Подготовила студентка 4 курса Ф-та естествознания Втюрина Д

Подготовила студентка 4 курса Ф-та естествознания Втюрина Д. Л.

Это механизм, широко распространенный в различных царствах живого, включая прокариот, который обеспечивает контроль за клеточной популяцией в многоклеточном организме — уравновешивание эффекта пролиферации и элиминации клеток. В 1966 г. в журнале «Science» появилась статья Р. Сандерса, в которой автор высказал предположение, что старение и гибель клеток в эмбрио- и морфогенезе — результат активации особой генетической программы, запускаемой специфическими внутриклеточными и внешними сигналами. В последние годы выделяют несколько типов ПКГ: апоптоз, аутофагическую гибель и программированный некроз (D. Ogier, 2003). В свою очередь, апоптоз может быть подразделен на апоптоз одноядерных клеток и митотическую катастрофу. Описано не менее 5 форм апоптоза как континиума с программируемым некрозом : апоптоз, автохизис, анойкис, параптоз, митапаптоз. Относительно терминологии комитет по спецификации клеточной гибели рекомендует считать некрозом погибшую клетку, независимо от пути развития гибели.

Эволюционно апоптоз возник у прокариот как механизм противовирусной защиты и был закреплен у одноклеточных эукариот. Развитие апоптоза шло параллельно с развитием эукариотических клеток. Механизм современного апоптоза в многоклеточном организме является видоизмененной в эволюции реакции предшественников митохондрий на воздействие факторов, способных вызывать повреждения клетки-хозяина и стремление эндосимбионта выйти из симбиотических отношений.

Принципиальным отличием апоптоза является то, что в процессе гибели плазматическая мембрана клетки сохраняет свою целостность. Завершается апоптоз образованием апоптотических телец и их фагоцитозом органоспецифичными макрофагами или соседними клетками. Следовательно, не проявляется генерализованный ответ организма в виде воспалительной реакции. Этот процесс впервые описан в 1972 г. под названием «программированная клеточная гибель» .

Апоптоз появляется в течение эмбрионального развития, особенно в комплексе органов, где субпопуляция клеток избирательно уничтожается. Очень демонстративны в этом отношении организмы, жизненный цикл которых происходит с метаморфозом. У бабочки на стадии куколки происходит апоптоз практически 90% клеток гусеницы, и возникают новые ткани и органы. Нарушение апоптоза в эмбриогенезе может приводить к внутриутробной гибели плода, врожденным уродствам или различным заболеваниям, в том числе злокачественным.

При повышении клеточной выживаемости, т. е. ингибировании процессов апоптоза, развиваются рак, аутоиммунные заболевания, нейропролиферативные заболевания (шизофрения и аутизм и др. ). В свою очередь, понижение клеточной выживаемости, следовательно, активация апоптоза, играет роль в патогенезе СПИДа, нейродегенеративных заболеваний (болезни Альцгеймера и Паркинсона), ишемических состояний (инсульт и инфаркт), диабета.

Апоптоз обеспечивает гормон-зависимую инволюцию органов у взрослых организмов. Проблема гормональной регуляции апоптоза особенно хорошо изложена в отношении юве-нильного гормона насекомых, гормоне щитовидной железы — тироксине. Во взрослом организме биологическая роль апоптоза сводится к регулированию численности популяции и к элиминации клеток, вредных для организма — мутантных или пораженных вирусом. Другая важная функция апоптоза — удаление клеток-инвалидов и клеток-диссидентов с серьезными нарушениями структуры или функции генетического аппарата, гибели отдельных клеток в опухолях. Существование программы клеточной гибели может быть эффективно использовано в медицине. В частности, стимуляция апоптозной системы — одно из направлений противораковой терапии. С другой стороны, избыточный апоптоз может сам по себе быть причиной гибели клеток иммунной системы, вызванных действием цитотоксических Т-клеток, например при отторжении трансплантата.

Последние исследования значительно расширили представления об аутофагии как о пути ПКГ, регулирующем рост, гомеостаз, развитие организма в норме и в патологических процессах, молекулярные механизмы которой являются эволюционно консервативными. Аутофагия — это процесс деградации органелл и цитоплазматического материала, который происходит при участии внутриклеточных специализированных мембранных структур — аутофагосом. Аутофагосомы — двухмембранные образования, внутри которых помещается клеточный материал (органеллы или часть цитозоля), подлежащий разрушению.

