Подходы к диагностике и лечению внутриутробных инфекций плода и новорожденного. Доцент кафедры педиатрии с курсами детской хирургии и педиатрии ФДПО Ряз ГМУ к. м. н. Ткаченко Т. Г.
Внутриутробные инфекции (ВУИ)- заболевания, вызываемые возбудителями проникшими к плоду от больной беременной женщины в течение гестационного периода или прохождении его через родовые пути. Источником инфицирования для плода является его мать! Внутриутробно инфицируется не менее 10%- 20% новорожденных. Заболевают ВУИ в периоде новорожденности от 2 до 10 % от числа инфицированных. У остальных заболевание может протекать латентно, приобретая черты персистирующей инфекции в более позднем возрасте.
Риск инфицировании плода при острой и персистирующей инфекции матери Инфицирование Краснуха ЦМВИ Герпетическая инфекция Гепатит В Гепатит С ВИЧ Токсоплазмоз Острая инфекция, % 40 -50 Персистирующая инфекция, % 1 -2 3 -5 40 -50 6 15 -30 30 -50 10 2 5 0, 1
Риск инфицировании плода при интранатальном заражении Инфицирование Герпетическая инфекция ВИЧ Гепатит В Гепатит С Хламидиоз Интранатальное, % 85 -90 60 -75 95 60 -85 60 -75
Альтернативные пути заражения • сегодня доказаны другие пути заражения – путем амниоцентеза, кордоцентеза, внтутриматочного введения препаратов крови (при ГБП), при преждевременном разрыве околоплодных оболочек (ятрогенное в/у инфицирование).
Наиболее значимые возбудители перинатальных инфекций Возбудители Вирусы Вирус краснухи Цитомегаловирус Вирус простого герпеса Вирус герпес зостер (варицелла) Энтеровирусы (Коксаки) Вирусы гепатита В и С Аденовирусы типов 7, 32 Парвовирус В 19 Вирус полиомиелита Вирус эпидемического паротита Вирус гриппа? Вирус кори? Бактерии Листерии Трепонемы Микобактерии туберкулеза Хламидии Условно-патогенные: Стрептококки Стафилококки Кишечная палочка Клебсиеллы Аэробы Микоплазмы Простейшие Грибы Токсоплазмы Плазмодии Чаще рода Candida
ИСХОДЫ ВНУТРИУТРОБНОГО ИНФИЦИРОВАНИЯ 1. Органные дисплазии (почек, мозга и др. ) 2 Носительство (здоровые) 3. Здоровые без носительства 4. Пороки развития – 80% 5. Выкидыши и мертворождения Неразвивающаяся беременность Внутриутробная инфекция: • неспецифический инфекционный процесс (пневмония, гепатит, менингоэнцефалит, сепсис) • специфические ИП (врожденная краснуха, сифилис, токсоплазмоз) • локальные инфекционные процессы кожи, глаз и т. д. Неинфекционные симптомы: • асфиксия • ЗВУР • недоношенность и т. д.
Актуальность проблемы 1. ВУИ, в том числе внутриутробные пневмонии, занимают лидирующее место среди заболеваемости и смертности новорожденных. 2. Полиэтиологичность ВУИ, « невозможность » полного скрининга во время беременности. 3. Латентное течение заболевания во время беременности, неверная трактовка диагностических данных. 4. Рост или стойкий уровень венерических заболеваний в России (2015 г. г. ) Сифилис. Хламидиоз. Трихомониаз. Гонорея. ВИЧ и др. 5. Узкий диапозон этиотропных препаратов , разрешенных для использования в неонатальном периоде. 6. Особенности иммунной системы новорожденных.
