурии, риск преждевременных родов, массу тела новорожденного и в целом исходы беременности
Нормальные значения АД по данным СМАД, мм рт. ст. Нормотония 24 -часовое АД Гипертония 130/80 > 135/85 Дневное АД < 135/85 > 140/90 Ночное АД < 120/70 > 125/75
Клиническое значение СМАД • С помощью СМАД диагностируют "гипертонию белого халата" - состояние, при котором у пациенток на приеме у врача отмечается стойкое повышение АД, в то время как дневное или среднесуточное АД, а также АД, измеренное в домашних условиях, остаются нормальными • Выявление такой формы АГ позволяет избежать необоснованного назначения ангипертензивных препаратов
Нормальные значения АД, измеренные в различных условиях САД, мм рт. ст ДАД, мм рт. ст. < 140 < 90 Суточное 125 -130 80 Дневное 130 -135 85 Ночное 120 70 130 -135 85 Офисное или клиническое Домашнее
ЧТО СЧИТАТЬ ПОВЫШЕННЫМ АД У БЕРЕМЕННЫХ ? ? ¨АД 140/90 mm Hg ¨Однократно зарегистрированное АДд 110 mm Hg ¨Повышение АДд на 15 mm Hg от исходного (в I триместре) ¨Повышение АСд на 30 mm Hg от исходного (в I триместре) ¨Повышение АДср=САД+2 ДАД/3 100 mm Hg
¨Повышение АДд на 15 mm Hg от исходного (в I триместре) ¨Повышение АСд на 30 mm Hg от исходного (в I триместре) Это особенно актуально при сопутствующих протеинурии и гиперурикемии (уровень мочевой кислоты 6 мг/дл или более) Протеинурия определяется как суточная экскреция 0, 3 г или более белка (30 мг/дл)
Оценка функции почек • Умеренные отеки наблюдаются у 50 -80% беременных с физиологически протекающей беременностью • Преэклампсия, протекающая без отеков, признана более опасной для матери и плода, чем преэклампсия с отеками • Быстро нарастающие генерализованные отеки, особенно в области поясницы, являются плохим прогностическим признаком
Оценка функции почек • Протеинурия не считается патологической, пока она не равняется или не превышает 300 мг за 24 часа или в 2 -х пробах, взятых с интервалом в 4 часа (2 a) • Кроме того, необходимо исключить наличие инфекции мочевыделительной системы • Патологическая протеинурия у беременных является первым признаком поражения внутренних органов
Оценка функции печени ØОбщий белок и его фракции ØБилирубин, холестерин ØАс. АТ, Ал. АТ, ЩФ ØОценка КОС ØОсмоляльность плазмы
Оценка системы гемостаза Концентрационные показатели крови ØГемоглобин ØГематокрит ØЧисло эритроцитов
МАРКЕРЫ АКТИВАЦИИ СОСУДИСТОТРОМБОЦИТАРНОГО ЗВЕНА ØКоличество тромбоцитов ØАгрегация тромбоцитов ØАдгезия тромбоцитов ØФактор фон Виллебранда ØСвободный тромбомодулин Ø -тромбоглобулин
МАРКЕРЫ АКТИВАЦИИ СВЕРТЫВАЮЩЕЙ СИСТЕМЫ КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗА Øконцентрация фибриногена ØАЧТВ Øвремя свертывания крови Øпротромбиновый индекс Øпротромбиновое время ØD-димер Øпродукты деградации фибриногена (ПДФ, РКФМ)
ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ПРЕЭКЛАМПСИИ
Клинически важно различать легкую (О 13) и тяжелую (О 14) преэклампсию • Легкая преэклампсия – лечения не требует, только тщательное наблюдение, возможно амбулаторно, при соблюдении следующих условий: пациентка адекватно оценивает свое состояние и способна самостоятельно контролировать его, она имеет возможность в любое время суток обратиться за медицинской помощью
Гипертензия, вызванная беременностью, без значительной протеинурии (О 13) – преэклампсия (гестоз) легкой степени • Артериальное давление >140/90, но < 160/110 • Или САД >, чем на 30 мм рт. ст. , а ДАД >, чем на 15 мм рт. ст. от исходного АД • Нет отеков лица и рук • Суточная протеинурия менее 0, 3 грамма
Гипертензия, вызванная беременностью, со значительной протеинурией. Преэклампсия (гестоз) средней тяжести (014. 0) • Артериальное давление >140/90, но < 160/110 • Или САД >, чем на 30 мм рт. ст. , а ДАД >, чем на 15 мм рт. ст. от исходного АД • Протеинурия более 0, 3 г, но менее 5 г в сутки • Отеки лица и рук могут быть
Гипертензия, вызванная беременностью, со значительной протеинурией Тяжелая преэклампсия (014. 1) • АД > 160/110, измеренное через 6 часов отдыха • Или САД >, чем на 30 мм рт. ст. , а ДАД >, чем на 15 мм рт. ст. от исходного АД • Протеинурия более 5 г в сутки • Отеки лица и рук могут быть
Тяжелая (О 14) преэклампсия • тяжелая форма гипертензии плюс протеинурия • любая форма гипертензии плюс один из ухудшающих симптомов
Признаки тяжелой преэклампсии • • АД с – 160 мм рт ст и более АД д – 110 мм рт ст и более Олигурия (менее чем 400 -500 мл/24 час или 30 мл/час) Протеинурия 5 г/сут и более Обширные отеки (особенно внезапно появившиеся) Нарушение сознания, головная боль, нарушения зрения Боль в эпигастрии или правом верхнем квадранте живота, рвота Отек легких или цианоз
