Поражение почек на фоне вирусных гепатитов СЗГМУ им

Поражение почек на фоне вирусных гепатитов СЗГМУ им. И. И. Мечникова

Гепатит и заболевания почек o Сочетанные – поражения печени и почек o Поражение печени и почек у больных терминальной почечной недостаточностью на гемодиализе o Функциональная почечная недостаточность (гепаторенальный синдром) при декомпенсированном циррозе печени o HCV и HBV – инфекция и ассоциированные заболевания почек

Пути поражения почек при вирусном гепатите o 1. Непосредственный цитопатический эффект вирусов на гломерулярные структуры o 2. Персистенция в циркуляции вирусного антигена приводит к депозиции ЦИК и развитию гломерулонефрита o 3. Повреждение инфицированных вирусами клеток специфическими вирусными антителами или специфическими Т-клетками o 4. Непрямые эффекты цитокинов освобождаемых при вирусной инфекции.

Значимые процессы патогенеза НСV-инфекции o Тропность вируса к гепатоцитам o Внепеченочная персистенция вируса (селезенка, лимфатические узлы, мононуклеары крови, синусоидов) o Инфицирование иммунокомпитентных клеток o Апоптоз гепатоцитов, мононуклеаров

Внепеченочные проявления при гепатите С обусловлены иммунными нарушениями o 1 -я ГЗТ- опосредованные реакции: доброкачественные напрогрессирующие мигрирующие артриты, полимиозит/дерматомиозит, миокардит, перикардит, болезнь и синдром Шегрена, тубулоинтестинальный нефрит, панкреатит, гастрит, фиброзирующий альвеолит, гранулематоз легких и др. o 2 -я патология иммунокомплексного генеза: сывороточная болезнь, синдром Рейно, Гийена-Барре, Джанноти. Крости(папулезный акродерматит), васкулиты, узелковый периартериит, хронический гломерулонефрит. o 3 -я патология системы крови: аутоиммунная гемолитическая анемиея, апластическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, моноклональная иммунооглобулинемия, смешанная криоглобулинемия, гломерулонефрит, периферическая панцитопения и парциально-клеточной аплазия. o 4 -я злокачественные лимфопролиферативные проявления.

Варианты поражения почек при НСV- инфекции o Часто встречающиеся варианты Мембранопролиферативный гломерулонефрит (Мб. ПГН): o -криоглобулинемический o с поражением печени; o без поражения печени; o -некриоглобулинемический o Диффузный пролиферативноэкссудативный гломерулонефрит Мембранозный гломерулонефрит (Мб. ГН) o Редкие формы o Болезнь минимальных изменений o Фокально-сегментарный гломерулосклероз o Ig. А нефропатия o Фибрилярный гломерулонефрит o Иммунотактоидный гломерулонефрит

НСV-инфекция и поражения почек o Поражение почек занимает одно из ведущих мест среди внепеченочных проявлений при хроническом гепатите С o Основной формой нефрита при НСV-инфекции является криоглобулинемический мембранопролиферативный гломерулонефрит (Мб. ПГН), встречающийся у 80 % больных с поражением почек и является одним из проявлений криоглобулинемического васкулита. o Смешанная криоглобулинемия II типа рассматривается как специфический маркер хронической НСV - инфекции

Проявления вторичной иммунной недостаточности при гс o Снижение клеточного иммунитета по субпопуляциям лимфоцитов с фенотипом CD 3+, CD 4+, CD 8+, CD 16+ клеток; o Субпопуляционный дисбаланс Т-лимфоцитов хелперов (Th 2>Th 1); o Дисбаланс цитокинов: n n повышение уровня провоспалительных цитокинов (IL-1І, IL-6, TNF); снижение продукции плейотропных цитокинов (IFNα/β, IFNγ, IL-2) o Дисбаланс системы IFN; o Нарушение равновесия между окислительными и антиокислительными процессами в системе мононуклеарных фагоцитов

Роль HCV в развитии смешанной криоглобулинемии o Является пусковым механизмом развития у 90% больных смешанной криоглобулинемии o Может быть ассоциирована с антифосфолипидным синдромом, ревматоидным артритом, СКВ, заболеваниями щитовидной железы и др.

