Практические аспекты аллерген-специфической иммунотерапии Главный внештатный аллерголог-иммунолог Деп

Практические аспекты аллерген-специфической иммунотерапии Главный внештатный аллерголог-иммунолог Деп. Здрава ХМАО-Югры Калинкина Вероника г. Ханты-Мансийск 05 декабря 2017 г

Аллергия Реакция повышенной чувствительности организма к веществам различной природы, инициированная иммунологическими механизмами. Сегодня аллергия на третьем месте после сердечнососудистых и онкологических заболеваний в мире Возникает из-за загрязнения окружающей среды Активного использование различных средств дезинфекции и другой бытовой химии Роста потребления лекарственных препаратов

вызывающие повышение сосудистой проницаемости и отек ткани, сокращение гладкой мускулатуры, гиперсекрецию слизистых желез, раздражение периферических нервных окончаний.

Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) Единственный метод, способный коренным образом менять ответ иммунной системы на аллерген. АСИТ действует практически на все патогенетически значимые звенья аллергического процесса (на клеточный и медиаторный компоненты аллергического воспаления), тормозит раннюю и позднюю фазы Ig. E-опосредованной аллергической реакции, что является неоспоримым преимуществом данного метода терапии. Такими свойствами не обладают даже современные фармакологические препараты.

Механизм действия АСИТ под действием АСИТ происходит перестройка характера иммунного ответа на действие аллергена, состоящая в образовании так называемых «блокирующих» антител, принадлежащих к Ig. G. За счет этого они уменьшают вероятность взаимодействия аллергена с Ig. E-антителами; АСИТ подавляет Тh 2 опосредованный воспалительный процесс благодаря индукции Т- регуляторных клеток (Тreg), вырабатывающих IL-10 и ростовой фактор TGF-β, что в итоге приводит к увеличению синтеза Ig. A и Ig. G. Происходит смещение профиля от Тh 2 -клеток в сторону Тh 1 -клеток; АСИТ снижает количество и реактивность эффекторных клеток (тучных клеток, эозинофилов).

• Образование блокирующих антител класса G, которые связывают Ig. E реагины Ig. G • Увеличение концентрации защитных секреторных Ig. A , которые защищают слизистые оболочки от аллергена Ig. A • Снижение концентрации в крови клеток – эффекторов аллергического воспаления: эозинофилы, базофилы, тучные клетки

Аллерген-Специфическая Иммуно. Терапия

АСИТ: от иммунологического эффекта к симптоматическому эффекту Рекрутинг и активация Тучных клеток и эозинофилов Назальная, окулярная и бронхиальная гиперреактивность АСИТ уменьшает Симптомы Прием противоаллергических медикаментов

Принятие решения о проведении иммунотерапии 1. 2. 10 Наличие выявленного Ig. E-опосредованного заболевания: Положительные кожные пробы и/или специфические Ig. E в сыворотке крови к аллергенам, согласующимися с клиническими проявлениями Анамнез, свидетельствующий о наличии специфической сенсибилизации, сопровождающейся симптомами: Воздействие аллергена(-ов) по результатам аллергологического обследования связано с появлением симптомов

Пациентам какого возраста показана АСИТ? Не рекомендуется детям младше 5 лет Некоторые исследования продемонстрировали хороший уровень безопасности у детей 3 -5 лет Верхнего возрастного предела не существует (при отсутствии противопоказаний)

АСИТ/ Противопоказания / Абсолютные

АСИТ/ Противопоказания / Временные АСИТ Только для сублингвальной АСИТ

Методы АСИТ Будущее иммунотерапии Подкожный Сублингвальный Инъекции Путь введения Неинъекционные Сублингвальный Бронхиальный Оральный Накожный Пероральный Назальный Бронхиальный Интралимфатический Эпикутанный Стандарт. эк стракты Модиф. экстракты Назальный Burks А, Calderon М, Casale Т, et al. JACI 2013; 131: 1288 -96

МЕТОДЫ АСИТ Подкожная инъекция – основной путь введения. За последние 2 десятилетия подъязычное применение экстрактов возросло и в настоящее время является доминирующим подходом в ряде европейских стран. Дополнительные подходы к АСИТ находятся в стадии активного исследования и включают накожное (эпикутанное) и внутрилимфатическое применение. “Более 50% пациентов Центральной Европы, получающих АСИТ в настоящее время находятся на СЛИТ” 15

