Скачать презентацию Последняя лекция курса генетики развития Оплодотворение Перинатальное развитие Скачать презентацию Последняя лекция курса генетики развития Оплодотворение Перинатальное развитие

Fishman-The genetics of aging_2016.pptx

  • Количество слайдов: 61

Последняя лекция курса генетики развития Оплодотворение Перинатальное развитие Рождение Постнатальное развитие Вениамин Фишман, ИЦи. Последняя лекция курса генетики развития Оплодотворение Перинатальное развитие Рождение Постнатальное развитие Вениамин Фишман, ИЦи. Г СО РАН

The genetics of aging Генетика старения Вениамин Фишман, ИЦи. Г СО РАН The genetics of aging Генетика старения Вениамин Фишман, ИЦи. Г СО РАН

Что значит «старение» ? Старение – изменения, наблюдающиеся в течении жизни организма (не обязательно Что значит «старение» ? Старение – изменения, наблюдающиеся в течении жизни организма (не обязательно неблагоприятные) В англоязычной литературе: Aging – все изменения (нормальное старение) Senescence - неблагоприятные (патологическое старение)

Биологические параметры: Продолжительность репродуктивного периода Маскулинизация Эффективность иммунного ответа Длина теломер …. Продолжительность жизни Биологические параметры: Продолжительность репродуктивного периода Маскулинизация Эффективность иммунного ответа Длина теломер …. Продолжительность жизни

Существует ли программа старения? Аргументы ЗА • Все стареют «похожим образом» • Такая программа Существует ли программа старения? Аргументы ЗА • Все стареют «похожим образом» • Такая программа нужна для эволюции живых организмов • Продолжительность жизни разных видов организмов различаются

Существует ли программа старения? Аргументы ЗА • Все стареют «похожим образом» • Такая программа Существует ли программа старения? Аргументы ЗА • Все стареют «похожим образом» • Такая программа нужна для эволюции живых организмов • Скорости старения разных видов организмов различаются • У некоторых видов смерть явно запрограммирована

Существует ли программа старения? http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/14667377 Существует ли программа старения? http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/14667377

Существует ли программа старения? Аргументы ЗА • Все стареют «похожим образом» • Такая программа Существует ли программа старения? Аргументы ЗА • Все стареют «похожим образом» • Такая программа нужна для эволюции живых организмов • Скорости старения разных видов организмов различаются • У некоторых видов смерть явно запрограммирована • Некоторые процессы, сопровождающие старение, явно генетически запрограммированы

Теории старения Иммунологическая теория старения + http: //dev. biologists. org/content/141/8/1627. full http: //www. biomedcentral. Теории старения Иммунологическая теория старения + http: //dev. biologists. org/content/141/8/1627. full http: //www. biomedcentral. com/1471 -213 X/7/69

Теории старения Иммунологическая теория старения Почему происходит изменение экспрессии Fox. N 1 и деградация Теории старения Иммунологическая теория старения Почему происходит изменение экспрессии Fox. N 1 и деградация тимуса?

Теории старения Нейроэндокринная теория старения Теории старения Нейроэндокринная теория старения

Существует ли программа старения? Аргументы ЗА • Все стареют «похожим образом» • Такая программа Существует ли программа старения? Аргументы ЗА • Все стареют «похожим образом» • Такая программа нужна для эволюции живых организмов • Скорости старения разных видов организмов различаются • У некоторых видов смерть явно запрограммирована • Мутации некоторых генов существенно продлевают жизнь

Генетические механизмы контроля старения • Insulin/IFG-1 pathway Генетические механизмы контроля старения • Insulin/IFG-1 pathway

Генетические механизмы контроля старения • Insulin/IGF-1 pathway Genetics of lifespan in C. elegans: molecular Генетические механизмы контроля старения • Insulin/IGF-1 pathway Genetics of lifespan in C. elegans: molecular diversity, physiological complexity, mechanistic simplicity

Генетические механизмы контроля старения • Insulin/IGF-1 pathway Генетические механизмы контроля старения • Insulin/IGF-1 pathway

Генетические механизмы контроля старения • Insulin/IGF-1 pathway Tissue-Specific Activities of C. elegans DAF-16 in Генетические механизмы контроля старения • Insulin/IGF-1 pathway Tissue-Specific Activities of C. elegans DAF-16 in the Regulation of Lifespan

Evolution of the Insulin/IGFI signaling Evolution of the Insulin/IGFI signaling

Генетические механизмы контроля старения • Insulin/IGF-1 pathway Эволюционная консервативность Генетические механизмы контроля старения • Insulin/IGF-1 pathway Эволюционная консервативность

