Послеоперационная аналгезия Опиаты и НСПВП Кучин Ю Л

Послеоперационная аналгезия: Опиаты и НСПВП Кучин Ю. Л. НМУ им. А. А. Богомольца Мастер-класс «Лечение острой боли. Методы. Пути решения проблемы. Организация и структура «Службы острой боли» Киев, 16 декабря 2011

Морфей

Аналгезия изменение поведенческой реакции на боль и уменьшение способности воспринимать болевые ощущения без выключения сознания

Аналгезия

Инструмент • • Что это? Когда он нужен? Как он работает? Что от него ждать?

Лекарство • • Действующее вещество и группа? Показания к применению/дозы? Механизм действия? Побочные явления?

ОПИАТЫ И ОПИОИДЫ Естественные алкалоиды • морфин • кодеин • омнопон Синтетические вещества • фентанил • пентазоцин • буторфанол

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ Активация - и - р-ов Блокада NMDA-рецепторов Формирование ингибирующих потоков Высвобождение тормозных нейромедиаторов Торможение афферентной импульсации в СМ и ГМ

ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

Ответ на активацию Ответ Аналгезия Депрессия дыхания Эйфория Дисфория Снижение моторики ЖКТ Зависимость Mu- и Kappa- рецепторов Mu-1 Mu-2 Kappa

Mu и Kappa рецепторы MU KAPPA Агонист. Антагонист Агонист Полный антагонист Антагонист Полный агонист

ПОЛНЫЕ АГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ • • • Морфин Фентанил Промедол (тримепередин) Омнопон Кодеин Метадон

ПОЛНЫЕ АГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Побочные эффекты • Обладают высоким наркогенным потенциалом • Угнетают дыхательный центр • Потенцируют тошноту и рвоту • Вызывают спазм гладкой мускулатуры • Вызывают обстипацию • Парасимпатотоники

• • АГОНИСТЫ-АНТАГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Пентазоцин (лексир, фортрал, талвин) Буторфанол (морадол, стадол) Налбуфин (нубаин) Бупренорфин (норфин, анфин, темгесик, торгесик)

«Слабые» опиаты • Кодеин • Трамадол • Комбинации с НПЛС – Трамадол + Парацетамол (ЗАЛДИАР)

Пути введения опиатов • внутривенно • • – Инфузия (постоянная или периодическая) – КПА – Болюсные введения Внутримышечно Подкожно Чрезкожно Через слизистые (спреи) Перорально Эпидурально Субарахноидально

Нежелательные эффекты опиатов

Нежелательные эффекты опиатов

Дозировка опиоидов и клиническизначимые побочные эффекты (КЗПЭ) Количество КЗПЭ в День1 после лапароскопической холецистэктомии ‘Если порог достигнут, каждые дополнительные 3 -4 мг морфина связаны с 1 клинически-значимым побочным явлением’ > 3 явлений Уменьшение опиоид-зависимых побочных явлений 2 явления 1 явление Нет побочных явлений – 33% 05 10 15 20 25 Доза по морфин-эквиваленту за 24 часа (мг) Zhao et al. J Pain Symp Manage 2004; 2

Предотвращение гипералгезии: опиоид-сберегающее действие НПВП Сенсибилизи ро-ванный болевой ответ ~30% уменьшение 8 Нормальный болевой ответ 4 Опиоид 6 Опиоид Интенсивность боли 10 Частично десенсебилизирова нный болевой ответ НПВП 2 0 X Интенсивность стимула

• Инцидентность клиничски значимых нежелательных эффектов опиатов является дозозависимой (Level II) • (Zhao et al 2004) • У взрослых пациентов возраст более значимо влияет на дозу опиатов, чем вес. • Оценка уровня седации более эффективна для раннего выявления опиоид-индуцированной депрессии дыхания, чем мониторингчастоты дыхания (Level III) • (Nuttall, GA, Eckerman, KM, Jacob, KA, et al. 2007)

• Использование комбинации опиата и местного анестетика при эпидуральном обезболивании улучшает качество аналгезии и снижает требуемую дозу обоих препаратов (Level I). • (Walker et al 2002) • Морфин, введенный внутрисуставно во время артроскопии коленного сустава, не улучшает качество аналгезии в послеоперационном периоде в сравнении с плацебо. (Level I) • (Rosseland, LA 2005)

• Эпидурально введенный морфин приводит у длительному послеоперационному обезболиванию НО • эффекты угнетения ЦНС, включая депрессию дыхания, в т. ч. в отсроченном периоде (Level II)