Выбор стратегии : сублингвальная или подкожная АСИТ? Сублингвальная Подкожная 1. Дисциплинированным и самостоятельно выполняющим предписания врача пациентам 1. Пациентам, которым необходим тесный и регулярный контакт с врачом 2. Пациентам с непереносимостью подкожной АСИТ 2. Пациентам, не желающим ежедневно ( несколько раз в неделю) принимать препараты 3. Детям , из-за страха уколов 3. Пациентам, имеющим противопоказания к сублингвальной АСИТ (персистирующие эаболевания полости рта) 4. Пациентам, не имеющим возможности регулярно посещать врача для инъекций

ПКИТ обеспечивает: Постоянное наблюдение врачом Отсутствие необходимости запоминать схему терапии Отсутствие необходимости ежедневно (несколько раз в неделю) принимать препараты Возможность проводить лечение вне зависимости от наличия персистирующих заболеваний полости рта

Недостатки подкожной АСИТ Высокий риск развития системных побочных эффектов Процедура инъекций Необходимость частых визитов к врачу Временные затраты Длительность курса Стоимость Ограниченное число больных

• Это локальный метод АСИТ. • Метод обретает все большую популярность. • Безопасен как для взрослых, так и для детей. • После назначения врачом пациенты могут принимать препарат самостоятельно не посещая клиники (что отличает СЛИТ от инъекционной иммунотерапии) • Всемирная Организация Здоровья (ВОЗ) признала СЛИТ как альтернативу инъекционной СИТ.

Сублингвальная область естественно запрограммирована организмом на возникновение толерантности Аллерген не проникает в кровоток, а захватывается клетками Лангерганса, которые мигрируют в лимфоузлы При этом риск анафилактического шока практически исключается Th 1 Threg Th 0 Лимфатические узлы

Механизм сублингвального метода терапии Применение сублингвального метода иммунотерапии приводит к тому, что аллерген на длительное время входит в контакт с обширной поверхностью вальдейерово кольца ротоглотки (небные и глоточные миндалины, боковые валики глотки, многочисленные гранулы слизистой оболочки рта), которые в свою очередь, связаны через лимфатические сосуды с системой лимфатических узлов шеи, подчелюстной области и трахеи. При проглатывании аллергена со слюной в иммунологический процесс вовлекаются также лимфатическая система пищеварительного тракта – пейеровы бляшки и другие. Попадая далее в кровь аллерген вовлекает в иммунный процесс систему с участием Т- и В– лимфоцитов. Образуются клоны лимфоцитов иммунологической памяти, которые подготавливают организм больного к эффективному защитному иммунологическому ответу. Таким образом, нанесение аллергена на слизистую оболочку рта и дыхательных путей стимулирует как местный, так и общий иммунитет.

СЛИТ обеспечивает: Хорошую переносимость лечебных доз препаратов Возможность достижения очень высоких курсовых доз аллергена Низкую степень риска развития анафилактических реакций Отсутствие риска переноса опасных для жизни инфекций, существующий при инъекционном введении препаратов Экономию времени врача и пациента Высокую приверженность лечению со стороны пациентов

Полисенсибилизированные пациенты. Как выбрать аллерген для АСИТ полисенсибилизированному пациенту, чтобы успешно провести иммунотерапию? Большинство пациентов с AР и/или БА являются полисенсибилизированными. Клиническое значение имеет чувствительность не ко всем выявленным аллергенам. АСИТ одинаково эффективна у моносенсибилизированных и полисенсибилизированных пациентов, если для лечения выбран правильный аллерген. Выбор наиболее значимого аллергена должен основываться на следующих характеристиках: Наибольшая продолжительность симптомов в году Самые тяжелые симптомы Основное влияние на качество жизни Труднее всего избежать Наиболее значимый аллерген не должен выбираться по результатам наибольшей реактивности кожных аллергопроб или по самому высокому уровню специфического Ig. E 23