Криоглобулинемия и гепатит с o Механизмы развития криоглобулинемии при o o гепатите С остаются неясными Процессы не зависят от уровня виремии, но положительно коррелируют с длительностью инфицирования ВГС Данные об ассоциации криоглобулинемии с генотипами ВГС неоднозначны. Предрасположенность к криоглобулинемии может возникать за счет неполной клональной делеции CD 4+-Т-лимфоцитов, специфичных по отношению к ауто-Тэпитопам. При криоглобулинемии показано превалирование HLA аллелей B 8 -DR 3 и -DR 4.

Этапы развития СКГ у больных гепатитом С o Генетическая предрасположенность к продукции o o o криоглобулинов и моноклонального РФ у лиц с полиморфизмом 51 р1 Vh- гена иммуноглобулинов Вирус гепатита С + сывороточный липопротеин, (вирус Эпштейн - Барр) Прямая антигена стимуляция В-клеток (СД 5+) Выработка поликлонального Ig. M-РФ или моноклонального Ig. Mк-РФ Соединение с анти –HCV-Ig. G Образование СКГ (III и II типа)

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ДИСФУНКЦИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ гепатитом o Активизация антигенами моноцитов, мононуклеаров синусоидов печени o Синтез глобулинов ответа острой фазы o Высвобождение провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-8, IL-17) o Активизация фагоцитоза o Активизация монокинами лимфоцитов Секреция IL-12 с дополнительной активацией макрофагов o Активизация комплемента с

Структурно-функциональная гетерогенность макрофагов печени Антиген перерабатывающие макрофаги (профессиональные) - Поглощение и уничтожение микроорганизмов, поврежденных клеток, других объектов, ЦИК. - Секреция биологически активных продуктов (монокинов) Антиген представляющие макрофаги (дендритные клетки - иммунные акцессоры) - Захват, переработка «представление» антигенов лимфоцитам - Индукторы иммунного ответа

Функция макрофагов в иммунном ответе: o Фагоцитоз Противомикробная и противоопухолевая активность, очистка от продуктов тканевого распада Разрушение бактерий, паразитов, опухолевых клеток с помощью продуктов секреции и индукции цитолиза o Внеклеточный цитолиз o Образование факторов иммунной защиты o Обработка и презентация антигена Синтез и секреция цитокинов, компонентов комплемента, ферментов Связывание антигенных детерминант с МНС I, II классов, контакт с Th o Регуляция иммунного ответа Выбор типа иммунного ответа

Кооперация лимфоцитов и макрофагов Пролиферация, дифференцировка, селекция изотипа IL-2, 4, 6, TNF-α Эндотелий: IFN-γ, TNF-α, β • Адгезия • Изменение проницаемости • Активация эндотелиальных клеток Активация эффекторных клеток лимфоциты цитокины макрофаги Индукция антивирусного иммунитета IFN-γ, IFN-α/β, TNF-α, IL-1β Гемопоэз: CSF-γ, IL-3 Репарация тканей: TNF-α, β; IL-1β • ангиогенез • активация остеокластов, • активация фибробластов, • воссоздание внеклеточного матрикса

Роль макрофагов в иммунном ответе при НСV-инфекции Возбуждают антиген для представления его лимфоцитам Модулируют функцию лимфоидных клеток Участвуют в аутоиммунной реакции, удаляя иммунные комплексы, другие иммунологически активные вещества из кровотока.

Клетки СМФ и иммунный процесс у больных гепатитом С с ассоциировнным поражением почек Непременным условием развития направленного иммунного ответа является первичное взаимодействие макрофага с антигеном o Антиген поглощается и перерабатывается макрофагом в иммуногенную форму o Иммунная стимуляция лимфоцитов происходит при непосредственном контакте с макрофагом, несущим преобразованный антиген o Иммунный ответ осуществляется как сложное многоэтапное взаимодействие Т- и В-лимфоцитов с макрофагами o

Морфофункциональные признаки иммунодепрессии, способствующие развитию криоглобулинемии у больных гепатитом С o Абсолютная лимфопения o Относительное содержание в периферической крови НLАo o o DR- позитивных моноцитов < 30% Выраженная иммуносупрессивная активность сыворотки крови Увеличение апоптоза лимфоцитов, нейтрофилов, гепатоцитов, синусоидальных мононуклеаров Цитокиновый дисбаланс (IL-1 Ra/TNF-a) > 10 Изменения количества, структуры и функции мононуклеаров Смена фенотитов NK- клеток в структурах печени: наростание цитотоксической активности за счет увеличения активности CD 16+ CD 56+, CD 68+.