НПЛС • НПЛС – неоднородная группа слабокислых, склонных к связыванию белками плазмы сложных химических соединений с общей фармакологической способностью ингибировать синтез простагландинов

История • 1800 – применен асприн • 1971 – доказано (Vane), что НПЛС способны угнетать синтез ПГ и это и есть основной МД противоболевой активности • 1976 – выделили ЦОГ и указали на нее как на мишень для НПЛС • Конец 80 -х – выделены изоферменты ЦОГ • 90 -е годы – независимость аналгетического и противовоспалительного эффекта (впервые - 1926, Hazlick)

Арахидоновая кислота ЦОГ-1 ЦОГ-2 ПГ ПГ *Гомеостаз - ЖКТ - почки - тромбоциты - эндотелий Воспаление ЦНС - боль

Арахидоновая кислота ЦОГ-1 ЦОГ-2 НПВС ПГ ПГ ЦОГ-2 ингиб *Гомеостаз - ЖКТ - почки - тромбоциты - эндотелий Воспаление ЦНС - боль

Классификация НПВС • Неселективные ингибиторы ЦОГиндометацин, диклофенак, ибупрофен • Селективные ингибиторы ЦОГ-1 аспирин (низкие дозы) • Селективные (? ) ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, этодолак, коксибы) • Селективные ингибиторы ЦОГ-3 (? ) парацетамол (ацетаминофен), метамизол (анальгин)

СЕЛЕКТИВНОСТЬ НПВС

НПВС • НПВС нормализируют сниженный болевой порог более эффективно, чем повышают нормальный порог болевого восприятия. • Т. е. эффект НПВС более антигипералгетический нежели аналгетический

Фармакокинетика НПВС • Периферический уровень • Препарати с коротким и средним периодом полувыведения из плазмы: салицилаты, ибупрофен, индометацин, диклофенак. Концентрация этих препаратов на периферическом уровне (напр. В синовиальной жидкости сустава) может превышать плазменную • Препараты с длинным периодом полувыведения: мелоксикам • Центральный уровень • Необходимое условие – проникновение через ГЭБ • Молекулярная масса, связанность с белками, степень ионизации • Дескетопрофен (кетопрофен) • индометацин

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ Дозозависимо с наличием потолочного эффекта угнетают синтез простагландинов в тканях из-за чего: • снижают интенсивность воспаления (НПВС) • снимают периферическую сенситизацию Анальгетическая и противовоспалительная диссоциация

НПВП. Соотношение эффективность/гастроэнтеротоксичность Кетопрофен Кеторолак Диклофенак РИСК РАЗВИТИЯ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ Н. А. Осипова, В. А. Береснев, В. В. Петрова, 2003 г MIN МАХ АНТИНОЦИЦЕПТИВНЫЙ ПОТЕНЦИАЛ

Стереоселективность. Кетопрофен – один из самых мощных анальгетиков зеркало смесь изомеров рацемат правая рука S(DEX)-кетопрофен левая рука R-кетопрофен группы НПВС, представляет собой смесь 2 -х стереоизомеров НО! Только один изомер обладает мощным обезбаливающим эффектом – S-(декс) кетопрофен

Дексалгин® Дексалгин взаимодействует с ЦОГ в 5 раз активнее, чем рацемический кетопрофен и в 100 раз активнее, чем левовращающий изомер

Дексалгин®. Дополнительные механизмы действия • Проникает через ГЭБ благодаря высокой липофильности • Оказывает центральное действие на уровне задних столбов спинного мозга – деполяризация нейронов • Способен селективно блокировать рецепторы NMDA (N-метил D-аспартат), которые участвуют в модуляции болевого импульса – ингибирует образование кинуреновой кислоты – антагониста NMDA • Оказывает прямое и быстрое действие на трансмиссию боли

ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 • • • ЦЕЛЕКОКСИБ Выводится через ЖКТ Дозировка: до 400 мг в сут (1 -2 раза) ПАРЕКОКСИБ Парентеральная форма МЕЛОКСИКАМ Только ПО форма Макс доза 15 мг/сут

ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-3 • Парацетамол (ацетаминофен, калпол, перфалган) • Кетопрофен? • Ибупрофен?

