Постгерпетическая невралгия: проблемы и решения Герпес вирусы

Постгерпетическая невралгия: проблемы и решения

Герпес вирусы человека (альфа)-герпесвирусы • Вирус простого герпеса 1 -го и 2 -го типа (ВПГ-1 и ВПГ-2) • Варицелла-зостер вирус (ВЗВ) (бета)-герпесвирусы • Цитомегаловирус (ЦМВ) • Человеческий герпес вирус 6 -го типа • Человеческий герпес вирус 7 -го типа (гамма)-герпесвирусы • Вирус Эпштейна - Барра (ЭБВ) • Человеческий герпес вирус 8 -го типа

Классификация основных α-герпесвирусов Название по классификации ICTV Общепринятое название (аббревиатура) HHV-1 ВПГ-1 ц HHV-2 VZV Основная локализация персистенции Симплекс Нейроны узла тройничного нерва Лабиальный/ *назальный/ глазной герпес Нейроны узлов крестцового отдела Генитальный герпес ВПГ-2 HHV-3 Род Варицелла Нейроны тригеминального и чувствительных паравертебральных ганглиев Заболевание Ветрянка, опоясывающий герпес

Вирус опоясывающего герпеса (ВЗВ) вызывает: Ветряную оспу высококонтагиозная преимущественно детская инфекция Опоясывающий герпес (лишай) возникает в результате реактивации вируса varicella zoster

Заболеваемость herpes zoster в зависимости от возраста начало роста средний возраст Распространенность HZ в США от 300 000 до 1 000 новых случаев в год Kawai K. et al. Systemic review of incidence and complications of herpes zoster: towards a global perspective, BMJ Open, 2014, 4(6)

Частота ОГ и ПГН в зависимости от возраста 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 10 20 30 40 50 Возраст (годы) Hope-Simpson, RE. Postherpetic Neuralgia. J. Royal College of General Practictioners 1975; 25: 5715. 60 70 80+

Факторы риска реактивации. ВЗВ • Возраст > 50 лет • Иммунокомпрометированные (со сниженным иммунитетом) лица • Иммуносупрессивная терапия • ВИЧ/СПИД • Пересадка органов или костного мозга • Онкологические заболевания • Длительная стероидная терапия • Психологические стрессы • Травма Arvin A. Clin Microbiol Rev 1996; 9: 36181

Дерматомальное распространение кожной сыпи Односторонняя сыпь в области 1 -2 дерматомов Грудь 20 -56% Голова 13 -20% Шея 11 -14% Поясничная область 12 -14% Крестцовая область 1 -2% Диссеминиро-ванное поражение 1 -2%

Клиническая картина кожного процесса при ОГ Продрома: часто за 2 -14 дней до появления сыпи развивается острая невропатия; может быть недомогание, парестезии, зуд, боль, лихорадка. • Одностороннее вовлечение от 1 до 2 -3 дерматомов (сыпь не пересекает срединную линию) • Распространение высыпаний проксимально-дистально

Клиническая картина кожного процесса при ОГ • Начало с эритематозных папул • Превращение в везикулы в течение 12 -24 часов • Новые высыпания появляются в течение 3 -7 дней (с возрастом процесс более длительный) • Везикулы прeвращаются в пустулы в течение 3 дней • Через 7 -10 дней формируются корки • Заживление – 14 -28 дней (некроз – 30 -45 дней)

Опоясывающийгерпес: день 2

Опоясывающийгерпес: день 3

Опоясывающийгерпес: день 6 Много подсыхающих элементов с образованием корок на фоне появления новых пузырьков

Опоясывающийгерпес: день 8 Та же пациентка 2 дня спустя; большинство элементов уплощается и эволюционирует в корки, в том числе пузырьки, появившиеся на 6 -й день

Зостер – ассоциированая боль фаза I – острая герпетическая невралгия: боль возникает в продроме и длится не более 30 дней. фаза II – подострая герпетическая невралгия: боль длится более 30 дней от начала продрома и заканчивается не позднее 120 дней. фаза III – постгерпетическая невралгия: боль, продолжающаяся после разрешения высыпаний, связанных с опоясывающим герпесом, и длящаяся не менее 3 месяцев.