Гистологические изменения в печени при гепатите С с ассоциированным поражением почек o Лобулярные некрозы-38% o Мостовидные некрозы-6% o Молевидные некрозы -10% o Гранулемы-10% o Многоядерные гепатоциты-6% o Изменения желчных протоков -25%

Проявление криоглобулинемического гломерулонефрита у НСVассоциированных больных o Умеренный мочевой синдром (протеинурия, o o o o эритроцитурия) Остронефритический с-м Нефротический с-м Артериальная гипертония Почечная недостаточность Морфологическая картина мезангиокапиллярнрго гломерулонефрита Поражение легких (фиброзирующий альвеолит Криокрит более - 1% Гепатит на стадии цирроза

Диагностика мембранопролиферативного гломерулонефрита (Мб. ПГН) при НСV- инфекции o Наличие в сыворотке крови и в криопреципитатах НСV o o o (HCV-Ab, HCV RNA) Повышение уровня СКГ сыворотки крови более 100 мкг/мл (криокрит более 1%) Наличие РФ, высокого содержания Ig. M Снижение уровня СН 50 и отдельных компонентов (С 4 и С 3). Снижение спонтанной продукции цитокинов Тh-1 (IFN-a, IL 2, TNF-a) Повышение продукции цитокинов Th-2 (IL-4, IL-5, IL-10) Повышение уровня аутоантител (антинуклеарных, антигладкомышечных, антимитохондриальных, антифосфолипидных, к тиреоглобулину)

Морфологические признаки криоглобулинемического мембранопролиферативного гломерулонефрита (Мб. ПГН) o Выраженная экссудация и пролиферативный процесс в o o o o мезангиальной области Отложение иммунных комплексов и комплемента в субэндотелиальной и мезангиальной областях Интракапиллярная инфильтрация лейкоцитами, преимущественно за счет моноцитов Наличие эозинофильных РАS-положительных внутрипрсветных тромбов Контакт моноцитов с субэндотелиальными депозитами криоглобулинов Интерпозиция моноцитов в двухконтурную стенку капилляров Кристаллоидные и фибриллярные структуры при электронной микроскопии Васкулит мелких и средних артерий Некротизирующий артериит

ГЕПАТИТ С, КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ, ПРОЛИФЕРАЦИЯ МЕЗАНГИУМА

СКОПЛЕНИЕ КРИОГЛОБУЛИНА В КАПИЛЛЯРНЫХ ПЕТЛЯХ КЛУБОЧКА ПРИ КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКи. М ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ на фоне гепатита С

Субэндотелиальные депозиты криоглобулинов у пациента с криоглобулинемией на фоне гепатита С

СЕГМЕНТАРНЫЙ ХАРАКТЕР ДЕПОЗИТОИВОВ КРИОГЛОБУЛИНОВ ПРИ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ НА ФОНЕ ГЕПАТИТА С

Внепеченочные поражения при ХГВ Гломерулонефрит; Смешанная криоглобулинемия; Эндокринные нарушения (аутоиммунное поражение щитовидной железы, поджелудочной железы, сахарный диабет, аменорея); Поражение кожи; Поражение мышц; Поражение органов зрения; Гематологические проявления (злокачественная лимфома, идиопатическая тромбоцитопения).

Гломерулонефрит и хронический гепатит В o Гломерулонефрит - необычное осложнение хронического гепатита В. Поражение почек, опосредуется отложениями иммунных комплексов антигенов вируса гепатита В (HVB) в гломерулярных базальных мембранах o Идентифицировано несколько типов гистологических поражений: мембранный (наиболее часто наблюдается у детей), мембранопролиферативный и мезангиокапиллярный гломерулонефриты, а также очаговый гломерулосклероз и болезнь "минимальных изменений" ("minimal change" disease).

Варианты гломерулонефрита при ассоциации с гепатитом В o Гепатит В может осложниться мембранозной нефропатией , мезангиокапиллярным гломерулонефритом , Ig. A-нефропатией , смешанной криоглобулинемией и узелковым периартериитом. Чаще всего встречается мембранозная нефропатия o Вирусные антигены выявляют и в клубочковых отложениях иммунных комплексов. o Иммунные комплексы образуются местно после оседания антигена, либо образуются в кровотоке и только потом оседают в клубочках.