Синдром Ларона – врожденная недостаточность гормона роста Синдром Ларона – врожденная недостаточность гормона роста

Генетические механизмы контроля старения • Insulin/IGF-1 pathway Проверка: Гипотеза – путь Insulin/IGF-1 сенсор питания Генетические механизмы контроля старения • Insulin/IGF-1 pathway Проверка: Гипотеза – путь Insulin/IGF-1 сенсор питания

Генетические механизмы контроля старения • Insulin/IGF-1 pathway Проверка: 1. Гипотеза – путь Insulin/IGF-1 сенсор Генетические механизмы контроля старения • Insulin/IGF-1 pathway Проверка: 1. Гипотеза – путь Insulin/IGF-1 сенсор питания 2. 3. Ограничение питания увеличивает продолжительность жизни Это увеличение продолжительности жизни зависит от пути Insulin/IGF-1 Наблюдается сходство в экспрессии генов Insulin/IGF-1 пути при ограничении питания

Генетические механизмы контроля старения • Insulin/IGF-1 pathway Роль – сенсор питания Signalling through RHEB-1 Генетические механизмы контроля старения • Insulin/IGF-1 pathway Роль – сенсор питания Signalling through RHEB-1 mediates intermittent fasting-induced longevity in C. elegans

Генетические механизмы контроля старения • Insulin/IGF-1 pathway Роль – сенсор питания Нехватка питательных веществ Генетические механизмы контроля старения • Insulin/IGF-1 pathway Роль – сенсор питания Нехватка питательных веществ «Надо переждать…» Увеличение продолжительности жизни Long life

Генетические механизмы контроля старения • Tor signaling Роль – сенсор питания (аминок-т) Больше аминокислот Генетические механизмы контроля старения • Tor signaling Роль – сенсор питания (аминок-т) Больше аминокислот ? Больше Меньше продолжительность жизни

Генетические механизмы контроля старения • Tor signaling Роль – сенсор питания (аминок-т) Генетические механизмы контроля старения • Tor signaling Роль – сенсор питания (аминок-т)

Генетические механизмы контроля старения • AMP kinase cascade http: //jcs. biologists. org/content/117/23/5479. figures-only Генетические механизмы контроля старения • AMP kinase cascade http: //jcs. biologists. org/content/117/23/5479. figures-only

Генетические механизмы контроля старения • AMP kinase cascade AMP kinase overexpression ? Extends/Decreases lifespan Генетические механизмы контроля старения • AMP kinase cascade AMP kinase overexpression ? Extends/Decreases lifespan http: //www. jci. org/articles/view/22683/figure/2

Генетические механизмы контроля старения • AMP kinase cascade AMP kinase overexpression Extends lifespan http: Генетические механизмы контроля старения • AMP kinase cascade AMP kinase overexpression Extends lifespan http: //www. jci. org/articles/view/22683/figure/2

Генетические механизмы контроля старения Генетические механизмы контроля старения

Существует ли программа старения? Аргументы ЗА • Все стареют «похожим образом» • Такая программа Существует ли программа старения? Аргументы ЗА • Все стареют «похожим образом» • Такая программа нужна для эволюции живых организмов • Скорости старения разных видов организмов различаются • У некоторых видов смерть явно запрограммирована • Мутации некоторых генов существенно продлевают жизнь Аргументы ПРОТИВ • Не найдены «часы» старения • Программа старения не является адаптивной для индивидуумов

Детерминистические модели старения – есть ли «часы» биологического возраста? Определение биологического возраста по анализу Детерминистические модели старения – есть ли «часы» биологического возраста? Определение биологического возраста по анализу метилирования 360 Cp. G островков http: //genomebiology. com/2013/14/10/r 115

Существует ли программа старения? Системы поиска и устранения повреждений Продолжительность жизни Запрограммировано в геноме Существует ли программа старения? Системы поиска и устранения повреждений Продолжительность жизни Запрограммировано в геноме Случайное накопление ошибок • мутации ДНК, • неправильное свертывание/агрегация белков • Модификации липидов

па р ац ия VS Ре По в ре жд ен ия Disposable soma па р ац ия VS Ре По в ре жд ен ия Disposable soma theory (теория одноразового тела)

Старение Генетические факторы Факторы окружающей среды Старение Генетические факторы Факторы окружающей среды

Факторы окружающей среды www. gapminder. org/world Факторы окружающей среды www. gapminder. org/world