Признаки тяжелой преэклампсии • • • Нарушения функции печени, АЛТ, АСТ и билирубина Снижение уровня общего белка до 50 г/л Тромбоцитопения (100 109/л) Признаки гипокоагуляции Гемолиз в мелких кровеносных сосудах Повышенный уровень креатинина Критические нарушения МПК ЗВУР или маловодие Отсутствие положительной динамики на фоне интенсивной терапии гестоза
Лабораторные показатели и их трактовка при ведении беременных с АГ, развившейся во II половине гестации (рекомендации ЕОГ-ЕОК, 2003 и Рабочей группы по АГ в период гестации, США, 2000)
Лабораторные показатели и их трактовка Показатель Трактовка Гемоглобин и гематокрит Гемоконцентрация характерна для гестоза и является индикатором тяжести процесса. Показатели при неблагоприятном течении могут быть снижены в случае гемолиза Тромбоциты Тромбоцитопения свидетельствует о тяжелом гестозе Микроальбуминурия Является предиктором развития протеинурии Протеинурия В сочетании с АГ должна рассматриваться как гестоз, пока не доказано противоположное Уровень креатинина Повышение, особенно в сочетании с олигурией, в сыворотке крови указывает на наличие тяжелого гестоза
Лабораторные показатели и их трактовка Показатель Трактовка Уровень мочевой кислоты Повышение подтверждает диагноз гестоза Уровень АСТ, АЛТ Повышение свидетельствует о тяжелом гестозе с вовлечением в патологический процесс печени Альбуминемия, уровень ЛДГ, мазок крови, коагуляционый профиль Гипоальбуминемия указывает на повышение проницаемости эндотелия, характерна для гестоза. Повышение активности ЛДГ, шизоцитоз, сфероцитоз свидетельствуют о развитии гемолиза при гестозе. Коагулопатия (включая тромбоцитопению) указывает на развитие гестоза
АКУШЕРСКАЯ ТАКТИКА
В женской консультации Врач или акушерка, поставившие диагноз преэклампсии легкой степени, должны направить пациентку в стационар (возможно дневной) для обследования и решения вопроса о дальнейшей тактике ведения беременности (1 b)
В женской консультации Беременная и родильница с признаками тяжелой преэклампсии подлежит госпитализации в ПИТ или родовой блок больницы III уровня (3 a), при отсутствии таковой возможности в ближайшую больницу II уровня машиной скорой помощи со специализированной бригадой (реанимационной) после стабилизации состояния на месте (3 a) Необходимо начать интенсивную терапию: сульфат магния и, по показаниям, гипотензивные препараты
При тяжелой преэклампсии в родильном отделении В приемном отделении беременную сразу же осматривает дежурный врач Решение о госпитализации и лечении принимается совместно ответственным врачом акушером-гинекологом и врачом анестезиологом-реаниматологом При наличии родовой деятельности или дородовом излитии околоплодных вод беременная должна быть сразу госпитализирована в родовой блок В остальных случаях пациентка переводится в ПИТ Любые перемещения пациентки по отделению осуществляются только на каталке
При тяжелой преэклампсии в родильном отделении Акушерка приемного отделения заполняет документацию после начала лечения и перевода беременной (роженицы) в ПИТ или родовой блок При сроке беременности до 34 нед. беременная с признаками тяжелой преэклампсии без родовой деятельности после начала магнезиальной и гипотензивной терапии также переводится в стационар III уровня
В приемном покое (CITO!) при тяжелой преэклампсии • измерение АД • общий анализ мочи (белок) • клинический анализ крови (гемоглобин, тромбоциты, время свертывания)
В отделениях стационара • общий анализ мочи (определение белка в отдельной порции и суточном объеме, возможно взятие повторного анализа мочи на наличие белка через 4 часа) • биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, АЛТ, АСТ) • коагулограмма • кровь на группу и совместимость • КТГ, УЗИ + допплерометрия • влагалищное исследование для решения вопроса о сроках и методе родоразрешения
Дополнительные методы исследования • • • Анализ мочи по Нечипоренко Анализ мочи по Зимницкому Измерение ЦВД (? ) Пульсоксиметрия Осмотр глазного дна УЗИ плода, допплерометрия МППК, КТГ
Дополнительные методы исследования • Транскраниальная допплерометрия сосудов головного мозга • УЗИ органов брюшной полости • ЭКГ • ЭХО-КС • Осциллографический метод • Суточный профиль АД
ЛЕЧЕНИЕ ПРЕЭКЛАМПСИИ
Симптоматическое лечение • На настоящее время имеются основания для рекомендации только двух видов симптоматического лечения: противосудорожной и гипотензивной терапии
Лечение преэлампсии • Противосудорожная базисная терапия сульфатом магния • Гипотензивная терапия • Инфузионная терапия • Препараты, улучшающие микроциркуляцию (пентоксифиллин, никотиновая кислота, компламин, но-шпа и др. )