Механизмы развития различных типов нефропатий при HBV-инфекции o В развитии мембранозного гломерулонефрита (Мб. ГН) HBe. Ag может проникать в субэпителиалъное пространство, в то же время HBs. Ag и HBc. Ag откладываются в мезангиальной и субэндотелиальной области. o Нарушение клеточного иммунного ответа o Низкая активность HBs. Ag-специфических цитотоксических T-лимфоцитов, o Сниженная продукция интерлейкина-2 и g-интерферона CD 4+ T-лимфоцитами с активностью Th 1 класса o Высокая секреция интерлейкина-10 лимфоцитами Th 2 класса.

Патогенез НВV-ассоциированных нефритов o Образование ИК в состав которых входят различные антигены вирусов (НВs. Аg, НВе. Аg, НВc. Аg) и антитела к ним. o В мезангиуме приемущественно обнаруживаются ИК, содержащие НВs. Аg/НВs. Аb и HBc. Ag/HBc. Ab. o В составе субэпителиальных депозитов чаще определяются НВе. Аg/НВе. Аb

Основные клинические проявления o Мембранозная нефропатия чаще проявляется нефротическим синдромом и микрогематурией, Артериальная гипертония и почечная недостаточность наблюдаются редко. Поражение почек обычно развивается на фоне хронического персистирующего или активного гепатита. Мужчины болеют чаще; среди больных много инъекционных наркоманов и других лиц с высоким риском гепатита В. o У жителей эндемических районов на фоне носительства вируса гепатита В часто встречается мезангиокапиллярный гломерулонефрит Артериальная гипертония и почечная недостаточность при этом морфологическом варианте наблюдаются чаще, чем при мембранозной нефропатии.

Диагностика поражения почек при НВV- инфекции o Наличие в сыворотке крови НBs. Ag, HBe. Ag анти-HBe, анти- o o o HBc, анти-HBs, DNA HBV Снижение уровня СН 50 и отдельных компонентов (С 4 и. С 3). Снижение продукции цитокинов Тh-1 (IFN-a, IL-2, TNF-a) Повышение продукции цитокинов Th-2 (IL-4, IL-5, IL-10) Наличие морфологических изменений в ткани почки Наличие РФ, высокого содержания Ig. M

Мембранозный ГН у пациента с HBV – инфекцией (мезанзиальная экспансия и мезангиальные депозиты)

Выраженное утолщение капиллярной стенки при мембранозном ГН (серебрение по Джонсу)

Диффузные гранулярные депозиты Ig. G при мембранозном ГН (ИФ с анти. Ig. G, x 100)

Мембранозный ГН с множественными субэпителиальными депозитами у пациента с HBV-инфекцией

Тактика лечения поражения почек при вирусных заболеваниях печени преследует две цели: o элиминацию вируса, что достигается с помощью этиотропной терапии o подавление продукции аутоантител, образования и отложения в сосудах иммунных комплексов, а также уменьшение воспалительной реакции с помощью иммуносупрессивной терапии, плазмафереза.

Особенности лечение ассоциированного поражения почек при вирусном гепатите o Современная противовирусная терапия интерфероном-a, o o обладающая иммуностимулирующими эффектами, способна вызвать усугубление внепеченочных осложнений; Патогенетическая терапия, эффективная при активных формах васкулитов и аутоиммунных синдромах, способствует репликации вируса; С учетом разнонаправленности действия обоих видов терапии в отношении вирусной инфекции одновременное их назначение оказывается малоэффективным; Трудности лечения обосновывают тактику возможно более раннего лечения гепатита, еще до развития внепеченочных осложнений; Бессимптомную криоглобулинемию у больных хроническим гепатитом следует рассматривать как предвестник тяжелых внепеченочных поражений.