Микробиологические и серологические исследования до рождения ребенка: Микроскопия (повышеное содержание лейкоцитов, кокковая флора, признаки дисбиоза, грибковая флора); Бактериальный посев (наличие анаэробных и аэробных бактерий, грибковой флоры); ПЦР - диагностика (геномы (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ и др. , ); Иммуноферментный анализ (ИФА) - обнаружение в сыворотке специфических антител к возбудителям (Ig. M Ig. G Ig. A в диагностически значимых титрах); Исследование хориона (биопсия хориона) - культуральный метод, ПЦР – диагностика Исследование околоплодных вод (амниоцентез)- культуральный метод, ПЦР-диагностика и специфический иммунный ответ (Ig. M) плода; Исследование пуповинной крови плода (кордоцентез) - кудьтуральный метод, ПЦР- диагностика и специфический иммунный ответ(Ig. M) плода; Морфологическое исследование плаценты, пуповины. , данные аутопсии.
Внутриутробная инфекция должна быть заподозрена у любого новорожденного, при обследовании которого выявляются: Методы, позволяющие оценить состояние фетоплацентарной системы: Эхография (фетометрия, поведенческая активность плода, его тонус, количество околоплодных вод, «зрелость» плаценты); Допплерография (МПК, ФПК); Кардиотокография (КТГ); Компъютерная кардиоинтервалография (КИГ); «Воспалительные» изменения в клиническом анализе крови (тромбоцитопения; анемия; увелечение СОЭ; лейкопения; лимфоцитоз; моноцитоз; эритробластоз), выявляемые в первые дни жизни Характерные изменения на нейросонограмме (кисты, рассеянные и перивентрикулярные кальцификаты мозга).
Внутриутробная инфекция должна быть заподозрена у любого новорожденного, при обследовании которого выявляются: Задержка внутриутробного развития (внутриутробная гипотрофия) Пороки развития (включая врожденные пороки сердца) или стигмы дизэмбриогенеза Неимунная водянка плода Микро- или гидроцефалия Кожные экзантемы при рождении Ранняя и/или длительная желтуха Лихорадка в первые сутки жизни Неврологические расстройства (в том числе судороги), впервые зарегистрированные через несколько дней после рождения Интерстициальная пневмония Миокардит или кардит Кератоконъюктивит, катаракта или глаукома
Микробиологические и серологические исследования ребенка: Микроскопия, бактериальный посев различных материалов. ПЦР - диагностика ( кровь, моча, ликвор ) Иммуноферментный анализ (ИФА) - обнаружение в сыворотке специфических антител к возбудителям (Ig. M Ig. G Ig. A в диагностически значимых титрах, индекс авидности ниже 50 %); Правила при обследовании детей: Обследование ребенка проводят в первые 2 недели жизни. До 6 мес. одновременно с ним обследуется его мать. Обследование проводится до введения препаратов крови и иммуноглобулинов. Контроль через 2 -3 недели. Рост титра в 4 раза.
Коньюнктивит
Врожденный сифилис
ЦМВИ
ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПЛОДА Срок гестации Этапы развития 4 нед Появление первых островков кроветворения в желточном мешке 5, 5 нед Начало синтеза компонентов комплемента 7 нед Появление в периферической крови лимфоцитов в количестве 1000/м 3, гранулоцитов 7 -9 нед Появление лимфоцитов в тимусе 11 нед Экспрессия рецепторов CD 2+ на тимических лимфоцитах, созревание Вклеток с поверхностными маркерами Ig. M, Ig. G, Ig. A, Ig. D в печени и селезенке 12 нед Появление способности к распознаванию АГ 13 нед Появление способности к реакции «трансплантат против хозяина 14 нед Лимфоциты тимуса, отвечающие пролиферацией на фитогемаагглютинин 17 нед Обнаружение уровней Ig. M в сыворотке крови 20 -25 нед Содержание лимфоцитов в периферической крови 10 000/мм 3 22 нед Возможность определения в сыворотке крови значимых уровней М. В. Дегтярева, И. Г. Солдатова компонентов комплемента
