Поддержание успешной беременности Лечение привычного и угрожающего

Поддержание успешной беременности

Лечение привычного и угрожающего выкидыша

Частота самопроизвольных выкидышей 16% от всех диагностированных беременностей Но 55% после 3 -х последовательных выкидышей Vlaanderen W. Br Med J 1987; 67 (2): 139 -140.

Причины привычного невынашивания беременности • Объяснимые (50 -60%) - эндокринопатии - анатомические - генетические - инфекция - гуморальные антитела (Aнтикардиолипин ABs) • Необъяснимые (40 -50%) - недостаточная иммуносупрессия - высокая активность иммунного ответа матери: - повышение активности Th 1 цитокинов - снижение активности Th 2 цитокинов Raghupathy R. Seminars in Immunology 2001; 13: 219 -227.

От лютеиновой недостаточности к иммуномодуляции Роль препарата Дюфастон®

Прогестерон в лютеиновой фазе Гипоталамус °C Гипофиз Гормоны гипофиза Фолликулы 37. 0 Эстроген Прогестерон 36. 5 36. 0 Гормоны яичников 0 7 14 21 28 Дни менструального цикла (примерно) Эндометрий Цервикальная слизь

Пролиферативный эндометрий Секреторный эндометрий Дюфастон® изменяет структуру эндометрия, подготавливая его к беременности

Строение прогестерона и дидрогестерона (Дюфастон®) CH 3 CO CH 3 H O CO H Дюфастон® (дидрогестерон) O прогестерон

Трехмерная структура препарата Дюфастон®

Преимущества препарата Дюфастон® (дидрогестерон) Высоко селективный Прекрасная прогестаген переносимость • Активность при пероральном приеме; метаболиты с прогестагенной активностью • Не влияет на овуляцию • Не имеет андрогенной, эстрогенной и кортикоидной активности • Не происходит ароматизации А-кольца молекулы: не превращается в эстроген

Преимущества препарата Дюфастон® (дидрогестерон) Дюфастон®, в отличии от других прогестагенов, высоко специфичен • Не обладает маскулинизирующим эффектом на плод женского пола • Не обладает анти-андрогенным эффектом на плод мужского пола • Не вызывает гирсутизма, акне, сборреи, алопеции • Безопасен при гипертензии и тромбоэмболии в анамнезе

Преимущества препарата Дюфастон® В отличии от микроннизированного прогестерона Дюфастон® : • Быстро и полностью абсорбируется • Имеет предсказуемую биодоступность • Не вызывает сонливости • Не оказывает отрицательного влияния на функцию печени Mc. Auley JW, Kroboth FJ, Kroboth PD. Pharmacotherapy 1996; 16: 453 -457. Freeman EW, Weinstock I, Rickels K et al. Br J Clin Pharmacol 1992; 33: 293 -298 Norman TR, Morse CA, Dennerstein L. Fertil Steril 1991; 56: 1034 -1039. Maxson WS, Hargrove JT. Fertil Steril 1985; 44: 622 -626.

Преимущества препарата Дюфастон® Пероральный прием прогестерона эффективнее вагинального применения Пероральные формы отличаются от вагинальных лекарственных форм: • Стабильная концентрация в плазме крови • Более удобны в использовании • Лучше переносятся (не вызывают изменения вагинального биоциноза, зуда) Wang and Soong. Gynecol Endocrinol 1996; 10: 349 -55.

Преимущества препарата Дюфастон® Статистика • 28 миллионов пациентов принимали Дюфастон (по всем зарегистрированным показаниям) • 7, 5 миллионов беременностей на фоне приема препарата

Эндокринно-иммунное взаимодействие Дюфастон® переключает иммунный ответ беременной: Отторжение Защита

Где начинается эмбриопротективная иммуномодуляция? Оплодотворение Путь яйцеклетки из яичника в маточную трубу

Где и когда начинается эмбриопротективная иммуномодуляция? 30 -36 ч 3 -4 день 2 cells 4 cells Оплодотво рение Ovary Ovum Овуляция 8 cells Морула Бласто циста 5 -6 день Пре-эмбриональная стадия

Мужская зародышевая клетка Сперматоцит Женская зародышевая клетка Редукция хромосомного набора (1/2) Сперматозоид Ооцит Яйцеклетка Оплодотворенная яйцеклетка с комбинированным хромосомным набором

2 -клетки 4 -клетки 8 -клеток 16 -клеток Начало фето-материнских взаимоотношений Ранняя бластоциста

Когда начинает действовать эмбриопротективная иммуномодуляция? Имплантация эмбриона 2 -кл. стадия Морула Бластоциста day 7 Имплантация бластоцисты Эндометрий h. CG

Отторжение… Трофобласт Развитие эмбриона Кровеносные сосуды …или Защита?