При нехватке питательных соединений в процессе аутофагии начинается утилизация части своих цитозольных белков и органелл как альтернативный источник питания. Нарушения процессов аутофагии вызывают некоторые онкологические, нейродегенеративные заболевания, болезни печени. В условиях физиологической нормы самый высокий уровень аутофагии выявлен в клетках Лейдига яичек крысы. В отличие от апоптоза, который может запускаться в разных фазах клеточного цикла, в том числе и собственно в митозе в форме митотической катастрофы, аутофагическая гибель развивается преимущественно в непролиферирующих клетках (Gg-фаза и терминальная дифференцировка). Аутофагия является альтернативным путем ПКГ в случае, если программа апоптоза не способна реализоваться, но при этом программа аутофагии реализуется через механизм апоптоза. В свою очередь, ингибирование аутофагии вызывает апоптоз.

Понятие «митотическая катастрофа» (MCD) было введено для обозначения гибели клеток, в которых проявлялись признаки патологии митоза. Согласно одним представлениям, митотическая катастрофа — это реализация апоптотической программы в процессе митоза. При этом сегрегация хромосом отсутствует и клетка блокируется водной из фаз митоза. Как правило, блок происходит в так называемом К-митозе (колхициноподобном митозе). Далее происходят активация каспаз и последующие деструктивные события по типу апоптотических. Митохондриальный путь активации программы апоптоза считают преобладающим при гибели клеток собственно в митозе. Второй подтип MCD — гибель клеток, перешедших после аномального митоза в следующую G-фазу без нормальной сегрегации хромосом и образования дочерних клеток — постмитотическая гибель полиплоидных клеток.

Митотическая катастрофа принципиально отличается от апоптоза одноядерных клеток и аутофагической гибели тем, что нарушение ее программы может существенно повлиять на хромосомный состав клеток. Если в тетраплоидной клетке, возникшей в результате нарушения сегрегации хромосом, механизмы, ведущие к апоптозу или действующие в пункте проверки G-фазы, неактивны, то такая клетка может пройти очередной клеточный цикл и митоз. Как известно, деление полиплоидных клеток часто сопровождается многополюсностью веретена, в результате чего после сегрегации хромосом могут возникать анеуплоидные клетки. Анеуплоидия может вести, в свою очередь, к отсутствию пунктов контроля пролиферации и нарушению механизмов гибели клеток. Клоны потомков таких клеток могут служить основой для трансформации клеток и роста опухолей. Обнаружено, что если сестринские "клетки, образовавшиеся в результате многополюсного митоза и являющиеся анеуплоидными, подвергнуть апоптотическому воздействию, то погибает лишь часть таких клеток. Другие сестринские клетки остаются жизнеспособными, правда, неясно, как долго эти клетки продолжают жить.

Понятие (ПН) сформировалось на основании данных о существовании сигнального пути инициации некроза в ответ на связывание рецепторов с молекулами TNF, на фоне подавления апоптоза. Если у клеток с поврежденной ДНК нарушены механизмы апоптоза, они погибают путем ПН. Это приводит к массивному выбросу индукторов воспаления и к миграции иммунных клеток к очагу поражения. В таких условиях клетки проявляют «некротический» фенотип с признаками частичного хроматолизиса. ПН представляет собой нормальные физиологические процессы, которые становятся деструктивными при неблагоприятных условиях. ПКГ путем ПН снижает риск передачи дочерним клеткам мутаций и способствует активации иммунного ответа ПН, который может запускаться в разных фазах клеточного цикла, в том числе и собственно в митозе в форме митотической катастрофы.

