ПРЕДИКТИВНАЯ МЕДИЦИНА ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПАСПОРТ ЛЕКЦИЯ № 7 СПб. ГУ
ВОПРОСЫ к лекции № 4 • Что такое «гены предрасположенности» ? • Для чего их следует изучать? • Что могут дать конкретному человеку и всему человечеству исследования этих генов ? • Что такое «генетическое тестирование» ? • Что такое «генетический паспорт - ГП» ? • Что мешает быстрому внедрению ГП ? • Можно ли влиять на старение через ГП? • Что реально в предиктивной медицине сегодня?
МОЛЕКУЛЯРНАЯ МЕДИЦИНА диагностика, лечение и профилактика наследственных и ненаследственных болезней с помощью нуклеиновых кислот и продуктов их экспрессии. ДИАГНОСТИКА генные и мультифакториальные болезни; пренатальная диагностика ЛЕЧЕНИЕ лечение генов и лечение генами генная терапия ПРОФИЛАКТИКАпредиктианая медицина ОСОБЕННОСТИ Молекулярной Медицины 1. индивидуальный характер; 2. профилактическая направленность.
«Будущее принадлежит медицине профилактической» М. Я. Мудров «Болезнь легче предупредить, чем лечить» С. П. Боткин «Современная медицина –медицина здорового человека» Ю. Л. Шевченко
« Раньше считали, что судьба человека написана на звездах. Теперь мы знаем, что она записана в его генах» Джеймс Дюи Уотсон, 1997 «Никто из нас генетически не совершенен. Чем больше появляется генетических тестов, тем с большей вероятностью каждый находит у себя мутацию, предрасполагающую его к тому или иному заболеванию» Фрэнсис Коллинз, 1996
Любой организм – продукт Генома и Внешней среды Внешняя среда Геном
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ СРЕДОВЫХ И НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ Наследственные факторы Экзогенные факторы ЗАБОЛЕВАНИЕ 1, 5% 1. Моногенные Хромосомные Болезни с 2. поздней манифестацией Мультифак 3. торные 0, 01% 98% ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ ГЕНЫ + ОКРУЖАЮЩАЯ СРЕДА
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫМ БОЛЕЗНЯМ ( МФБ ) ГЕННАЯ СЕТЬ. ДОЛЯ РАЗНЫХ ГЕНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ МФБ g gene 1 gene 2 gene 3 gene 4 gene 5 ------- gene 6 ПОРОГ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ВНЕШНИЕ ФАКТОРЫ Инд. 1 Инд. 2 Инд. 3 Инд. 44
Гены «предрасположенности» - мутантные гены (аллели), совместимые с анте- и постнатальным развитием человека, приводящие в неблагоприятных условиях к различным заболеваниям. 1. Гены системы детоксикации 2. Гены рецепторы 3. Гены «триггеры» ( метаболические шунты) 4. Гены «старения» 5. Гены иммунной защиты 6. Генные сети мультифакториальных заболеваний
ГЕННАЯ СЕТЬгруппа координированно экспрессирующихся генов, контролирующих тот или иной процесс морфогенеза или определенные функции организма в норме и в патологии
ИММУННЫЕ ФАКТОРЫ • Интерлейкин 4 IL-4 • Интерлейкин 9 IL-9 • Интерлейкин 13 IL-13 • Интерферон γ IFN-γ • Высокоаффинный рецептор Ig E( βсубъединица) Fcε R 1β ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ β 2 - адренорецептор β 2 AR БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА Мультифакториальное заболевание АССОЦИАЦИЯ С ГЕНАМИ “ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ” (система детоксикации) • N-ацетилтрансфераза 2 NAT 2 • Глутатион-S-трансфераза Р 1 GSTP 1 • Глутатион-S-трансфераза М 1 GSTМ 1 • Глутатион-S-трансферазы Т 1 GSTТ 1 УЧАСТИЕ ГЕНОВ: ØФактор роста фибробластов β 1 TGF -β 1 ØБелок секреторных клеток бронхов (Clara cells ) CC-16 ØФактор некроза опухолей α TNFα ØНеврональная NO-синтаза NOS 1 ØSTAT 6 ØADAM 33 ØPHF 11