РЕЗЮМЕ Таким образом, клетки и функции, составляющие иммунную систему, возникают на ранних сроках развития плода, но только некоторые из них полностью активны к моменту рождения и после первого взаимодействия новорожденного с внешней средой. М. В. Дегтярева, И. Г. Солдатова
СТАНОВЛЕНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ НОВОРОЖДЕННОГО • Факторы иммунитета развиваются у плода в разные сроки • Состояние иммунной системы новорожденного ребенка – • позволяет ребенку выжить и адаптироваться в изменяющихся условиях окружающей среды • Первичный иммунологический статус – транзиторное иммунодефицитное состояние – Высокое абсолютное содержание Е-лимфоцитов и Т-супрессоров при низком содержании естественных киллеров – Несоответствие маркеров CD-лимфоцитов и их хелперной или супрессорной функции – Снижен хемотаксис, бактерицидность фагоцитов уменьшена – Продукция провоспалительных цитокинов снижена – Способность к реакциям гиперчувствительности замедленного типа
СИСТЕМА ИНТЕРФЕРОНОВ • Состояние и активность к моменту рождения системы интерферона, как важнейшего фактора неспецифической резистентности, не только обеспечивает противоинфекционную защиту организма ребенка, но и в случае реализации инфекции, во многом определяет характер течения и исход заболевания, при этом находясь в тесной взаимосвязи и зависимости от гестационного возраста новорожденных енно, У У недоношенных к моменту рождения. низкая способность лейкоцитов к продукции интерферонов альфа- и гамма- по сравнению с доношенными, при одинаковых значениях сывороточного интерферона. Чем меньше гестационный возраст ребенка, тем в большей мере у него снижен уровень гаммаинтерферона и повышен – сывороточного интерферона. Е. С. Кешишян, В. В. Малиновская. Особенности системы интерферона у новорожденных. Обоснование применения препарата виферон в комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний. “Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии”. Том 3, № 3/2006
ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ СИСТЕМЫ ИНТЕРФЕРОНОВ Низкие титры интерферона- Высокий уровень «раннего» интерферона-α Отличие от взрослых: Полипептидный состав. Гидрофобные свойства Гомеостатическая функция в большей степени Противовирусный и антибактериальный эффект в меньшей степени При инфекционных заболеваниях многие возбудители (особенно вирусы герпеса) обладают способностью к подавлению продукции интерферонов у новорожденных. Перспективное направление терапии – заместительная терапия рекомбинантными интерферонами
ЛЕЧЕНИЕ ВУИ Терапия ВУИ новорожденных предполагает сочетание основного – этиотропного лечения с патогенетической коррекцией метаболических, иммунных и органных нарушений: ü Антибактериальные средства, противовирусние препараты. ü Иммунокорригирующие средства Ø Ø иммуноглобулины для внутривенного введения (зарубежные или отечественные) рекомбинантные интерфероны (Виферон) индукторы макрофагально-моноцитарных клеток (Ликопид) рекомбинантные цитокины (Ронколейкин) ü Коррекция гемодинамических и метаболических расстройств, ü коррекция гипо- или гиперкоагуляции, Коррекция дисбиоза (противогрибковые препараты, эубиотики и пребиотики); ü Лечение сопутствующих заболеваний (перинатального поражения ЦНС, транзиторного гипотиреоза и т. п. ).
Спектр иммунотропных препаратов, разрешенных к применению в неонатологии: Ø Иммуноглобулины для внутривенного введения; Ø Индукторы клеток макрофагальномоноцитарной природы; Ø Рекомбинантные интерфероны; Ø Рекомбинантные факторы роста; Ø Колониестимулирующие факторы.