Противосудорожная терапия • Магнезиальная терапия является методом выбора для регулирования преэклампсии/эклампсии как наиболее изученная, эффективная и безопасная (1 a) • Начальная доза – 4 -6 г сухого вещества ввести в/в медленно в разведении до 20 мл в течение 5 -10 мин (1 a)
Противосудорожная терапия • Поддерживающая доза 1 -2 г в час (предпочтительно при помощи инфузомата). Длительность введения в зависимости от тяжести состояния • Магнезиальная терапия может быть начата в любом сроке беременности, в родах (консервативных и оперативных) и послеродовом периоде, и должна проводиться в непрерывном режиме
Терапия артериальной гипертензии Нефармакологические воздействия: • режим • диета • образ жизни Гипотензивная терапия
Нефармакологические воздействия • Прекращение курения • Нормальная сбалансированная диета без ограничения потребления поваренной соли и жидкости • Умеренная аэробная физическая нагрузка, достаточный 8 -10 часовой сон, желательно 1 -2 часовой дневной сон
Нефармакологические воздействия • Снижение массы тела в период беременности не рекомендовано в связи с риском рождения детей с низким весом и последующим замедлением их роста • У женщин с ранней преэклампсией в анамнезе (менее 28 нед беременности) с профилактической целью назначение низких доз аспирина (75 -125 мг/сут). , продолжительность лечения до 34 нед. беременности и препаратов Ca
Лекарственная терапия • Показания САД ≥ 140 мм рт. ст. и/или ДАД ≥ 90 мм рт. ст. • Начало лечения с минимальных доз 1 ЛС • Переход к препаратам другого класса при недостаточном эффекте (после увеличения дозы 1 -го ЛС) или плохой переносимости • Максимальная эффективность для матери и безопасность для плода
Общие принципы медикаментозного лечения АГ • В случае приема женщиной антигипертензивного препарата на этапе планирования беременности - коррекция медикаментозной терапии (отмена ингибиторов АПФ и БРА II) и дозы препарата (добиваясь целевого уровня АД < 140/90 мм рт. ст. )
Общие принципы медикаментозного лечения АГ • Использование препаратов длительного действия для достижения 24 -часового эффекта при однократном приёме • Применение таких препаратов обеспечивает более мягкое и длительное антигипертензивное действие, более интенсивную защиту органов-мишеней, а также высокую приверженность пациенток к лечению
Рекомендации ВНОК, 2008; рабочей группы по лечению АГ ESH и ESC, 2007; ЕКО по ведению беременных, 2003 • препараты центрального действия (метилдопа) • антагонисты кальция дигидропиридинового ряда (нифедипин длительного действия) • кардиоселективные b-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол, бетаксолол, небиволол) • a-b-адреноблокаторы (лабеталол)
Стимуляторы -адренорецепторов Метилдопа · -агонист центрального действия · Уменьшает симпатическую активность нервной системы · Не вызывает уменьшение почечного и маточного кровотока у беременных Является препаратом выбора в лечении АГ у беременных по рекомендации ВОЗ
Бета-блокаторы Препарат Доза мгсут Кратн. Бисопролол КОНКОР КОР 2, 5 10 1 АГ, стенокардия, ХСН (в дополнение к ИАПФ), СВА, ЖА Метопролол сукцинат БЕТАЛОК ЗОК 25200 1 -2 АГ, стенокардия, ИМ, ХСН (в дополнении к ИАПФ), СВТ и ЖА, ГКМП с обстр. , гипертиреоз, профилактика мигрени, тремор Метопролол тартрат (замедл. осв. ) ЭГИЛОК ретард 25200 1 -2 АГ, ИБС, СВТ и экстрасистолия, профилактика мигрени Небиволол НЕБИЛЕТ 2, 5 -5 1 АГ, ХСН Бетаксолол ЛОКРЕН 5 -40 1 АГ, стенокардия, СВА, ЖА Показания
Метопролол Механизм действия: Селективный -блокатор. Конкурентно блокирует 1 -АР Оказывает: Отрицательный хронотропный эффект Отрицательный инотропный эффект Уменьшение сердечного выброса Увеличение ОПСС Не отмечено отрицательного влияния на МППК Дозы и применение: 50 -100 мг х 2 р. в сутки
Небиволол (Небилет) 1 -адреноблокатор с наивысшей кардиоселективностью Периферическое вазодилатирующее действие Вазопротективное действие Прямая стимуляция выработки оксида азота в эндотелий Не отмечено отрицательного влияния на МППК Не описан синдром отмены Дозы и применение: 5 мг х 1 р. в сутки
Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов Препарат Доза мгсут Нифедипин ретард • АДАЛАТ СЛ 30 – 300 • Коринфар ретард • Коринфар УНО медленное высвобожд е-ние активного вещества Кра тн. 1 Показания АГ, стенокардия (в сочетании с ББ), синдром Рейно Противопоказания: 1 мес после ОКС, аортальный стеноз, ХСН • Кордипин ретард • Кордипин ХЛ • Нифекард ХЛ Вызывает тахикардию, нельзя принимать одновременно с Mg. SO 4 (синергетическое взаимодействие)!!!