Факторы окружающей среды / Генетические факторы Ожидаемая продолжительность жизни в различных странах мира 1 Факторы окружающей среды / Генетические факторы Ожидаемая продолжительность жизни в различных странах мира 1 Япония 82, 6 78, 0 86, 1 2 Андорра 82, 2 79, 4 85, 1 3 Швейцария 82, 1 80, 0 84, 2 4 Израиль 82, 0 80, 0 84, 0 5 Исландия 81, 8 80, 2 83, 3 6 Австралия 81, 2 78, 9 83, 6 8 Швеция 80, 9 78, 7 83, 0 7 Испания 80, 9 77, 7 84, 2 11 Канада 80, 7 78, 3 82, 9 10 Франция 80, 7 77, 1 84, 1 112 Россия 66, 7 59, 5 74, 3 Список по данным ООН (2005— 2011)

Факторы окружающей среды / Генетические факторы Ожидаемая продолжительность жизни в РФ 80 75 70 Факторы окружающей среды / Генетические факторы Ожидаемая продолжительность жизни в РФ 80 75 70 65 60 мужчины женщины 55 14 20 13 20 12 20 11 20 10 20 09 20 08 20 07 20 06 20 05 20 04 20 03 20 02 20 01 20 00 20 99 19 98 19 97 19 96 19 5 9 19 4 9 19 3 2 9 19 1 9 19 0 9 19 Источник – РОССТАТ (http: //www. gks. ru/dbscripts/cbsd/dbinet. cgi)

Генетические факторы Максимум 35% вариабельности в общей смертности обусловлено генетическими факторами, тогда как все Генетические факторы Максимум 35% вариабельности в общей смертности обусловлено генетическими факторами, тогда как все остальные различия связаны с факторами окружающей среды. Jeanne Calment, 122 года, 5 месяцев и 14 дней • в течение 95 лет курила, бросив лишь в 117 -летнем возрасте после операции • съедала около 1 кг шоколада в неделю и регулярно употребляла вино • «Жанна получила возможность не работать. В основном её жизнь вращалась вокруг тенниса, езды на велосипеде, плавания, катания на роликах, игры на фортепиано и посещения опер» • Среди 68 родственников Жанны многие прожили больше среднего, хотя лишь она достигла 100 -летнего возраста • Брат Жанны Франсуа, который был старше её на 10 лет, так же, как и младшая сестра, оказался долгожителем. Брат умер в возрасте 97 лет

Влияет ли ограничение питания на продолжительность жизни людей? Goto, 2006. Willcox, 2006 Влияет ли ограничение питания на продолжительность жизни людей? Goto, 2006. Willcox, 2006

Мутации каких генов связаны с продолжительность жизни у людей? 1. Генетические факторы Анисимов, 2008 Мутации каких генов связаны с продолжительность жизни у людей? 1. Генетические факторы Анисимов, 2008

Какие ещё факторы влияют на продолжительность жизни у людей? 1. Генетические факторы Анисимов, 2008 Какие ещё факторы влияют на продолжительность жизни у людей? 1. Генетические факторы Анисимов, 2008

Какие ещё факторы влияют на продолжительность жизни у людей? 2. Профессиональные риски Comparative mortality Какие ещё факторы влияют на продолжительность жизни у людей? 2. Профессиональные риски Comparative mortality rates, by profession, in Switzerland (average = 100)Comparative mortality rates, by profession, in Switzerland OCCUPATIONAL CATEGORY OCCUPATIONAL GROUP COMPARATIVE MORTALITY Agriculture Occupations in forestry 148. 6 Other occupations in the construction industry 151. 2 Construction and building construction labourers 148. 3 Stone, earth and glass processing 125. 4 Textile, paper andchemical industries Textile manufacture 122. 9 Wood processing Other occupations in the wood-processing industry 134. 7 Metal and machinery industry Watch making 129. 2 Technicians 75. 4 Machine operators, auxiliary technical occupations 74. 8 Transport and Communications 77. 4 Commerce Accountants 61. 6 Architects, engineers 75. 7 Medical doctors 63. 2 Teaching, education 62. 5 Clergy/Religious professionals 59. 8 Construction Technical professions Academics and professionals

Какие ещё факторы влияют на продолжительность жизни у людей? 2. Профессиональные риски Какие ещё факторы влияют на продолжительность жизни у людей? 2. Профессиональные риски

Какие ещё факторы влияют на продолжительность жизни у людей? 3. Образ жизни Какие ещё факторы влияют на продолжительность жизни у людей? 3. Образ жизни

Эволюционные аспекты биологии продолжительности жизни • Проблема: увеличение продолжительности жизни не является адаптивным. • Эволюционные аспекты биологии продолжительности жизни • Проблема: увеличение продолжительности жизни не является адаптивным. • Вероятно, выживаемость после размножения является косвенным результатом работы генов, адаптивный эффект которых был необходим в «юности» Species Maximum life span (years) Age at weaning (years) Age at last birth (years) Orangutan (Pongosp. ) 58. 7 54 50. 0+ 53. 4 7. 0 4. 1 41 42 4. 5 42 85 -122 2. 8 45 Gorilla (Gorilla sp. ) Bonobo (P. paniscus) Chimpanzee (P. troglodytes) Modern human (H. sapiens)