Современные подходы к направленной иммунокоррекции в неонатологии пентаглобин ликопид Нарушения фагоцитоза, функций дефицит антител макрофагов ронколейкин ВИФЕРОН Нарушения функций цитотоксичности Т-лимфоцитов, лимфоцитов В-лимфоцитов
ВИФЕРОН® показания к применению у новорожденных детей Препарат ВИФЕРОН® разрешен к применению в комплексной терапии у новорожденных, в том числе недоношенных детей при следующих инфекционновоспалительных заболеваниях¹: ü внутриутробная инфекция (хламидиоз, герпес, цитомегаловирусная инфекция, энтеровирусная инфекция, кандидоз, в т. ч. висцеральный, микоплазмоз) ü пневмония (бактериальная, вирусная, хламидийная) ü менингит (бактериальный, вирусный) ü сепсис ü острые респираторные инфекции, включая грипп, в т. ч. осложненные бактериальной инфекцией ¹Инструкция по медицинскому применению препарата ВИФЕРОН® суппозитории ректальные РО-У-06/Р от 27. 04. 2015
ВИФЕРОН® доза препарата и фармакокинетика Доза препарата для новорожденных детей была установлена на основании определения наилучшего иммунокорригирующего и интерферонкорригирующего эффекта in vitro в крови новорожденных с тяжелыми формами инфекционновоспалительных заболеваний с последующим пересчетом на объем циркулирующей крови ребенка. Наиболее эффективным в плане активации уровня Т-клеток, а также усиления способности к продукции альфа и гаммаинтерферона был диапазон доз от 100 -150 тыс. МЕ/кг тела. Необходимо отметить, что введение интерферона параллельно с активацией уровня Т-клеток способствует снижению уровня Вклеток. Сочетание интерферона с антиоксидантами (в препарате ВИФЕРОН®) нивелируют эту диссоциацию. Е. С. Кешишян, В. В. Малиновская. Особенности системы интерферона у новорожденных. Обоснование применения препарата виферон в комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний. “Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии”. Том 3, № 3/2006
ВИФЕРОН® подтверждение клиникоиммунологической активности Препарат ВИФЕРОН® с успехом применяется для лечения вирусных и бактериальных инфекций у новорожденных: различных респираторных инфекций, пневмоний, сепсисе, инфекционных поражениях ЦНС, а также при внутриутробном инфицировании хламидиозами, герпесвирусными, цитомегаловирусными инфекциями, микоплазмозе и уреаплазмозе. Подтверждение клинико-иммунологической активности ВИФЕРОН® отражены в работах ученых Володин Н. Н. , Долецкий С. Я. , Соловьев В. Д. , Дементьева Г. М. , Кешищян Е. С. , Касохов Т. Б. , Бочарова И. И. , Дегтярева М. В. , Солдатова И. Г. , Гетия Е. Г. , Климова Р. Р. , Абаева З. Р. и др.
СХЕМЫ И КРАТНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ВИФЕРОН® СУППОЗИТОРИИ РЕКТАЛЬНЫЕ РАЗРАБОТАНЫ С УЧЕТОМ ГЕСТАЦИОННОГО ВОЗРАСТА НЕДОНОШЕННОГО НОВОРОЖДЕННОГО РЕБЕНКА
ВИФЕРОН® длительность курса Исследования и клинические наблюдения показали, что после 5 дней применения препарата у новорожденных детей повышается вероятность развития осложнений в виде немотивированного гиперлейкоцитоза, тахикардии, общей гиперемии кожи. В связи с этим рекомендуется не превышать длительность введения препарата ВИФЕРОН® у новорожденных свыше 5 дней. При лечении ребенка можно использовать предлагаемую схему до 3 -х раз с обязательным 5 -дневным перерывом после каждого курса. Е. С. Кешишян, В. В. Малиновская. Особенности системы интерферона у новорожденных. Обоснование применения препарата виферон в комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний. “Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии”. Том 3, № 3/2006
Эффективность виферонотерапии в комплексном лечении перинатальной (врожденной) цитомегаловирусной инфекции с сочетанным проявлением вирусного гепатита Использование длительного курса терапии препаратом ВИФЕРОН® (3 -6 месяцев) при CMVинфекции в 80% случаев способствовало выздоровлению с нормализацией клиниколабораторных показателей, компенсацией неврологических нарушений, элиминацией маркеров репликации вируса (DNA CMV, анти. CMV Ig. M). Важным результатом терапии являлась нормализация психомоторного развития детей соответственно их возрасту. Григорьева Е. А. и соавт
Исследования Бочаровой И. И. посвящены совершенствованию тактики ведения новорожденных, родившихся от матерей с урогенитальной инфекцией. Предложен дифференцированный алгоритм виферонотерапии новорожденных в зависимости от клинико-иммунологического варианта патологии и эффективности проводимой антенатальной иммунокоррекции: Здоровые новорожденные и дети с гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС без внутриутробного инфицирования или после проведения эффективной антенатальной иммунокоррекции в назначении препарата ВИФЕРОН® не нуждаются.
ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТА ВИФЕРОН® НА ПОКАЗАТЕЛЬ ЛЕТАЛЬНОСТИ ДЕТЕЙ С ТЯЖЕЛОЙ НЕОНАТАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ ВИФЕРОН® СНИЖАЕТ ПОКАЗАТЕЛЬ ЛЕТАЛЬНОСТИ НОВОРОЖДЕННЫХ В 4 РАЗА Положительный результат обнаружения ВПГ и/ИЛИ ЦМВ в различных клинических материалах методом ПЦР и БКМ был у 43, 6% основной группы и 47, 3% - группы сравнения Оценка клинико-экономической эффективности препарата рекомбинантного интерферона-α 2 b человека – ВИФЕРОН® в комплексной терапии тяжелых неонатальных инфекций. / И. Г. Солдатова, Е. Г. Гетия, Л. Л. Панкратьева, В. В. Омельяновский, М. В. Авксентьева, А. А. Кущ, , 2010
Клинико-иммунологическая эффективность применения препарата ВИФЕРОН® в комплексе лечения тяжелых форм инфекции Общая эффективность препарата составила 71%. При этом, при различных нозологиях клинико-иммунологическая эффективность отличается: при пневмонии – 86%; при сепсисе – 42%; при менингите – 40%; при внутриутробном герпесе – 78% (малая выборка); при внутриутробном хламидиозе – 85%; при внутриутробном микоплазмозе – 71%; при цитомегалии – 56%; при висцеральном кандидозе – 52%. Кешишян Е. С. Значение внутриутробного инфицирования хламидиями в формировании инфекционно-воспалительных заболеваний у недоношенных новорожденных детей. Дис. Канд. мед. наук М. 1990. Виферон \ Руководство для врачей под ред. Малиновской В. В. Деланян Н. В. Ариненко Р. Ю. Мешковой Е. Н. Москва 2004 г стр 57.
Клинико-иммунологическая эффективность применения препарата ВИФЕРОН® в комплексе лечения тяжелых форм инфекции Уровень доказательности - 2 В. Эффективность препарата ВИФЕРОН® определяется снижением показателя летальности, сокращением сроков санации очагов инфекции, нормализации показателей гемограммы и иммунного статуса у детей
Эффективность виферонотерапии, у новорожденных группы риска по внутриутробному инфицированию ВИФЕРОНОТЕРАПИЯ ПРИВОДИТ • к нормализации интерферонового статуса, • увеличению количества зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов, • повышению иммунорегуляторного индекса, в • озрастанию фракции цитотоксических Т-лимфоцитов, • усилению экспрессии HLA DR антигена мононуклеарными клетками крови, • усилению фагоцитоза, • снижению Ig. M и Ig. G в сыворотке крови (Антипова И. И. и др. , 1998 -2006) • а также к нормализации в системе ПОЛ-АОА (Delenian N. V. et al. , 1995; 1998). • Наблюдение в течение первого месяца жизни этих детей показало, что частота воспалительных заболеваний у этой группы детей была в 10 раз ниже, чем у детей группы сравнения.
СХЕМА ВИФЕРОН® ректально по 1 суппозиторию 150 000 МЕ рекомбинантного интерферона-α 2 b человека каждые 12 ч в течение 7 дней в сочетании со стандартной базисной комплексной терапией. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом РНИМУ им. Н. И. Пирогова.
Таким образом, применение Виферон® в лечении неонатальных инфекций • способствует благоприятному исходу заболевания; • обеспечивает купирование лабораторных и клинических признаков системного воспаления и полиорганной недостаточности в короткие сроки; • восстанавливает нормальный баланс про- и противовоспалительных цитокинов в более короткие сроки; • позволяет снизить уровень смертности.
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
Скачать презентацию Подходы к диагностике и лечению внутриутробных инфекций плода
ВИФЕРОН - копия.pptx