Нифедипин • Механизм действия: Блокатор кальциевых каналов • Оказываемое действие: Обладает высокой эффективностью Не отмечено отрицательного влияния на МППК Не угнетает сердечной деятельности плода Дозы и применение: 10 - 20 мг х 2 р. в сутки Кордафлекс ретард по 20 мг в сутки
Комбинированная терапия • Проводится в случае неэффективности монотерапии в максимальной дозе • Рациональной комбинацией является нифедипин длительного действия + bадреноблокатор • При неэффективности такой комбинации возможно присоединение хлортиазида (гипотиазид) в малых дозах (12, 5 - 25, 0 мг/сут)
Антигипертензивные препараты, рекомендованные к применению в период беременности Препарат/категория Метилдопа (В) Лабетатол (С) Нифедипин (С) Доза от 0, 5 до 3, 0 г/день в 2 -3 приема Комментарии В сроки 16 -20 нед беременности не рекомендован вследствие возможного его влияния на дофаминергические рецепторы плода. от 200 до 1200 мг/день в 2 Может способствовать -3 приема задержке внутриутробного развития плода. от 30 до 300 мг/день с Вызывает тахикардию, медленным нельзя принимать высвобождением одновременно с активного вещества сульфатом магния (синергетическое взаимодействие).
Антигипертензивные препараты, рекомендованные к применению в период беременности Препарат/категория Доза Комментарии Кардиоселективные бета- зависит от препарата блокаторы (С) (метопролол, бисопролол, бетаксолол, небиволол) Могут способствовать уменьшению плацентарного кровотока, в больших дозах повышают риск неонатальной гипогликемии. Гидрохлортиазид (С) Может развиться снижение ОЦК и гипокалиемия. от 12, 5 до 25, 0 мг/день
Антигипертензивные лекарственные препараты для экстренного купирования АГ • АД необходимо снижать на 25% от исходного уровня в течение первых 2 -х часов и до нормализации его уровня в последующие 2 -6 часов
Антигипертензивные лекарственные препараты для экстренного купирования АГ Препарат Доза Начало действия Нитропруссид 0, 25 -10 мкг /(кг Немедленно Натрия (С) в мин) в/в Нитроглицери 5 -15 мг/ч в/в н (С) 5 -10 мин Нифедипин (С) 10 -30 мг 5 -10 мин перорально, при необходимост и в течение 45 мин повторно Продолжител Побочные ьность эффекты действия 12 мин Тошнота, рвота, судороги, потливость Особые указания Длительное применение повышает риск интоксикации плода цианидами 15 -30 мин, Тахикардия, Препарат может головная боль, выбора при превышать 4 ч покраснение преэклампсии, лица, флебиты осложненной отёком легких 30 -45 мин Тахикардия, Нельзя головная боль, принимать покраснение сублингвально лица и совместно с сульфатом магния.
Инфузионная терапия • Гестоз средней, тяжелой степени, преэклампсия, эклампсия • Гестоз легкой степени при рецидиве симптоматики • ЗВУР и нарушение МППК независимо от степени тяжести гестоза
ИТ проводится под контролем • • • Величины гематокрита (27 -28% - 35%) Диурез (не < 30 -40 мл/ч) ЦВД (60 -80 мм рт ст) Осмолярности крови Индекс соотношения между скоростью инфузии и скоростью мочеотделения должен быть не < 4, 0 и > 1, 5 • Добиваемся снижения АД среднего на 10 -20 мм рт. ст. в час, но не ниже 110 мм рт. ст. или 140150/90 -95 мм рт. ст.