Естественное течение ОГ Кожные проявления (атака) Продром <1 недели Продолжение боли Заживление Может длиться годами 2 -4 недели Острая герпетическая невралгия Подострая герпетическая невралгия 30 дней 120 дней ПГН

Острая герпетическая невралгия • Боль возникает в продромальную фазу. • Болевой синдром может сопровождаться общими воспалительными проявлениями. • Интервал между началом продромального периода до появления высыпаний – это время необходимое для репликации реактивированного ВЗВ в ганглии и переноса по кожному нерву в нервные окончания. • Причиной боли в острой стадии является острая невропатия и/или ганглионит с последующей деструкцией нервных клеток и чувствительных волокон.

Острая герпетическая невралгия (продолжение) Боль при ОГН носит смешанный характер: ноцицептивный + невропатический • Выраженность острого болевого синдрома увеличивается с возрастом. • Сильная боль отмечается чаще у женщин, и при наличии продрома. • Характерной особенностью острой герпетической невралгии является аллодиния. • Аллодиния в остром периоде является предиктором возникновения постгерпетической невралгии. • В местах репликации ВЗВ повышается концентрация нейропептида Y в нервной ткани, являющегося маркёром невропатической боли.

Патогенез острой герпетической невралгии Ноцицептивная боль Простые анальгетики, НПВП Невропатическая боль Прегабалин, габапентин, амитриптилин Механизм-направленная противоболевая терапия в острой и п/ стадиях Merskey H, Bogduk N, eds. Classification of Chronic Pain. 2 nd ed. Seattle, Wash: IASP Press; 1994: 209 -214.

Дифференциальный диагноз ОГН • Неврологическая патология - Радикулопатия - Мононевропатия • Терапевтические проблемы - Стенокардия/инфаркт миокарда - Плеврит - Холецистит - Аппендицит

Подострая герпетическая невралгия • Длиться более 30 дней от начала продрома, и заканчивается не позднее 120 дней • Подострая герпетическая невралгия может переходить в постгерпетическую невралгию. • К факторам предрасполагающим к продолжению боли относят: более старший возраст, женский пол, наличие продрома, массивные кожные высыпания, локализация высыпаний в области иннервации тройничного нерва (особенно области глаза) или плечевого сплетения, сильную острую боль, наличие иммунодефицита.

Барьеры на пути правильного лечения опоясывающего герпеса • Длительный промежуток между появлением сыпи и визитом к врачу (Запоздалый визит к врачу) • Длительный промежуток между консультацией и началом приема этиотропных препаратов (Позднее начало этиотропной терапии) • Недооценка врачом возможных осложнений, связанных с заболеванием (ПГН) • Укоренившееся мнение о том, что лечение герпеса является слишком дорогим или токсичным (стоимость лечения) • Неадекватное лечение болевого синдрома: отсутствие механизмнаправленной противоболевой терапии. http: //emedicine. medscape. com/article/1132465 -print Mounsey AL, Matthews LG, and Slawson DC. Herpes zoster and postherpetic neuralgia: Prevention and Management. AFP 2005; 72: 10751080

Лечение острой и подострой ГН • Противовирусная терапия Начало в первые 72 часа. Большая эффективность валацикловира и фамцикловира в отношении болевого синдрома. • Кортикостероиды (в сочетании с противовирусной терапией 3 недели).