Тактика лечения больных НСVассоциированным криоглобулинемическим гломерулонефритом (Мб. ПГН) o Оценка активности поражения почек и печени o Оценка активности проявлений васкулита o Характер аутоиммунных проявлений НСV-инфекции o Проведение ПВТ (пегилированные интерфероны, рибаверин в течение 18 -24 мес. ) o Отсутствие эффекта ПВТ является показанием для использования в течении длительного времени низких доз иммуносупрессантов, цитостатиков, применение ритуксимаба o Неэффективность традиционных патогенетических средств диктует использование микофенолата мофетила в сочетании с ПВТ

Лечение HCV-ассоциированного мембранопролиферативного гломерулонефрита (Мб. ПГН) o ИФН-а 2 а 5 -6 млн МЕ 3 р/нед, рибавирин 1, 0 -1, 2 г/сут o o o o 18 -24 мес. ИФН-а 2 в 10 мл ежедневно 2 недели затем 10 мл через день в течении 6 недель, Метилпреднизолон 1, 0 г 3 дня затем преднизолон в дозе 60, 0 мг/сут или будесонид - 9 мг Циклофосмамид 2, 0 - 2, 5 мг/кг/сут или пульс терапия в/в 15 мг/кг Дипиридамол 225 мг/сут Аспирин 975 мг/сут и. АПФ Плазмафарез Гепатопротекторы (урсофальк, хофитол)

СХЕМЫ КОМБИНИРОВАННОЙ ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ГС с проявлениями криоглобулинемии I. Последовательное применение r. IFNα и «Циклоферона» Препарат r. IFNα - 3 млн. МЕ на введение, п/к, 3 раза в неделю, на протяжении 2 недель. «Циклоферон» - 600 мг/сутки, внутрь на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 сутки, затем 1 раз в 5 дней на протяжении 12 недель (2 - 4 последовательных курса) II. Сочетанное применение r. IFNα и «Циклоферона» Препарат r. IFNα - 3 млн. МЕ на введение, п/к , 3 раза в неделю, на протяжении 6 -12 месяцев «Циклоферон» - 600 мг/сутки, внутрь 2 раза в неделю на протяжении 6 -12 месяцев

Коррекция нарушений функционального состояния мононуклеарных фагоцитов у больных гепатитом С o Инактивация стимулирующих факторов: бактериальных антигенов, вирусов, интерферонов, иммунных комплексов, токсических метаболитов o Активизация мононуклеаров: иммунокоррекции (иммуносупрессия, иммуностимуляция) o Коррекция метаболических нарушений

Препараты в лечении ХГВ при поражении почек o интерфероны, пегилированные интерфероны; o аналоги нуклеозидов: ламивудин, адефовир, телбивудин, энтекавир; o иммуностимуляторы: тимозин, вакцина HBV, интерлейкин-2, -12.

HBV-ассоциированный ГН Улучшение почечного процесса возможно лишь при удалении HBV из организма (сероконверсии) Эффект противовирусной терапии интерфероном-а связан с его влиянием на иммунный ответ. Терапия кортикостероидами и другими иммунодепрессантами часто является не эффективна и может ухудшить течение болезни

Лечение HВV- ассоциированного поражения почек o ИФН-а -5 -10 млн МЕ ежедневно, ламивудин (1 -0, 5 мг), телбивудин (400 мг), энтекавир (0, 5 мг сут). o Метилпреднизолон 1, 0 г 3 дня затем преднизолон в дозе 60, 0 мг/сут o o o или будесонид - 9 мг Циклофосмамид 2, 0 - 2, 5 мг/кг/сут или пульс терапия в/в 15 мг/кг Дипиридамол 225 мг/сут Аспирин 975 мг/сут и. АПФ Гепатопротекторы (урсофальк, хофитол) Плазмафарез

Прогноз при мембранозной нефропатии o У взрослых в течение 5 лет у 30% развивается почечная недостаточность, в 10% случаев - терминальная почечная недостаточность. o Глюкокортикоиды и цитостатики противопоказаны: они способствуют репликации вируса и усугубляют поражение печени. o Интерферон альфа уменьшает протеинурию и замедляет прогрессирование почечной недостаточности.

Нефропротекция при вирусном поражении почек o Элиминация вируса o Лечение криоглобулинемии и иммунных нарушений o Коррекция метаболических нарушений (дислипидемии, гиперурикемии, гликемии) o Модификация образа жизни (отказ от курения, борьба с избыточной массой тела, переохлаждения) o Лекарственные воздействия: устранение факторов активизации РААС (и. АПФ, блокаторы рецепторов АII, статины, ангиогипертензивные препараты, урсофальк )