Скорость инфузии • В начале скорость введения растворов в 2 -3 раза превышает диурез • Далее количество мочи в час должно превышать объем вводимой жидкости в 1. 5 -2 раза
Препараты, используемые в комплексной терапии АГ при беременности в РФ • Мембраностабилизаторы • Антигипоксанты • Антиоксиданты • Дезагреганты • Эфферентные методы
ТЕРАПИЯ ПРЕЭКЛАМПСИИ ЛЕГКОЙ И СРЕДНЕЙ ТЯЖЕСТИ
Лечение преэклампсии легкой и средней тяжести • Противосудорожная базисная терапия сульфатом магния • Гипотензивная терапия • Инфузионная терапия • Препараты, улучшающие микроциркуляцию (пентоксифиллин, никотиновая кислота, компламин, но-шпа и др. )
Лечение преэклампсии легкой и средней тяжести • Мембраностабилизаторы (вит. С, Е, эссенциале, актовегин) • Блокаторы Н 1 -рецепторов (супрастин) • ИТ до 15 -20 мл/кг сутки • Пероральное / внутримышечное введение гипотензивных средств • Дезагреганты (аспирин до 300 мг/сут)
ТЕРАПИЯ ТЯЖЕЛОЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ
Родоразрешение является единственным эффективным методом лечения тяжелой преэклампсии Роды в такой ситуации благоприятны и для матери, и для ребенка, если только они не являются преждевременными Однако, если осложнения в результате тяжелой преэклампсии угрожают жизни матери, то другого выбора, кроме родоразрешения нет, даже если у младенца небольшие шансы для выживания
Показания для срочного родоразрешения (независимо от срока гестации) • тяжелая преэклампсия • ухудшение состояния плода • прогрессирование симптомов преэклампсии Роды через ЕРП предпочтительнее КС При тяжелой преэклампсии роды должны произойти в пределах 24 часов после появления симптомов
Базисная терапия тяжелой преэклампсии Манипуляции: • Катетеризация периферической вены • Почасовой контроль диуреза • Неинвазивный мониторинг: ЧДД, АД, ЧСС, Sp. О 2, ЭКГ • Ингаляция увлажненного О 2 4 -6 л/мин • Влагалищное исследование только на фоне анальгезии фентанилом 0, 1 мг Лабораторный контроль (см. выше)
Терапия тяжелой преэклампсии • В/в Mg. SO 4 (4 -6 г) на 200 мл физиологического раствора в течение 20 мин. , затем поддерживающая доза 1 -2 г/час или инфузоматом 4 -8 мл/ч (до 30 г сухого вещества в сутки)
Магнезиальная терапия гестоза • Рабочий раствор, содержащий сульфат магния должен вводиться параллельно всем растворам, необходимым для проведения инфузионной терапии у пациентки • Общее количество вводимой жидкости не должно превышать 1000 – 1200 миллилитров в сутки (с учетом жидкости, вводимой с сульфатом магния)
Контроль на фоне магнезиальной терапии • Ps, ЧД (не менее 12 в минуту), ЧСС, коленные рефлексы – каждые 15 минут. При передозировке – прекратить инфузию и ввести Ca. Cl 2 1, 0 г • Контроль АД на левой руке на уровне сердца через 15 минут, при улучшении состояния - через 30 минут • Добиваемся снижения АД среднего на 10 -20 мм рт. ст. в час, но не ниже 110 мм рт. ст. или 140150/90 -95 мм рт. ст. • Суточный диурез, суточная протеинурия (первые два дня терапии – два раза в сутки, затем – один)
Осложнения магнезиальной терапии • Увеличивает «атерогенность» профиля липопротеина плода • Изменяет функциональное состояние нейтрофилов в пуповинной крови у недоношенных новорожденных • Возможно острое токсическое повреждение мозга плода при длительном применении • Вызывает гипотонию, гипорефлексию и угнетение дыхания у новорожденного
Осложнения магнезиальной терапии • Безопасный предел магния в крови для плода, по Российским данным, составляет 2, 5– 3, 75 ммоль/л, в Японии – 1, 8– 3 ммоль/л • При уровне 3, 5– 5 ммоль/л возникает угроза для здоровья плода • А при 5– 6, 5 ммоль/л может наступить дыхательный паралич и смерть плода внутриутробно
Терапия тяжелой преэклампсии • Бензодиазепины (седуксен по 10 мг х 2 р/с. ) • Барбитураты (фенобарбитал 0, 2/сутки, при судорожной готовности внутривенно или внутримышечно тиопентал натрия 50 -100 мг) • Пентоксифиллин – 100 – 200 мг/сут • Но-шпа 2, 0 3 - 4 раза в сутки внутривенно • Подбор гипотензивных средств – индивидуальный
Антигипертензивные лекарственные препараты для экстренного купирования АГ Препарат Доза Начало действия Нитропруссид 0, 25 -10 мкг /(кг Немедленно Натрия (С) в мин) в/в Нитроглицери 5 -15 мг/ч в/в н (С) 5 -10 мин Нифедипин (С) 10 -30 мг 5 -10 мин перорально, при необходимост и в течение 45 мин повторно Продолжител Побочные ьность эффекты действия 12 мин Тошнота, рвота, судороги, потливость Особые указания Длительное применение повышает риск интоксикации плода цианидами 15 -30 мин, Тахикардия, Препарат может головная боль, выбора при превышать 4 ч покраснение преэклампсии, лица, флебиты осложненной отёком легких 30 -45 мин Тахикардия, Нельзя головная боль, принимать покраснение сублингвально лица и совместно с сульфатом магния.