Лечение опоясывающего герпеса Группа пациентов Нормальный иммунитет, боль средней/высокой интенсивности* или вовлечение глаза Противовирусная терапия В течение 7 дней внутрь: ацикловир 800 мг × 5 раз валацикловир 1 000 мг × 3 раза фамцикловир 500 мг × 3 раза Иммунодефицит, диссеминированные (кожные/висцеральные) проявления Лечение болевого синдрома Комментарии Рассмотреть возможность Наилучший эффект назначения достигается при начале глюкокортикостероидов противовирусной терапии и антиконвульсантов, не позднее 72 часов после трициклических появления сыпи. антидепрессантов По показаниям консультация окулиста В течение 7 -10 дней каждые 8 часов в/в: ацикловир 10 мг/кг Местная противовирусная терапия у пациентов с ОГ неэффективна и поэтому НЕ рекомендуется *Этиотропная противовирусная терапия должна назначаться пациентам даже со слабым болевым синдромом не позднее 72 часов после появления сыпи XII IHMF Meeting, Lisbon, 2005

Лечение острой и п/острой герпетической невралгии • Простые анальгетики, НПВП • Опиоиды, трамадол • Прегабалин, габапентин, амитриптилин При наличии парестезий, жжения, аллодинии – назначать препараты центрального действия.

Что такое постгерпетическая невралгияи каков ее патогенез?

Постгерпетическая невралгия (ПГН) • Сохранение боли > 3 месяцев после исчезновения сыпи, вызванной опоясывающим лишаем (herpes zoster)1 • ПГН – самое частое осложнение опоясывающего лишая, возникает у 10 -20% пациентов и обусловлена необратимыми изменениями в пораженных нейронах2 • Реже отмечается постгерпетическая анестезия • И частота развития, и длительность ПГН с возрастом увеличиваются. 3 1. Dubinsky RM, et al. Neurology. 2004; 63(6): 959 -65. 2. Weaver BA, et al. J Am Osteopath Assoc. 2007; 107(3 Suppl 1): S 2 -7. 3. Schmader KE. Clin J Pain. 2002; 18(6): 350 -4.

Факторы риска ПГН • Пожилой и более старший возраст • Область герпетической сыпи - Меньший риск – нижняя челюсть, шея, крестец, поясница - Умеренный риск – область груди - Максимальный риск – область иннервации тройничного нерва (особенно при поражении области глаза), плечевое сплетение • Выраженная боль в продроме ОГ • Выраженная сыпь • Иммунодефицит • Позднее начало этиотропной терапии > 72 часов

Типичные симптомы. ПГН Спонтанная боль • Постоянная прогрессирование выраженности боли в течение дня 2 глубокая, тупая, давящая жгучая или пульсирующая боль 2 • Эпизодическая колющая, стреляющая, похожая на «удар током» Вызванная боль 1 • Дизестезия, термическая гипералгезия и аллодиния 2 • Примечание: кожный зуд - эквивалент боли ПГН в 5 -м и 6 -м грудных дерматомах слева. Красной линией выделена зона потери чувствительности. Черной пунктирной линией выделена зона аллодинии (боль провоцируется прикосновением). Фото любезно предоставлено И. Гилроном. 3 1. Niv D, et al. Pain Physician. 2004; 7: 239 -47. 2. Weaver B. J Am Osteopath Assoc. 2007; 107: S 2 -S 7. 3. Gilron I, et al. CMAJ 2006; 175(3): 265 -75.

Диагностический опросник невропатической боли DN 4 Сумма баллов (количество ответов «Да» ): Если сумма составляет 4 и более баллов, это указывает на то, что боль у пациента является нейропатической или имеет нейропатический компонент боли (при смешанных ноцицептивно-нейропатических болевых синдромах). Да Да 4 и более «ДА» из 10 ответов = нейропатическая боль СОБЕСЕДОВАНИЕ С ПАЦИЕНТОМ ОСМОТР ПАЦИЕНТА Методические рекомендации по диагностике и лечению невропатической боли. Под ред. Н. Н. Яхно. М. : Издательство РАМН, 2008. С. 15 -19; 23. Didier Bouhasirra et all. Pain 2014 (2005) 2936

Дескрипторы невропатической боли NB! ! • Онемение • Жжение • Покалывание • Зуд • Аллодиния • Ползание мурашек • Прострел как ударом тока Анализ клинических характеристик боли – основа диагностики невропатической боли.