Межинститутская научнопрактическая программа «Бронхиальная астма и беременность» Кафедра пульмунологии Медицинского Университета им. И. П. Павлова и ГУ НИ ИАГ им. Д. О. Отта РАМН
ГЕННАЯ СЕТЬ ОСТЕОПОРОЗА Гены гомеостаза кальция : Паратиреоидный гормон, кальцитонин, кальцитриол, их рецепторы. PTH, CALCА, СALCR VDR 3 Гены костного матрикса Паракринные факторы : COL 1 A 1 -A 2, инсулиноподобные факторы MMP 1, CTSK роста, фактор роста BGLAP тромбоцитарного происхождения, фактор роста фибробластов. IGF-1, TGFβ 1, FGF Гены гормональной дисфункции: гликокортикоиды, тиреоидные и половые гормоны, соматотропный гормон. ERα , AR, ADRB 3 СYP 19 Местные факторы: простагландины, интерлейкины, остеокластный фактор. OPG-L, IL-6, IL-1 RN
Гены метаболизм липидов: APOA, APOCIII, APOB, APOE, PON 1, r. LDL, LPL Гены РААС: REN, ATG, (CYH), ACE, AGTR 1, AGTR 2, BKR 2, гены альдостеронсинтазы В 1, В 2 Гены функций эндотелия: NOS 1, NOS 3, ген эндотелина-1 и рецептора (EDN 1, EDNRA), Naуретического пептида С-типа (NPPC), ACE, MTHFR, MTRR , TNF- , (VEGF) и др. Геннная сеть сердечно-сосудистой патологии Гены свертывания крови и фибринолиза: FV, FVII (Arg 353 Glu; I/D, промотор – 323), гены протромбина, фибриногена, GP мембраны тромбоцитов (GPIIb/IIIa), PLAT, PAI 1 и др. Гены, белков миокарда – актина, миозина, дистрофина, коллагена и др. Другие гены патогенеза ССЗ - гены и - субъединиц Nа-канала почечного эпителия - -аддуцина (ADD 1) - human ether-a-go-go-related gene (HERG) - Ry. R 2 - ATP-binding cassette transporter 1 (ABCA 1) - гены , - адренергических рецепторов (ADR) - гены инсулина и рецептора (INS, INSR) и др.
Современные автоматизированные методы детекции мутаций и генетических полиморфизмов Метод DHPLC денатурирующей жидкостной хроматографии высокого разрешения) SPR метод Surface Plasmon Resonance) Гибридизационные чипы (Hybridization arrays) Гибридизация в электрическом поле Стандартная гибридизация Методы ДНК – чипов Чипы с ферментным процессингом (arrayed primer extension (APEX)).
СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА SNP ПЦР В РЕАЛЬНОМ ВРЕМЕНИ МАССПЕКТРОМЕТРИЯ БИОЧИПЫ • аллель-специфичная гибридизация • Мет од SBE • аллель-специфичная ПЦР и др.
Анализаторы изображения Результаты опытов регистрируют с использованием исследовательского флуоресцентного микроскопа, оснащенного регистрирующим устройством или клиническим анализатором биочипов, подключенным к персональному компьютеру. Исследовательский микроскоп Клинический анализатор биочипов
РАЗРАБАТЫВАЮТСЯ МИКРОЧИПЫ 1. Остеопороз 2. Тромбофилия 3. Эндометриоз 4. Сахарный диабет тип I 5. Бронхиальная астма 6. Ожирение 7. Онкобиочип 8. Дерматобиочип 9. Спорт-чип
Поиск генов «предрасположенности» к раку простаты путем скрининга целого генома Начало 1150 п. 1150 к >500 000 SNP Повтор. I 1300 п/1300 к SNP >24 000 Повтор. II 2400 п/2400 к SNP 1 500 Повтор III 2500/2500 к SNP 200
ТРЕБОВАНИЯ К ГЕНЕТИЧЕСКОМУ ПАСПОРТУ 1. Хорошо продуманная генная сеть каждого МФ заболевания 2. Достоверные клинические и популяционные данные, подтверждающие вклад соответствующих генетических полиморфизмов в патогенез МФ заболевания 3. Адекватные математические методы оценки роли индивидуальных генов и межгенных взаимодействий в МФ заболевание 4. Взвешенная интерпретация результатов генетического тестирования наследственной предрасположенности 5. Рекомендации по результатам индивидуального генетического паспорта 6. Мониторинг отдаленных результатов состояния пациента после генетического тестирования 7. Конфиденциальность, доступность, юридическая и правовая защищенность.