Гипотензивные препараты быстрого действия • Нифедипин – начальная доза 10 мг (перорально), повторно через 30 мин (максимальная суточная доза 80 мг) • При повышении среднего АД более 120 мм. рт. ст. – однократно в/в клофелин 0, 7 -1, 5 мкг/кг с последующим введением 3 р/с или • Пентамин – 50 мг однокр. или дробно до 50 мг • Натрия нитропруссид (только в ПИТ) - начальная доза 0, 25 мкг/кг/мин в/в капельно, увеличивая, при необходимости, дозу на 0, 5 мкг/кг каждые 5 мин до достижения дозы 5 мкг/кг
Гипотензивная терапия тяжелой ПЭ Гипотензивные препараты медленного действия при стабилизации состояния: • Метилдопа – 12, 3 мг/кг/сут (до 2 г/сут) • Ретардированная форма нифедипина 40 мг/ сут (максимально до 120 мг/сут) При тахикардии более 100 в мин - блокаторы (метопролол 50 мг 2 р/д, небиволол 5 мг/сут, анаприлин 2 мг/кг/сут)
ТЕРАПИЯ ЭКЛАМПСИИ
Факторы риска эклампсии • Первая беременность у женщин старше 35 лет • Беременность у юных • Многоплодная беременность • Диабет, заболевания почек и артериальная гипертензия в анамнезе
Эклампсия. Медикаментозная терапия после приступа 1. Катетеризация периферической вены 2. Ингаляция увлажненного О 2 3. В/в Mg. SO 4 (5 г) в течение 10 – 15 мин. , затем инфузоматом 4 -8 мл/ч (до 30 г сухого вещества в сутки) 4. Бензодиазепины (седуксен 20 мг) 5. Барбитураты (при сохранении судорожной готовности - тиопентал натрия 100 -200 мг) 6. Нимотоп 0, 02 – 0, 05 мг/кг/ч, затем по уровню АД (максимальная сут. доза до 60 мг или 300 мл)
Эклампсия. Медикаментозная терапия после приступа 1. Инфузионная терапия – 10 -15 мл/кг/сут (Стабизол 400 мл/сутки) 2. СЗП – 200 мл/сутки 3. Мембраностабилизаторы (дексаметазон 0, 3 – 1, 0 мг/кг/сут) 4. При олигурии <30 мл/ч – дофамин 1, 0 – 1, 5 мкг/кг/мин Маннитол – противопоказан!!! • Фуросемид – только при отеке головного мозга, легких, анурии (первая доза лазикса не должна превышать 60 мг)
Эклампсия. Мониторинг После приступа определение уровня сознания: • При сохраненном сознании – продолжать консервативную терапию с насыщением Mg. SO 4 в течение 2 -3 ч с решением вопроса о методе родоразрешения • При отсутствии сознания, общемозговой или очаговой неврологической симптоматики, артериальной гипертензии (выше 170/110 мм рт. ст. ) – перевод на ИВЛ
Показания для ИВЛ • Кома, отсутствие или нарушение сознания вне припадка (сопор) • Повторный припадок эклампсии • Релапаротомия, сочетание эклампсии с кровопотерей, ДВС-синдромом • Рефрактерная АГ (АД >170/110 мм рт. ст. ) • Сохранение судорожной готовности • Кровоизлияние в мозг • Сочетание с любым шоком • Альвеолярный отек легких
Транспортировка после припадка эклампсии • Катетеризация периферической вены • Введение в/в нагрузочной дозы Mg. SO 4 (5 г) с последующим введением поддерживающей дозы (1 г/ч) во время транспортировки • Положение больной на левом боку • О 2 через маску или носовые катетеры 6 -8 л/мин • При сохранении тяжелой АГ : Клофелин 0, 00015 п/я, Нифедипин 10 мг п/я • В/м бензодиазепины (сибазон 10 мг)
Эклампсия. Мониторинг • • • ЭКГ, ЧСС (непрерывно) АД неинвазивным методом каждые 10 -15 мин. Sp. O 2 при помощи пульсоксиметра непрерывно Темп выделения мочи (каждый час) Газы и КОС крови не реже 2 -3 раз/сутки Рентгенография легких при тяжелом состоянии больной ежедневно • Кривые давления и потока, выведенные на монитор, при использовании современного респиратора
Эклампсия. Лабораторный мониторинг • Клинический анализ крови ежедневно • Биохимический анализ крови ежедневно • Коагулограмма, число тромбоцитов ежедневно • Анализ мочи (клинический, потеря электролитов и мочевины) ежедневно • Посевы на бактериальную флору и чувствительность к А/Б (содержимое трахеи, кровь, моча)
Родоразрешение при тяжелом гестозе • Выбор способа родоразрешения и анестезиологического пособия осуществляется совместно акушеромгинекологом и анестезиологом Эклампсия – это не синоним КС! Результаты родоразрешения 10 тысяч беременных с эклампсией показали: МС при родах через ЕРП – 11, 1% МС при КС – 21, 7%
Родоразрешение при тяжелом гестозе Избегать ЭКСТРЕННОГО КЕСАРЕВА СЕЧЕНИЯ! В случае отсутствия других показаний для экстренного родоразрешения (кровотечение) интенсивная терапия проводится в течение 12 -24 ч для стабилизации гемодинамики (АД менее 170/110 мм рт. ст. ), устранения головной боли и достижения противосудорожного эффекта, увеличения темпа диуреза