ИНГИБИТОРЫ ЦОГ РАЗРЕШЕННЫЕ К ВНУТРИВЕННОМУ ВВЕДЕНИЮ: • Анальгин (метамизол) • Дексалгин (декскетопрофен) • Кетонал (кетопрофен) • Ксифокам (лорноксикам) • Перфаган (парацетамол)

Побочные эффекты НПЛС • • • Ульцерогенность Антитромбоцитарный эффект Почечная недостаточность «Аспириновая» астма Нарушение образования костной мозоли

Ульцерогенность • при кратковременном п/о обезболивании использование НПВС не ассоциируется с увеличением риска ЖКК и перфоративных язв (Camu and others 1996, Dahl and Kehlet 1991, Kehlet and Jorgen 1992)

Ульцерогенность • Кратковременное (3 -7 суток) применение максимальных доз аспирина, индометацина и кеторолака – увеличение риска поверхностных эрозий, но не глибоких язв, кровотечений или перфораций (Camu and others 1996).

Факторы риска гастротоксичности НПВС • • • возраст старше 65 лет заболевания пищеварительного тракта в анамнезе сопутствующие заболевания (поражения сердца, печени, почек) одновременное применение диуретиков или ингибиторов АПФ высокие дозы НПВС Одновременное применение нескольких НПВС или сочетание их с ГКС

Антитромбоцитарный эффект • АСПИРИН – необратимая ингибиция ЦОГ-1 тромбоцитов • НПЛЗ - ингибиция ЦОГ-1 обратима • Антитромбоцитарные эффекты НПЛС значимо не увеличивают риск кровотечений, НО их применение с прямыми антикоагулянтами могут усиливать риски

Антитромбоцитарный эффект Специфические ингибиторы ЦОГ-2, угнетают продукцию эндотелиального ПЦ (ингибирует агрегацию тромбоцитов), но не Тк. Н (способствует агрегации тромбоцитов) про-агрегационныей эффект?

Почечная дисфункция • Клиническая значимость не определена Особое внимание: • пожилой возраст • известный риск п/о почечных расстройств • одновременном назначении потенциально нефротоксичных препаратов

Опасность почечных осложнений: • при гиповолемии • на фоне почечной дисфункции, особенно у пациентов пожилого возраста.

«Аспириновая» астма Блок образования ПЦ G 2 и H 2 – увеличение продукции лейкотриенов (и 15 -гидрокситетраеновой к-ты) привлечение эозинофилов в зону воспаления + блок выработки ПГ с бронхорасширяющими свойствами

• Парацетамол обеспечивает эффективную аналгезию при острой боли (Level I [Cochrane Review]) (Barden 2004) • НПЛС и ингибиторы ЦОГ-2 эффективны при лечении боли и имеют сходную эффективность при острой боли (Level I [Cochrane Review]) (Rømsing & Møiniche 2004) • НПЛС применении в дополнении к парацетамолу улучшают аналгезию (Level I) (Hyllested et al 2002; Rømsing et al 2002)

• При учете исходных рисков пациента и достаточном мониторинге, частота НПЛСзависимых нарушений функции почек очень низкая (Level I [Cochrane Review]) • Ингибиторы ЦОГ-2 и НПЛС имеют подобную инцидентность нежелательных эффектов относительно функции почек (Level I) (Curtis et al 2004)

• Риск возникновения и тяжесть побочных эффектов применения НПЛС у пожилых пациентов возрастает. (Level IV) • Назначение НПЛС в дополнении к КПА опиатами позволяет снизить дозу последних и уменьшить частоту опиатиндуцированных тошноты, рвоты и седации (Level I)

Handouts • Наркотические анальгетики необходимы в послеоперационном обезболивании средней и высокой степени интенсивности боли • Основной МД наркотических анальгетиков – блокада опиатных рецепторов ЦНС и NMDA рецепторов

Handouts • Анальгетическая активность и нежелательные эффекты наркотических анальгетиков обусловлены агонизмом или антагонизмом к разным субклассам опиатных рецепторов и являются ДОЗОЗАВИСИМЫМИ • Уменьшение дозы наркотических анальгетиков позволяет снизить частоту побочных эффектов

Handouts НПЛС должны использоваться в послеоперационном периоде: • для предупреждения и устранения гипералгезии • обезболивания ПО боли как в качестве основной терапии, так и одновременно с опиатами, парацетамолом или региональными методами обезболивания

Handouts • Противовоспалительное и противоболевое действие НПЛС независимы - соотношение центрального/периферического механизмов • Начало приема НПЛС – перед операцией ( перед окончанием операции? )

Handouts НПЛС усиливают аналгетическое действие опиатов, снижают в них потребность в ПО периоде и уменьшают к-во опиоидассоциированных побочных явлений

Благодарю за внимание Боль ОПИАТЫ Спиноталямический путь НП ВП Спинальный ганглий Периферический нерв Травма Периферические рецепторы