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПАСПОРТ Генетический паспорт индивидуальная база ДНК-данных, отражающая уникальные генетические особенности каждого человека, его предрасположенность к тем или иным наследственным, мультифакториальным и другим заболеваниям (В. С. Баранов, 2000). Тестирование генов «предрасположенности» - путь к ранней профилактике частых заболеваний и коррекции образа жизни Паспортизация актуальна : супругам, беременным женщинам, спортсменам, людям экстремальных профессий ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПАСПОРТ СКОРО ПОНАДОБИТСЯ ВСЕМ !
ОБРАЗЕЦ “ГЕНЕТИЧЕСКОГОПАСПОРТА ” Год рождения Идентификационный номер Национальность - Совершенно секретно Тестирование наследственной “предрасположенности” Кариотип Досимптоматическая диагностика 1. Нейродегенеративные заболевания : HD ; SCA 1; DRPLA; AR ; SCA 2; MP 1; 2. Семейный рак молочной железы: BRCA 1; BRSA 2 3. Семейный аденоматозный полипоз (FAP) APC 4. Болезнь Альцгеймера: PS-1 ; PS-2. 5. Прочие Диагностика гетерозиготного носительства : Муковисцидоз; Миодистрофия Дюшенна; Гемофилия А; Фенилкетонурия; Адрено-генитальный синдром; Спинальная мышечная атрофия. Геномная дактилоскопия v. WF 5; Apo. B ; AR 9 HPRT ; STRX 1 ; HLA МЕДИКО –ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ВРАЧА И ПАЦИЕНТА ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Бронхиальная астма: GSTM 1; GSTT 1 Эндометриоз: GSTM 1; NAT-2 Остеопороз - VDR 3; COL 1 A 1; CALCR Хронический обструктивный бронхитm. EPHX, CFTR. Рак легкого- GSTM 1 ; GSTT 1 ; NAT-2; CYP 1 A 1; p 53 -6; p 53 -16; p-53 -72; Рак простаты - AR; p 53 -6; p 53 -16; p-53 -72; Рак молочной железы- GSTM 1; GSTT 1; GSTPi; L-MYC; NAT-2; CYP 1 A 1; CYP 17; CYP 19; p 53 -6; p 53 -16; p-53 -72 Рак толстой кишки: GSTM 1; GSTT 1: NAT-2; Диабет I -HLA DR и DQ (DR 3 и DR 4) Mic-A; VDR-3; Ишемическая болезнь сердца - Apo. E; MTHFR; Apo. C; PON; FVII; ACE Гипертоническая болезнь-AGT; PAI 1; АСЕ, ANT Перидонтоз - IL-1 A(4845)+; IL-1 B (3954) Алкоголизм - DRD 3; DATI Наркомания - DRD 2 A; DRD 2 Наследственная тромбофилия-FV Устойчивость к ВИЧ инфекции - 32 del. CCR 5/+
ВАРИАНТ «ГЕНЕТИЧЕСКОЙ КАРТЫ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ» Год рождения Национальность(2) Кариотип (5) (1) Медико-генетическое консультирование супружеской пары (3) Диагностика гетерозиготного носительства : • Муковисцидоз; • Миодистрофия Дюшенна; • Гемофилия А; • Фенилкетонурия; • Адрено-генитальный синдром; • Спинальная мышечная атрофия. (4) СВЕДЕНИЯ О СУПРУГЕ: 1. Кариотип (2); 2. Тесты на гетерозиготное носительство мутаций наиболее частых моногенных болезней (3); КОНСУЛЬТАЦИИ ГЕНЕТИКА и АКУШЕРА; ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ВРАЧА И БЕРЕМЕННОЙ, ВЫРАБОТКА ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Тестирование наследственной “предрасположенности” : Нерасхождение хромосом в мейозе -Bub-1, MTHFR; MTTR. Привычное невынашивание : GSTM 1; GSTT 1 ; GSTPi. Гестозы ACE, e. NOS; GP IIIa; , GSTM 1 GSTPi; MTHFR; PAI-1; PON 1. Варикозная болезнь: GP-IIIa; FV; MTHFR; APC. Прогноз фето-плацентарной нелостаточности -MTHFR; MTTR; Дефекты нервной трубки MTHFR; MTTR; Диабет I - HLA DR и DQ (DR 3 и DR 4), Mic-A; VDR-3 Чувствительность к цитомегаловирусной инфекции: Cmv 1 Устойчивость к ВИЧ инфекции 32 del. CCR 5/+