Показания к кесареву сечению • • Эклампсия и ее осложнения Осложнения гестоза: кома, кровоизлияние в мозг, острая почечная недостаточность, HELLP-синдром, ОЖГБ, отслойка сетчатки и кровоизлияния в нее, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты Тяжелая нефропатия и преэклампсия при неподготовленной шейке матки Сочетание гестоза с другой акушерской патологией (нарушение МППК III степени)
Условия для родов через естественные родовые пути • • • Стабильное состояние больной Готовность родовых путей Срок беременности более 36 недель Головное предлежание плода Отсутствие декомпенсированной ПН Возможность мониторного наблюдения за состоянием матери и плода • Наличие квалифицированной бригады
При родоразрешении через естественные родовые пути • Ранняя или дородовая амниотомия • Управляемая нормотония (клофелин, нифедипин - I период, пентамин – II период) • Обезболивание родов через естественные родовые пути: эпидуральная анестезия маркаином 0, 25% или наропином 0, 2% в сочетании с фентанилом 50 -100 мкг • Присутствие анестезиолога во II периоде
При родоразрешении через естественные родовые пути • • • Mg. SO 4 в дозе 2 - 4 мл/ч (0, 5 – 1, 0 г/ч) ИТТ не более 500 мл Длительная поэтапная аналгезия (ЭДА) Профилактика кровотечения Гордокс до и после отделения плаценты по 100 – 200 тыс. ед.
Обезболивание при КС Метод выбора ЭДА, если нет: • Острой церебральной недостаточности • Синдрома острого повреждения легких • HELLP-синдрома и ПОНРП • Признаков острого нарушения МППК • Рефрактерная АГ
Во время КС • После извлечения плода для профилактики кровотечения целесообразно внутривенно болюсно ввести 20 тыс. ЕД апротинина с последующим введением 5 ME окситоцина
Интенсивная терапия после родоразрешения • Обезболивание (кетонал, наркотические анальгетики: промедол 60 мг/сут, морфин 30 мг/сут, анальгин) • Антигистаминные препараты • Утеротоники (окситоцин) • АБ (ЦС III, метронидазол, АМО/КК, карбапенемы) • Ранняя активизация: в первые 6 -12 ч после операции
Интенсивная терапия после родоразрешения • Ранняя нутритивная поддержка (Берламин Модуляр, Нутризон) в объеме до 1, 0 -1, 5 л (2000 ккал) • Mg. SO 4 в/в 1 -2 г/ч (не менее 24 ч, далее возможно дробное введение до 72 ч) • Инфузионная терапия 20 – 25 мл/кг • Гипотензивная терапия при АДд >90 мм рт. ст. (допегит до 1, 5 г/сутки, нифедипин до 80 мг/сутки) • Сибазон 10 мг 2 р/с в/м
Интенсивная терапия после родоразрешения Для профилактики тромботических осложнений – через 6 часов после родоразрешения • НМГ (фраксипарин, фрагмин, клексан) или • Нефракционированный гепарин (по уровню АЧТВ)
Критерии для перевода на самостоятельное дыхание • Полное восстановление сознания • Отсутствие судорожных припадков и судорожной готовности без применения ПСП • Прекращение действия препаратов, угнетающих дыхание (наркотические аналгетики, гипнотики и т. д. ) • Возможность самостоятельно удерживать голову над подушкой не менее 5 сек • Стабильное и легко управляемое состояние гемодинамики • Концентрация гемоглобина не менее 70 г/л • Sa. O 2 95%, Pa. O 2 80 мм. рт. ст. при Fi. O 2 0, 4 (Pa. O 2/Fi. O 2 200) • Восстановление кашлевого рефлекса • Диурез >50 мл/ч
Критерии прекращения магнезиальной терапии • Отсутствие признаков повышенной возбудимости ЦНС (гиперрефлексия, гипертонус, судорожная готовность) • Нормализация АД (ДАД 90 мм. рт. ст. ) • Нормализация диуреза ( 50 мл/ч)
ПРОФИЛАКТИКА ПРЕЭКЛАМПСИИ
Наиболее значимые ФАКТОРЫ РИСКА Фактор риска Антифосфолипидный синдром при сочетании с преэклампсией в анамнезе Тяжелая преэклампсия/эклампсия во время предыдущих беременностей Хронические соматические заболевания (гипертоническая болезнь, болезни почек, болезни сердечно-сосудистой системы), сахарный диабет Многоплодная беременность OР >9 7, 19 3, 56 2, 93 Первая беременность 2, 91 Тяжелая преэклампсия/эклампсия в семейном анамнезе 2, 90 Ожирение (ИМТ>35) 2, 47 Возраст старше 40 лет 2, 10 Интервал между родами более 10 лет 1, 9
Профилактика • Дополнительное наблюдение и обследование • Диета • Режим “Bed Rest” (? ) • Аспирин 60 мг/сут. • Кальций ( «Cа-Д 3 -Никомед» ) с 16 недель беременности 1000 мг/сут.