Патогенез постгерпетической невралгии Головно й мозг Центральная сенситизация Потеря тормозного контроля Поражение нерва Периферическая сенситизация Эктопический разряд Нисходящая модуляция Поражение ганглия Центральная сенситизация Ноцицептивное афферентное волокно Спинной мозг Gilron I et al. CMAJ 2006; 175(3): 265 -75; Jarvis MF, Boyce-Rustay JM. Curr Pharm Des 2009; 15(15): 1711 -6; Scholz J, Woolf CJ. Nat Neurosci 2002; 5(Suppl): 1062 -7. Gilron I et al. CMAJ 2006; 175(3): 265 -75; Jarvis MF, Boyce-Rustay JM. Curr Pharm Des 2009; 15(15): 1711 -6; Scholz J, Woolf CJ. Nat Neurosci 2002; 5(Suppl): 1062 -7. 33

Каков прогноз ПГН? • У большинства пациентов боль, связанная с ПГН, уменьшается в течение первого года • Однако у части больных она может сохраняться годами и даже в течение всей оставшейся жизни, причиняя немалые страдания ПГН оказывает значительное отрицательное влияние на качество жизни и функциональный статус пациентов, у которых могут развиваться тревога и депрессия.

Как уменьшитьриск ПГН? • Раннее (в течение 72 часов от появления высыпаний) начало этиотропной терапии • Адекватное обезболивание в острой стадии

Терапияболевогосиндрома при постгерпетической невралгии

Фармакотерапия невропатической боли Центральная сенситизация Габапентин Ca 2+ Нисходящие ингибиторные Амитриптилин СИОЗСН Опиоиды Трамадол Прегабалин (Лирика) Периферические механизмы Лидокаин Карбамазепин Ламотриджин Окскарбазепин Топирамат Габапентин Прегабалин Na+

Европейские рекомендации по лечению постгерпетической невралгии 2010 год Рекомендации Препараты Прегабалин 150 -600 мг/с, габапентин 1200 -3600 мг/с, Первая линия терапии (А) ТЦА индивидуальные дозы 10 -250 мг/с, лидокаин пластырь 5% до трех пластырей в день Вторая линия терапии Капсаицин, опиоиды Внимание! ! Не получено доказательств: карбамазепин, топирамат и окскарбамазепин Имеются противоречивые данные Устновлен негативный результат на настоящий момент в отношении: селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) – венлафаксин 200 -225 мг/ день, дулоксетин 60 -120 мг/день; антиконвульсантов: ламотриджин, вальпроат; антиаритмиков: мексилетин; антидепрессантов СИОЗС. применения декстрометорфана и мемантина (антагонистов NMDA); показана неэффективность низких доз СИОЗСН (75 мг венлафаксина и 30 мг дулоксетина) Attal N, et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment on neuropathic pain: 2009 revision. Eur J Neurol. 2010

Прегабалин (Лирика) Уменьшение болевого синдрома уже на 1 -й неделе 13 -недельное рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) по оценке эффективности и переносимости прегабалина у пациентов с постгерпетической невралгией (ПГН) Среднее изменение балла оценки Значимое уменьшение балла оценки боли *p<0, 01 для каждой дозы прегабалина vs плацебо Неделя Van Seventer et al. Curr Med Res Opin. 2006; 22(2): 37584. Прегабалин (все дозы) был значительно более эффективным, чем плацебо в облегчении болевого синдрома и улучшении нарушений сна, обусловленных болью, уже на неделе 1 и в течение всего исследования.

8 -недельное рандомизированное контролируемое исследование эффективности и переносимости прегабалина ( Лирики) у пациентов с постгерпетической невралгией (ПГН) Боль отсутствует Прегабалин Плацебо 8 7 6 5 * 4 3 • * * * * 2 1 Уменьшение ежедневных баллов оценки боли 8 7 6 5 * 4 * * 3 4 3 * * * 5 6 7 2 1 0 Исходное 1 *p˂0, 01 • Самая сильная 10 возможная боль 9 Наименьшие квадраты для среднего балла оценки боли Самая сильная 10 возможная боль 9 Уменьшение среднего балла оценки боли 2 3 4 Недели 5 6 7 8 Боль 0 отсутствует Исходное 1 2 *p˂0, 01 Дни Прегабалин был значительно более эффективным, чем плацебо, в облегчении болевого синдрома и улучшении нарушений сна, обусловленных болью, уже на неделе 1 и в течение всего исследования. Со 2 дня исследования более выраженное облегчение боли vs плацебо Dworkin et al. Neurology. 2003; 60: 1274 -83.