В эмбриональный период вольфовы протоки в процессе развития особей женского пола и мюллеровы каналы у особей мужского пола вначале развиваются, а затем подвергаются ПН. Эти процессы, подобно всем другим онтогенетическим событиям, находятся под контролем генов. Также специфическим примером реализации программы ПН в ходе нормального развития организма служит развитие конечностей у птиц (отделение большой берцовой кости от малой и лучевой от локтевой, некроз межпальцевых участков). Для клеток, инфицированных вирусом vaccinia virus, ПН может быть не только вариантом гибели в условиях подавления апоптоза, но и выполнять функцию усиления иммунных реакций в ответ на инфицирование микроорганизмами. Недавние исследования молекулярного механизма ПН доказали, что механизм некротической клеточной гибели эволюционно высококонсервативен и почти одинаков от нематоды до человека. Однако в отличие от механизмов апоптоза механизмы ПН не эволюционировали специфическим образом.

Запуск ПКГ может осуществляться как специфическимии цитокинами, гормонами, так и неспецифическими – радиацией, гипертермией, токсичными агентами, оксидантами, излучениями, повреждением мембран, потерей контакта с внеклеточным матриксом, бактериальными токсинами и др. Их влияние на клетки неоднозначно и тканеспецифично: для одних они выступают индуктором, для других – ингибитором.

Индукторами апоптоза считаются гены. К ПН приводят гипертермия, ингибирование фосфорилирования, гликолиза, цикла Кребса, гипоксия, повреждения. Аутофагию запускают отсутствие факторов роста, питательных веществ, наличие поврежденных органелл, гипоксия, бактериальное заражение. Причиной MCD считают нарушение процессов контроля в клетках, повреждения ДНК, нарушения сборки веретена.

При аутофагической гибели деятельность аутофагосом и лизосом ведет к тому, что в клетке перевариваются все мембранные органеллы. Апоптоз определяется в единичных или в группах клеток, не сопровождается воспалительной реакцией и протекает в несколько этапов – сигналинг, трансляция сигнала, эффекторная стадия. Морфологические признаки ПН – набухание клеток и мембранных органелл, неспецифическая компактизация и неупорядоченная фрагментация хроматина, денатурация белков, вакуолизация, нарушение мембраны и выход содержимого клеток во внеклеточное пространство. Признаки MCD - отсутствие сегрегации хромосом, конденсация и фрагментация хроматина, клетка блокируется в одной из фаз митоза, нарушается организация веретена и метафазной пластинки.

Цитотоксические Т-лимфоциты киллеры могут вызвать апоптоз у инфицированных клеток с помощью белка перфорина и гранзима. Полимеризуясь, перфорин образует в цитоплазматической мембране клетки-мишени трансмембранные каналы, по которым внутрь клетки поступают гранзимы(фрагментины) - смесь сериновых протеаз. Существенным компонентом этой смеси является гранзим В – протеолитический фермент, превращающий прокаспазу-3 в активную каспазу-3 с дальнейшей реализацией апоптоза.

Особую форму апоптоза претерпевают эритроциты млекопитающих. Биогенез эритроцитов из плюропотентной стволовой клетки в костном мозге включает ряд промежуточных этапов. На этапе эритробласта ядро изгоняется (выталкивается) из клетки и пожирается макрофагом. Альтернативный вариант — кариорексис с образованием телец Жолли и их последующий распад и лизис внутри клетки. Безъядерная клетка, называемая ретикулоцитом, в дальнейшем теряет митохондрии и рибосомы и превращается в эритроцит. Потерю ядра эритробластом можно рассматривать как особую форму ядерного апоптоза. Лишенный ядра и митохондрий эритроцит, исполнив свое назначение, по-видимому, включает программу гибели, чтобы после этого поступить в распоряжение макрофагов печени и селезенки с выраженными признаками по пути апоптоза, который реализуется без участия каспаз.

Таким образом, ПКГ вовлечена в разнообразные биологические события, которые включают морфогенез, тканевой гомеостаз, и устранения дефектных клеток на протяжении всего онтогенетического развития многоклеточного организма. Обнаружено, что возникновение многих тяжелых заболеваний связано с нарушениями различных программ клеточной гибели. ПКГ может определяться типом и уровнем дифференцировки, положением в клеточном цикле, набором присутствующих в микроокружении цитокинов, состоянием энергетической системы. Апоптическая, аутофагическая и некрозпрограммируемая гибель клеток имеет общие молекулярные механизмы, несмотря на некоторые особенности, биохимические и морфологические характеристики их перекрываются, отражая наличие в клетках широкого спектра танатогенных подпрограмм деструкции.

«Биология в школе» , 2011, № 3