Снижение риска развития преэклампсии приеме препаратов кальция Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование под эгидой ВОЗ (2006) l. Обследовано 8325 беременных (до 20 -й недели) женщин, потребляющих в сутки с пищей не более 600 мг кальция l. Группы сравнения: – 4157 женщин получали дополнительно 1, 5 г кальция в день; – 4168 женщин получали плацебо. Прием кальция (до 1, 5 г в день): l. Уменьшает частоту преэклампсии lснижает риск более серьезных осложнений, включая отслойку плаценты и смертность lне вызывает камнеобразование в почках WHO RANDOMIZED TRIAL OF CALCIUM SUPPLEMENTATION AMONG LOW CALCIUM INTAKE PREGNANT WOMEN, Villar J 1, Abdel-Aleem H 2, Merialdi M 1, Mathai M 3, Ali M 1, Zavaleta N 4, Purwar M 5, Hofmeyr GJ 6, Ngoc NTN 7, Campodonico L 8, Landoulsi S 4, Carroli G 8 and Lindheimer MD 9 on behalf of the WHO Calcium Supplementation for the Prevention Preeclampsia Trial Group. Осложнения Уменьшение частоты встречаемости осложнений в группе, принимавшей кальций Преэклампсия на 8% Тяжелая преэклампсия (АД > 160 мм) на 26% Ранняя преэклампсия( до 32 недель) на 14% Отслойка плаценты на 23%
Влияние Кальций-Д 3 Никомед на беременную и состояние костного формирования и линейный рост детей Состояние костей черепа ребенка в зависимости от уровня сывороточного кальция матери Параметры Группы новорожденных (частота признака, %) 1 2 3 А Податливые края большого родничка 10, 7* 34, 1** 18, 0 Б Открытый сагиттальный шов 10, 7 15, 5** 6, 8 В Открытый малый родничок *p < 0, 05, **p < 0, 01 10, 7 21, 9** 9, 0 Обследовано 160 пар мать/новорожденный и проспективно 87 детей до 6– 8 месяцев. Критерии деления на группы: 1. Дети матерей с нормальным уровнем сывороточного кальция (2, 25 мкмоль/л) во время беременности; 2. Дети матерей с низким уровнем сывороточного кальция (<2, 25 мкмоль/л), которые не получали Кальций-Д 3 Никомед во время беременности; 3. Дети матерей с низким уровнем сывороточного кальция (<2, 25 мкмоль/л), которые получали Кальций. Д 3 Никомед во время беременности. Л. А. Щеплягина, Н. Ю. Крутикова и соавт. «Влияние обеспеспеченности беременной кальцием и витамином Д на состояние костного формирования и линейный рост детей» . Вопросы современной педиатрии» , том 5, № 5, 2006 г.
Профилактика • Все профилактические мероприятия у беременных группы высокого риска должны проводиться постоянно по 30 дней с перерывами в 7 -10 дней • Аналогичные мероприятия проводятся после выписки из стационара для профилактики рецидива
Профилактика (? ) • фитосборы с седативным эффектом ( «Новопассит» , «Персен» ) и улучшающим функцию почек ( «Фитолизин» , «Канефрон» , ), печени ( «Эссенциале» , «Галстена» ) и нормализующие сосудистый тонус (боярышник) • энтеросорбенты (Полифепан, активированный уголь) • гепатопротекторы ( «Эссенциале» , «Хофитол» )
Профилактика (? ) • спазмолитики (но-шпа, никошпан, эуфиллин) • метаболическая терапия (Магне-В 6, комплекс) • дезагреганты и антикоагулянты (курантил, аспиприн, НМГ, кардиомагнил) • лимфотропные средства (трентал, троксевазин)
Профилактика (? ) • антиоксиданты (витамины Е, С, цинк, селен, глутаминовая кислота, актовегин, солкосерил) • мембраностабилизаторы (липостабил, эссенциале, эйконол, рыбий жир) • лечение экстрагенитальной патологии (по показаниям) • физиотерапия
Спасибо за внимание
Скачать презентацию ПРЕЭКЛАМПСИЯ СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ Хлыбова
Эклампсия 2010.ppt