Периферическая невропатическая боль Лечение не поддающихся терапии пациентов* 15 -месячное открытое исследование, оценивающее длительную эффективность и безопасность прегабалина (Лирики) Баллы по ВАШ опросника SF-MPQ Клинически значимое длительное облегчение боли 1 10 0 8 0 6 0 4 0 2 0 ДПН ПГ Н Уменьшение балла = улучшение * * p<0, 003 vs 0 исходное Исходн ое 3 * * 6 * * 9 Месяцы * * 1 2 * * «Данные результаты предполагают, что применение прегабалина может быть эффективным у пациентов с невропатической болью, которые имели неудовлетворительный ответ на лечение другими препаратами. » 2 1 5 * Пациенты с неадекватным купированием боли или нежелательными явлениями в виде непереносимости на следующие препараты из различных групп, принимаемые ≥ 2 недель: (a) трициклический антидепрессант (≥ 75 мг/день); (b) габапентин (≥ 1800 мг/день); и (c) ≥ 1 анальгетика из терапии третьей линии. 1. D’Urso De Cruz E, et al. Poster presented at: American Diabetes Association; June 10 -14, 2005; San Diego, California. 2. Stacey BR, et al. Pain Med. 2008; 9(8): 1202 -8.

Более выраженная эффективность прегабалина (Лирики) по сравнению с габапентином Уменьшение по ВАШ (%) 0 Сравнительное исследование, оценивающее результаты лечения пациентов и сопутствующие затраты у пациентов, получающих прегабалин или габапентин для лечения рефрактерной хронической боли, обусловленной ДПН, ПГН, невралгией тройничного нерва и цервикальной или люмбо-сакральной радикулопатией Габапентин Прегабалин (n=44) (n=88) -10 -20 -30 -42, 6 -50 -60 *p=0, 020 -54, 6* Прегабалин способствовал значительно более выраженному уменьшению боли чем габапентин Pérez C, et al. Clin Ther. 2010; 32(7): 135770.

При назначении антиконвульсантов необходимо информировать пациентов о возможных побочных эффектах в начале терапии n (%) пациентов Симптомы Плацебо (n=84) Прегабалин (n=89) Головокружение 10 (11, 9) 25 (28, 1) Сонливость 6 (7, 1) 22 (24, 7) Периферический отек 2 (2, 4) 17 (19, 1) Амблиопия 1 (1, 2) 10 (11, 2) Сухость во рту 2 (2, 4) 10 (11, 2) Нарушение походки 1 (1, 2) 7 (7, 9) Головная боль 7 (8, 3) 7 (7, 9) Атаксия 0 6 (6, 7) Спутанность сознания 0 6 (6, 7) Диарея 4(4, 8) 6 (6, 7) Нарушение речи 0 5 (5, 6) 8 -недельное РКИ, оценивающее эффективность и безопасность применения прегабалина у пациентов с постгерпетической невралгией (ПГН) Нежелательные явления в группе лечения прегабалином развились, по меньшей мере, у 5% пациентов. В группе прегабалина явления расположены в порядке уменьшения частоты развития. • Нежелательные явления были легкой или умеренной степени выраженности • Головокружение и сонливость были самыми распространенными НЯ Dworkin et al. Neurology. 2003; 60: 1274 -83.