Как два аллергена должны вводиться последовательно? Для Сл. АСИТ (учитывая его превосходный профиль безопасности), рекомендуется введение двух отдельных препаратов Сл. АСИТ утром с интервалом в 30 минут (или один утром и один позже в тот же день) Для ПКИТ, одновременные инъекции в разные места/руки обычно используются некоторыми опытными врачами рекомендуемый 30 -мин период наблюдения после каждой инъекции остается существенным, в качестве способа определения ответственности конкретного экстракта аллергена, в случае возникновения неблагоприятных событий.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ МЕЖДУНАРОДНОГО КОНСЕНСУСА ПО АСИТ 1. 2. 3. 4. Несмотря на многочисленные клинические исследования и мета-анализы, доказывающие эффективность АСИТ, она все еще применяется недостаточно, и по оценкам используется менее чем у 10% пациентов с аллергическим ринитом или астмой по всему миру. Существуют большие различия между регионами, которые нельзя объяснить только социально-экономическими причинами Практически нет противоречий по использованию АСИТ при лечении аллергического ринита и аллергической астмы, но при атопическом дерматите или пищевой аллергии показания к AСИТ определены недостаточно. Идет постоянное усовершенствование стратегии АСИТ для увеличения ее безопасности и эффективности с помощью разработки новых препаратов аллергенов и адъювантов, а также альтернативных методов введения. Международное сообщество специалистов в области аллергии признает необходимость разработки всеобъемлющего консенсуса для согласования, распространения и реализации передового опыта по АСИТ. 25

МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНСЕНСУС ПО АСИТ Подготовлен совместно: EAACI; AAAAI; ACAAI; WAO • Консенсус является кратким документом, подготовленным многонациональной группой экспертов, который содержит обзор научных данных, исследований и суммирует ключевые положения и доказательную базу по АСИТ. • Документ был разработан, чтобы служить ресурсом для специалистов сферы здравоохранения, занимающихся лечением пациентов с аллергическими заболеваниями. • В документе также приводится обоснование расширения применения АСИТ на основе анализа общественного здоровья и фармакоэкономических исследований. • Документ предназначен для всех стран мира, так как позволяет вносить модификации с учетом доступности диагностических и терапевтических методов в конкретном регионе. 26

МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНСЕНСУС ПО АСИТ Текущий статус АСИТ Термин «АСИТ» был введён Леонардом Нуном более 100 лет назад и является единственным потенциальным болезнь-модифицирующим методом лечения пациентов с аллергией. Значительные успехи были сделаны с точки зрения доказательства его эффективности и безопасности одновременно для респираторной аллергии и для гиперчувствительности к яду. Последние данные выглядят многообещающими для АСИТ, как болезньмодифицирующего метода лечения пищевой аллергии и атопического дерматита (АД). Тем не менее, АСИТ все еще применяется не в полной мере из-за : - Отсутствия соглашения в параметрах эффективности; - Недостаточных данных по экономической эффективности; - Разного образовательного уровня лечащих врачей; - Отсутствия осведомленности об АСИТ в популяции в целом; - Разной доступности схем, режимов, лечебных аллергенов; - Различного отбора пациентов, которые потенциально могут ответить на лечение. 27

МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНСЕНСУС ПО АСИТ КЛИНИЧЕСКИЕ ПОКАЗАНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ АСИТ ПРИ АР: AСИТ рекомендуется для лечения пациентов со среднетяжелым интермиттирующим и персистирующим AР, особенно при отсутствии достаточного эффекта от фармакотерапии. В клинической практике должны использоваться только стандартизированные экстракты, поскольку эффективность и безопасность АСИТ непосредственно зависит от качества экстракта. Недавние систематические обзоры закономерно показывают, что при использовании АСИТ уменьшается количество назальных и глазных симптомов, снижается потребность в фармакотерапии, улучшается качество жизни, предотвращается развитие БА у пациентов с АР и останавливается расширение спектра чувствитвительности. Перечисленные исходы терапии приводят к явному фармакоэкономическому преимуществу АСИТ по сравнению с другими методами лечения у пациентов с АР. 28

Аллерген-специфическая иммунотерапия. Место в лечении аллергических ринитов ARIA: Рекомендации по лечению АР Легкий персистирующий Среднетяжелый и тяжелый Интермиттирующий Легкий интермиттирующий Средний и тяжелый персистирующий Интраназальные стероиды Топические кромоны Антагонисты лейкотриеновых рецепторов Антигистаминные препараты 2 поколения Деконгестанты (<10 дней) в комбинации с антигистаминными препаратами 2 поколения Элиминация аллергенов и триггеров Иммунотерапия ARIA = Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma. Bousquet et al. J Allergy Clin Immunol. 2001; 108 (5 suppl): S 147.

Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы Принципы терапии БА и АР едины: Предотвращение контакта с аллергенами и триггерами Обучение пациента Фармакотерапия АСИТ

Ступени терапии бронхиальной астмы GINA 2016 для детей от 6 лет и взрослых Ступень 5 Ступень 4 Ступень 3 Ступень 1 Поддерживающая терапия, предпочтительный выбор Поддерживающая терапия, иные варианты Рассмотрите низкие дозы ИГКС Препараты по потребности Ступень 2 Низкие дозы ИГКС Антилейкотриеновые препараты Низкие дозы теофиллина* Короткодействующие бета 2 -агонисты (КДБА) по требованию Низкие дозы ИГКС/ДДБА** Средние/высоки е дозы ИГКС, низкие дозы ИГКС+антилейк отриеновые (или + теофиллин*) Средние /высокие дозы ИГКС/ДДБА Добавить тиотропиум*~ Высокие дозы ИГКС+антилейк отриеновые (или +теофиллин*) Добавить тиотропиум*~ омализумаб меполизумаб * Добавить низкие дозы оральных ГКС По требованию КДБА или низкие дозы ИГКС/формотерол# GINA рекомендует АСИТ для терапии пациентов с аллергической БА после принятия строгих АСИТ мер по элиминации аллергена; пациентов, для которых фармакотерапия, включая ИГКС,

МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНСЕНСУС ПО АСИТ БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА Современные методы фармакотерапии астмы могут эффективно контролировать симптомы и текущий воспалительный процесс, но не влияют на регуляцию иммунного ответа. Таким образом, они ограниченно влияют на ход заболевания. СЛИТ и ПКИТ могут быть применены у пациентов с легкой и средне-тяжелой контролируемой БА, ассоциированной с АР. Потенциальный стероидсберегающий эффект АСИТ имеет первостепенное значение для предотвращения возможных побочных эффектов ингаляционных кортикостероидов у пациентов с астмой. При использовании ПКИТ и СЛИТ отмечено уменьшение необходимой для поддержания контроля астмы дозы и. ГКС. 32

АСИТ в 2, 5 раза сокращает риск развития БА у детей с аллергическим риноконъюнктивитом Контроль: 24 из 53 пациентов развили БА Нет БА БА АСИТ: 16 из 64 пациентов развили БА Нет БА БА 147 пациентов (16 -25 лет) с аллергическим риноконъюнктивитом, обусловленным аллергией к пыльце березы и трав, были обследованы спустя 10 лет после начала 3 -х летнего курса АСИТ

МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНСЕНСУС ПО АСИТ ПРИ АТОПИЧЕСКОМ ДЕРМАТИТЕ (АД) У пациентов с респираторными аллергическими заболеваниями (аллергическим риноконъюнктивитом и лёгкой формой БА), ассоциированными с АД, нет противопоказаний для AСИТ. Течение экземы не усугубляется во время или после АСИТ. Описанные в литературе клинические случаи и ряд исследований показали положительный эффект от терапии АСИТ при заболеваниях кожи. В исследовании СЛИТ, выполненном c использованием аллергенов ДПК у детей с АД, описан положительный результат при лёгкой и умеренной форме заболевания. Пациенты с положительным специфическим Ig. E-ответом и соответствующим анамнезом АД, триггером которого является четко определенный аллерген(ы) являются потенциальными кандидатами для АСИТ. 34

МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНСЕНСУС ПО АСИТ ПРИ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ В связи с риском развития нежелательных явлений, включая анафилаксию, клинические рекомендации EAACI не рекомендуют АСИТ для лечения пациентов с пищевой аллергией в рутинной клинической практике. АСИТ пациентам с пищевой аллергией может быть выполнена только в высокоспециализированных центрах с компетентным персоналом и достаточным ресурсом (оборудованием) и в соответствии с клиническими протоколами, одобренными местными этическими комитетами. 35

АНАЛИЗ АСИТ (SWOT-АНАЛИЗ) СЛАБЫЕ И СИЛЬНЫЕ СТОРОНЫ, ВОЗМОЖНОСТИ И ОГРАНИЧЕНИЯ Долговременное сокращение медицинских расходов Болезнь-модифицирующий эффект Длительный и устойчивый эффект и возможное излечение от болезни Выраженный и определенный иммунный механизм; Вакцины, соответствующие стандартам GMP Высокие первоначальные затраты Вложение времени и ресурсов Длительное лечение Региональные различия в практических параметрах и отсутствие согласованности Более широкое применение может снизить частоту тяжелых форм аллергических заболеваний и затраты на их лечение, а также сможет улучшить качество жизни; Успехи в области биотехнологий предлагают новые возможности для улучшения качества лечения Объединение с биотехнологией повысит эффективность и безопасность Процедура возмещения затрат Низкая осведомленность плательщиков и регулирующих органов о значительном потенциале АСИТ по снижению затрат и улучшению качества жизни 36

