Полимерные наночастицы 1 Требования к полимерам

Полимерные наночастицы 1

Требования к полимерам • • Нетоксичные Не содержащие мономеров Биосовместимые Биодеградируемые или выводимые через почки (Мм<25 к. Да) 2

Наиболее используемые полимеры Природные: • Полимолочная кислота (PLA) • Сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA) • Полисахариды (хитозан) Синтетические: • Поли(алкилцианоакрилаты) • Полиэтиленгликоли 3

Наиболее используемые полимеры Полимолочная кислота Хитозан Сополимер молочной и гликолевой кислот Полиэтиленгликоль Поли(алкил- цианоакрилаты) 4

Способы получения • Эмульсия (в т. ч. двойная эмульсия) с испарением растворителя БАВ + Poloxamer 188 + H 2 O (W 1) PLGA + ДХМ (O) ПВС + H 2 O (W 2) W 1/O/W 2 PLGA(ДХМ)+ +БАВ+H 2 O (W 1/O) • Полимеризация в растворе 5

ПОЛУЧЕНИЕ ПОЛИМЕРНЫХ НАНОСФЕР ТЕХНОЛОГИЯ “ОБЕССОЛИВАНИЯ” ВОДНАЯ ФАЗА Mg. Cl 2 детергент дистиллированная вода ОРГАНИЧЕСКАЯ ФАЗА Активный компонент полимер ацетон Эмульсия М/В Дистиллированная вода Разбавленная НАНОДИСПЕРСИЯ 6

Поли(бутилцианоакрилатные) наносферы с доксорубицином не проникают в сердце 7

Поли(бутилцианоакрилатные) наносферы с доксорубицином проникают через ГЭБ 8

Лекарственная форма на основе наносфер проявляет высокую противоопухолевую активность на перевиваемой глиобластоме (вид опухоли мозга) крыс • Увеличение продолжительности жизни у животных составило 85%; • у 25% животных, выживших в течение 6 месяцев, не было отмечено клинических и гистохимических признаков опухолевого роста. 9

Полимерные мицеллы • Образуются из блок-сополимеров, состоящих из гидрофобной части и полярной (ПЭГ) • Стерически стабилизированные – время циркуляции несколько десятков минут • В отличие от мицелл низкомолекулярных веществ время распада составляет несколько десятков минут • Используются для доставки плохо растворимых веществ 10

Различная геометрия нанокомплексов, образованных диблок-сополимерами Коэффициент упаковки 11

Различные варианты сборки мультиблок-сополимеров Сферы Януса Цилиндры Януса Ядро с покрытием Малиноподобные сферы Цилиндры с покрытием Сегментированные цилиндры 50 nm 12 Двухслойные Асимметричные Везикулы с гексагонально мембранные везикулы упакованными цилиндрами

1. Кубческая мицеллярная фаза полиэтиленоксид-полиэтилена в эпокси-среде 2. Гексагонально упакованные цилиндры из полиэтиленоксид-полибутадиена в воде 3. Разупорядоченная ламеллярная фаза, образованная полистирен-блок-полибутадиен-блок -полиметилметакрилатом в эпокси-среде 4. Разупорядоченная сеть, образованная полиэтиленоксид-полибутадиеном в воде 5. Гексагонально упакованные везикулы, образованные полиэтиленоксидполибутиленоксидом в воде 6. Im 3 m (кубическая объёмноцентрированная) бинепрерывная фаза, образованная 13 полиэтиленксид-полибутиленоксидом в воде

Трансмиссионные электронные микрофотографии a, b – агрегаты средней величины с обычным полым внутренним троением, приготовленные из 2% раствора PS(410)-b-PAA(13) в смеси DMF/H 2 O c, d – ламелляросомы из мембранообразующих сополоимеров в воде e, f - конфокальные сканирующие микрофотографии миелиноподобных структур из мембранообразующего сополоимера, стабилизированного хлороформом, в воде 14

Типы блоксополимеров • Блок-сополимеры A-B – ПЭГ-поли(аа) – ПЭГ-ФЭ – ПЭГ-С 18 • Блок-сополимеры A-B-A (Pluronic, Poloxamer, Проксанол) – ПЭГ-ППГ- ПЭГ B Pluronic® F 127 A Доля фрагмента А 70% Мм = 1200*5=6000 Да 15

Использование блок-сополимеров ПЭГ (в том числе и с активными группами) 16

Поверхность, модифицированная мицеллами, меньше сорбирует на себе белки плазмы крови Адсорбция БСА на полипропиленовой аминированной поверхности, модифицированной мицеллами с альдегидной 17 группой и поли(аллиламином).

Поверхность, модифицированную мицеллами, можно неоднократно загружать лекарственным веществом 18

Критическая концентрация мицеллообразования (CMC) и размер полимерных мицелл 19

Электронная микрофотография (замораживание-скалывание) мицелл PEG 2000–PE 20

PEG–PE мицеллы, загруженные лекарственными препаратами 21

Время циркуляции в крови PEG–PE мицелл 22

Распределение PEG–PE мицелл приводит к преимущественному накоплению в опухоли Эффект повышенной проницаемости и удерживания 23

Синтез иммуно-PEG–PE-мицелл 24

Клетки трех видов рака поглощают иммуно-мицеллы с антинуклеосомными антителами 2 C 5 25

Ингибирование роста клеток мелкоклеточного рака легких: иммуно-мицеллы, загруженные таксолом с антинуклеосомными антителами 2 C 5 наиболее эффективны with taxol 26

Свойства некоторых систем доставки нанодиапазона Нано. Липосомы суспензии Твердые липидные наночастицы Полимер. Эмульсии ные наносферы Стабильность + ++ + лекарства Стабильность + ++ + при хранении Эффективность Низкая Высокая загрузки Средний размер 40 -1000 50 -900 частиц, нм Пероральное введение – ++ 40 -900 3001500 ++ – 40 -1000 ++ 27

Свойства некоторых систем доставки нанодиапазона Нано. Липосомы суспензии Пассивное нацеливание Биологическая безопасность Стабильность в организме Масштабирование Стерилизация паром Стоимость Твердые Полимерлипидные Эмульсии ные наночастицы сферы ++ ++ ++ + ++ + - ++ + + Kayser O. , Kiderlen A. F. Delivery strategies for antiparasitics. // Expert Opin. Investig. Drugs 2003. V. 12. № 2. P. 1 -11 ++ 28