Невропатическая боль – это больше, чем просто боль Боль Нарушение сна Нарушение 2 настроения Более 25%пациентов с невропатической болью испытывают умеренное или очень выраженное чувство Снижение качества жизни и функциональные нарушения 60% пациентов с невропатической болью испытывают умеренный или очень выраженный дискомфорт, связанный Невропатическая боль и обусловленные ею патологии существенно нарушают качество жизни пациентов 2 -4 и их функциональные способности 3, 4 схема составлена на основе материалов Meyer-Rosberg K, et al; 1 Argoff CE, et al; 2 Nicholson B, Verma S. 3 1. Meyer-Rosberg K, et al. Eur J Pain. 2001; 5: 379 -89. 2. Argoff CE. Clin J Pain. 2007; 23: 15 -22. 3. Nicholson B, Verma S. Pain Med. 2004; 5(S 1): S 9 S 27. 4. O’Connor AB. Pharmacoeconomics. 2009; 27(2): 95 -112.

Нарушения сна при ПГН Обзор 4 РКИ, суммирующий эффективность и безопасность применения прегабалина (Лирики) в лечении периферической невропатической боли (болевая форма ПГН) и нарушений сна Среднее изменение баллов по оценке нарушения сна у пациентов ПГН Sabatowski Балл по оценке нарушений сна – различие с плацебо 0 150 Van Seventer 300 150 300 600 -0. 25 -0. 50 -0. 75 • Видны уже на 1 -ой неделе 1 (p<0, 05) † -1. 00 -1. 25 ‡ ‡ -1. 50 ‡ ‡ • Сохраняются на протяжении всех временных точек с 1 -ой недели до конечной точки ‡ ‡ -1. 75 -2. 00 Значительное улучшение состояния (в баллах, по оценке нарушений сна): 1 *p<0, 05; †p<0, 01; ‡p<0, 001 Roth T, et al. Curr Med Res Opin. 2010; 26(10): 24119. ‡

Терапевтическая тактика Терапия. ПГН должна осуществляться поэтапно. Целесообразно направление пациента с ПГН в специализированную клинику боли.

Этап 1 Объяснение диагноза пациенту и формирование ожиданий. Выявление сопутствующих заболеваний. Этап 2 • Назначение препаратов 1 ряда: прегабалин, габапентин или ТЦА или местные анестетики (пластины с лидокаином). • Для коррекции сильной боли добавить трамадол или опиоиды. • Нефармакологическая терапия.

Этап 3 • Если оценка боли по ВАШ* (3/10) при допустимых побочных эффектах, продолжить лечение. • При недостаточном ослаблении боли (>4/10) добавить другой препарат 1 -го ряда. • При отсутствии адекватного эффекта ( улучшение <30%) назначить другой препарат 1 -го ряда. *ВАШ – визуально аналоговая шкала оценки боли Этап 4 • При неэффективности средств 1 -го ряда назначить препараты 2 -го ряда. • Нелекарственные методы (ИРТ, ЧЭНС, нейростимуляция).

Выводы: • Болевой синдром может развиваться в форме ОГН и ПГН. • Терапия ОГН- в зависимости от преимущества того или иного компонента боли. • Эффективное лечение болевого синдрома в острой/подострой стадии является профилактикой ПГН. • ПГН-это проблема чаще пожилых людей со сниженным иммунитетом • При ПГН боль носит невропатический характер. • Невропатическая боль и обусловленные ею тревожно-депрессивные нарушения, инсомния и др. , существенно нарушают качество жизни пациентов и их функциональные способности. • Европейские рекомендации по лечению ПГН рекомендуют в качестве первой линии терапии прегабалин, габапентин, ТЦА, лидокаин местно.

Вопросы Какой препарат не является препаратом первой линии (А) для лечения ПГН? 1. 2. 3. 4. Габапентин Карбамазепин Прегабалин Амитриптилин Европейские рекомендации по лечению ПГН рекомендуют в качестве первой линии терапии прегабалин, габапентин, ТЦА, лидокаин местно.

Вопросы Каков механизм хронической боли при ПГН? 1. Ноцицептивный 2. Невропатический 3. Дисфункциональный 4. Смешаный

Вопросы К какому типу относится боль у больных с ПГН? 1. Ноцицептивный 2. Невропатический 3. Дисфункциональный 4. Смешаный

Вопросы Что не является профилактикой ПГН? 1. Назначение местной терапии (мази, гели и др. ) 2. Назначение этиотропной противовирусной терапии 3. Назначение препаратов центрального действия

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