АСИТ назначает и проводит ТОЛЬКО врач – аллерголог-иммунолог!!! Врач решает вопросы корректировки лечения, в зависимости от появления побочных эффектов и временных противопоказаний. Выбор дозы зависит от выраженности побочных эффектов и длительности периода отсутствия применения препарата

Препараты, стандартизованные в единицах биологической активности, доступные в России Основные аллергены Подкожная терапия, Адъювантные аллергены Сублингвальная терапия Аллергены клещей домашней пыли Алюсталь® клещи Сталораль® клещи Аллергены трав Алюсталь® Луговые травы Оралейр® Аллергены берёзы Фосталь® Сталораль® берёза 80% всех респираторных аллергий Аллергены Сталлержен доступны в подкожной и сублингвальной форме

Протокол лечения препаратом Сталораль «Аллерген пыльцы березы»

СТАЛОРАЛЬ «Аллерген клещей» НАРАЩИВАНИЕ ДОЗЫ Длительность от 9 до 11 дней в зависимости от максимально достигнутой дозы.

Круглогодичный протокол с использованием Сталораль ® клещи 10 6 6 4 2 1 01 4 02 1 03 04 05 06 07 09 10 11 ДНЕЙ 300 ИР / мл 1 год 08 2 Кол-во нажатий 8 8 Начальная стадия: 9 -11 дней 10 -300 ИР/ мл Поддерживающая доза: 300 IR, 4 нажатия в день (1 флакон/мес Длительность: весь год) 2 год Поддерживающая доза: 300 IR, 4 нажатия в день (1 флакон/мес Длительность: весь год) ) 3 год Поддерживающая доза: 300 IR, 4 нажатия в день (1 флакон/мес Длительность: весь год) 41 Рекомендуется принимать лечение не менее 3 лет Остановка

Таблетированный препарат ОРАЛЕЙР «АЛЛЕРГЕН ПЫЛЬЦЫ ЛУГОВЫХ ТРАВ»

Антиполлин Таблетки 0, 5 г, № 54 Действующее вещество – стандартизированный экстракт из пыльцы растений или домашней пыли (одного, двух или нескольких аллергенов) , кислота аскорбиновая Вспомогательные вещества: , сахарная пудра, тальк. Лечение начинают с минимальной дозы. Количество аллергена одной таблетки составляет 0, 0001 PNU , в конце лечения доза аллергена увеличивается до 1000 PNU.

Виды Антиполлина Микст деревьев 1: береза повислая, ольха клейкая, лещина обыкновенная, граб обыкновенный; Микст деревьев 2: тополь черный, вяз мелколистный, береза повислая, дуб черешчатый, клен ясенелистный; Микст луговых трав: ежа сборная, овсяница луговая, пырей ползучий, тимофеевка луговая, райграс пастбищный; Микст сорных трав: лебеда татарская, амброзия полыннолистная, полынь горькая, подсолнечник однолетний; Микст полыней: горькая, однолетняя, эстрагон, обыкновенная; Микст клещей: Dermatophagoides Farinae, Dermatophagoides Pteronyssinus

Виды Антиполлина Ежа сборная Тимофеевка луговая Овсяница луговая Амброзия полыннолистная Домашняя пыль Лебеда татарская Райграс пастбищный Береза повислая Тополь черный Одуванчик лекарственный

Способ применения: Прием состоит из трёх последовательных этапов. Начальный курс Блистер № 1 - по 1 таблетке каждый день Блистер № 2 - по 1 таблетке каждый день Блистер № 3 - по 1 таблетке каждый день Блистер № 4 -по 1 таблетке каждый день Блистер № 5 – по 1 таблетке каждый день Основной курс Блистер № 6 – по 1 таблетке каждый день Блистер № 7 - по 1 таблетке каждый день Блистер № 8 – по 1 таблетке через 1 день Поддерживающий курс Блистер № 9 – по 1 таблетке через 1 или 2 дня При назначении двух видов препарата «Антиполлин» один вид принимается утром, другой вечером.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ АСИТ является эффективным методом лечения аллергического ринита и астмы, уменьшающим симптомы, позволяющим сократить объем фармакотерапии и улучшить качество жизни. • Окончательное решение о проведении АСИТ должно быть основано на полном анализе состояния конкретного пациента, его сопутствующих заболеваниях, используемой базисно или ситуационно фармакотерапии , а также, оценке соотношения риска и пользы у данного конкретного пациента. • Основным документом принятии решения о назначении конкретного препарата для АСИТ пациенту, о его противопоказаниях и возможных НЯ является инструкция к этому препарату. 47

Благодарю за внимание!