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ КАРТА СПОРТСМЕНА Мышечная сила NR 3 C 1; VDR-3; IGF-2, GDF-8; RB-1 Антропометрические данные: ADRA 2 B; CDKN 1 A, MYOD 1, CYP 19; COMT; MC 4 R (V 103 I) Гены физической активности: DRD 2; ACE; CASR; LEPR; CYP 19 A 1 Выбор вида спорта : стайер спринт PPARA 2578 С/С G/G ACE I/I D/D ACN-3 Ограничения занятием спортом: GK; AMPD 1; SGCG; MTCO, GPIIIa, K, Naканалы
СЕКВЕНИРОВАНИЕ ДНК С ПОМОЩЬЮ НАНОПОР
«НАША НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ - НАШЕ БУДУЩЕЕ -реализция потенциала генетики в системе здравоохранения» « White Paper to UK Parliament June 2003 • • • Переориентирование всего здравоохранения на основе достижений генетики и Программы «Геном человека» Создание центров подготовки консультантов по медгенетике Создание центров по обучению медгенетике всего медицинского персонала Дополнительное финансирование генетических лабораторий Поддержка исследований по фармакогенетике, генной терапии и предиктивной медицине
Приоритеты здравоохранения в постгеномную эру ГЛАВНОЕ - популяционные исследование ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНЫЕ ЭТАПЫ ВНЕДРЕНИЯ: 1. Понимание роли генетических факторов в здоровье популяции 2. Клинические исследования функционально неблагоприятных полиморфизмов 3. Предиктивное тестирование в семьях высокого риска 4. Предиктивное индивидуальное (рандоминизированное) тестирование
ГЕНЫ ВСЕХ БРИТАНЦЕВ ЗАНЕСУТ В БАНК ДАННЫХ «В UK начинается создание банка данных, который будет содержать генетическую информацию 500 000 человек в возрасте 45 -69 лет. Биобанк - самый крупный проект, направленный на изучение диабета, рака, болезни Альцгеймера, сердечно-сосудистых заболеваний. Первоначальное финансирование проекта 45 миллионов фунтов стерлингов. Этот проект может стать началом новой эры в медицине. Правительство принимает активное участие в работе над проектом и будет тщательно контролировать результаты» Mednovosti. ru
Главная цель предиктивной медицины - научить человека жить в гармонии со своими генами (Е. В. Баранова, 2000)
ВЫВОДЫ • Расшифровка генома человека привела к возникновению предиктивной медицины, особенностями которой являются профилактическая и индивидуальная направленность • Генетической оценке индивидуального риска МФЗ должны предшествовать популяционные исследования, клинические наблюдения и анализ полиморфизмов соответствующих генов в семьях высокого риска • Гены предрасположенности – генные сети – составляют генетическую основу мультифакториальных заболеваний • Разработаны эффективные автоматические методы генетического тестирования, позволяющие проводить массовые популяционные исследования генетических полиморфизмов • Тестирование генов предрасположенности позволяет создать базу ДНКданных - индивидуальный генетический паспорт (ГП) • Предиктивная медицина - профилактическая медицина здорового человекамедицина XXIго века. • Задача предиктивной медицины сегодня – помочь человеку жить в гармонии со своими генами
рождение Внутренние и внешние препятствия на тропинке жизни сокращают длину индивидуального пробега Школа • Продукты генов институт предрасположенности супружество Профессиональная карьера 70 лет 120 лет
рождение Узкая, извилистая тропинка на гребне жизни с многочисленными барьерами и критическими периодами школа институт супружество Генетический паспорт – лучший навигатор профессиональная карьера Естественный предел жизни около 125 лет
Скачать презентацию ПРЕДИКТИВНАЯ МЕДИЦИНА ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПАСПОРТ ЛЕКЦИЯ 7 СПб
лекция 7 ПРЕД МЕД 23 09 08.ppt