Эволюционные аспекты биологии продолжительности жизни Анисимов, 2008 Эволюционные аспекты биологии продолжительности жизни Анисимов, 2008

Эволюционные аспекты биологии продолжительности жизни Гены Private • Не оказывают роли в раннем возрасте, Эволюционные аспекты биологии продолжительности жизни Гены Private • Не оказывают роли в раннем возрасте, но влияют на выживаемость в позднем Примеры: мутации, ассоциируемые с наследственными формами Альцгеймера, болезни Хантингтона Public • Гены антагонистичной плейотропности Примеры: 1. Накопление Ca 2+ в костях накопление Ca 2+ в артериях http: //www. plosbiology. org/article/info%3 Adoi%2 F 10. 1371%2 Fjournal. pbio. 1001533

Эволюционные аспекты биологии продолжительности жизни Гены Private • Не оказывают роли в раннем возрасте, Эволюционные аспекты биологии продолжительности жизни Гены Private • Не оказывают роли в раннем возрасте, но влияют на выживаемость в позднем Примеры: мутации, ассоциируемые с наследственными формами Альцгеймера, болезни Хантингтона Public • Гены антагонистичной плейотропности Примеры: 2. Ген p 53 – апоптоз или рак? Активность гена p 53 в молодости Снижение риска онкологии Увеличение количества клеток сердечной мышцы и мозга Увеличение риска инфарка и дегенеративных заболеваний цнс

Эволюционные аспекты биологии продолжительности жизни Гены Private Public Таким образом, с эволюционной точки зрения Эволюционные аспекты биологии продолжительности жизни Гены Private Public Таким образом, с эволюционной точки зрения старение это плата за повышение адаптивности в молодости

Эволюционные аспекты биологии продолжительности жизни Ожидаемая продолжительность жизни в РФ 80 75 70 65 Эволюционные аспекты биологии продолжительности жизни Ожидаемая продолжительность жизни в РФ 80 75 70 65 60 мужчины женщины 55 14 20 13 20 12 20 11 20 10 20 09 20 08 20 07 20 06 20 05 20 04 20 03 20 02 20 01 20 00 20 99 19 98 19 97 19 96 19 5 9 19 4 9 19 3 2 9 19 1 9 19 0 9 19 Источник – РОССТАТ (http: //www. gks. ru/dbscripts/cbsd/dbinet. cgi)

Эволюционные аспекты биологии продолжительности жизни Эволюционные аспекты биологии продолжительности жизни

Есть ли у нас таблетка от старости? Источник: публичная лекция А. Анисимова, ИЦи. Г, Есть ли у нас таблетка от старости? Источник: публичная лекция А. Анисимова, ИЦи. Г, 2012

Есть ли у нас таблетка от старости? Ожидаемое увеличение продолжительности жизни при устранении одной Есть ли у нас таблетка от старости? Ожидаемое увеличение продолжительности жизни при устранении одной из причин смертности

Есть ли у нас таблетка от старости? Есть ли у нас таблетка от старости?

Литература На русском языке: В. Н. Анисимов, «Молекулярные и физиологические механизмы старения» В зарубежной Литература На русском языке: В. Н. Анисимов, «Молекулярные и физиологические механизмы старения» В зарубежной литературе: David Germs – статьи и обзоры

Генетические факторы - более 90% сходства геномов Maximum life span (years) Orangutan (Pongosp. ) Генетические факторы - более 90% сходства геномов Maximum life span (years) Orangutan (Pongosp. ) Gorilla (Gorilla sp. ) 58. 7 54 Bonobo (P. paniscus) 50. 0 Chimpanzee (P. troglodytes) 53. 4 Modern human (H. sapiens) 85 -122 Hominin life history: reconstruction and evolution, Shannen L Robson 1 and Bernard Wood 2

Противоречия существующих механизмов Дыхание – хорошо или плохо? Противоречия существующих механизмов Дыхание – хорошо или плохо?

Дыхание – хорошо или плохо? Показано для C. elegance, дрожжей, дрозофилы, мыши Extension of Дыхание – хорошо или плохо? Показано для C. elegance, дрожжей, дрозофилы, мыши Extension of Drosophila Life Span by RNAi of the Mitochondrial Respiratory Chain

Дыхание – хорошо или плохо? Дыхание – хорошо или плохо?