7 день

22 день П м С 15 -16 дня материнская кровь начинает циркулировать в межворсинчатом пространстве

Пути иммунологического отторжения Опосредованный Антителами Опосредованный Th 1 Опосредованный NK Th 1 : T хелперная клетка 1 типа NK : естественная киллерная клетка

Разрушение эмбриона антителами Аллогенная реакция Симметричные АТ • Связывание • Функции Активация комплемента Цитотоксичность Фагоцитоз Эмбриотоксические АТ Абортогенные агенты Th 1 Th 2 TNFa IFN IL-2 IL-18 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13 Децидуальная NK активность + Превращение NK клеток в LAK клетки под действием IL-2 и TNF

Разрушение эмбриона антителами H L B клетка CDR H CDR L V or V Fab C or C Fc C

Значение Fab – фрагмента антитела

Значение Fс – фрагмента антитела C 5 b-9(m) Мембрано-атакующий комплекс C 3 a 3 b 3 b C 3 3 b 4 b 2 a 3 b C 4 b 2 a 3 b (C 5 конвертаза)

Структура комплекса C 5 b-9(m) C 1 q MAK (C 5 b-9 m)

Разрушение клеток MAK

Разрушение эмбриона Th 1 клетками Аллогенная реакция Абортогенные агенты Симметричные АТ • Связывание • Функции - Активация комплемента -Цитотоксичность -Фагоцитоз Th 1 Th 2 TNFa IFN IL-2 IL-18 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13 Th 1 клеточный ответ доминирует Децидуальная NK активность + Превращение NK клеток в LAK клетки под действием IL-2 и TNFa

Механизм Th 1 клеточного повреждения · Активация LAK клеток · Th 1 цитокин-активированная «сосудистое отторжение» Повышение уровня fgl 2 активация коагуляции Васкулиты снижение кровотока в сосудах эмбриона

Разрушение эмбриона клетками NK Аллогенная реакция Абортогенные агенты • Симметричные АТ • Связывание Функции • Активация комплемента -Цитотоксичность -Фагоцитоз Th 1 Th 2 TNFa IFN IL-2 IL-18 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13 Децидуальная NK активность + Превращение NK клеток в LAK клетки под действием IL-2 и TNFa

Иммуномодуляция, направленная на защиту эмбриона Защитная иммуномодуляция Ассиметричные ABs • Связывание • Отсутствие активации: комплемента, цитотоксинов, фагоцитоза Th 1 Th 2 TNF IFN IL-2 IL-18 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13 Блокада ABs Th 2 ответ преобладает (маскировка эмбриональных антигенов) Снижение активности децидуальных NK

PIBF: Ключ к сохранению эмбриона На фето-материнской поверхности (децидуальные клетки V 1/CD 56+ и PBMC) Прогестерон-индуцированный блокирующий фактор Ассиметричные ABs • Связывание • Отсутствие активации: комплемента, цитотоксинов, фагоцитоза Блокада ABs Th 1 Th 2 TNF IFN IL-2 IL-18 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13 Th 2 ответ преобладает Снижение активности децидуальных NK

PIBF: Прогестерон-индуцированный блокирующий фактор • Белок (35 кило. Дальтон) • Вырабатывается после активации прогестероновых рецепторов • Вырабатывается децидуальными клетками V 1/CD 56+ и PBMC • Стимулирует ассиметричные антитела (не цитотоксичные) • Поддерживает преобладание Th 2 -лимфоцитов (защищающих плод) • Снижает активность естественных киллеров (NK)

П-рецептор-положительные клетки (%) Рецепторы прогестерона на лимфоцитах во время беременности 5 4 3. 5 3 2. 5 2 1. 5 1 0. 5 0 Вне беременности Нормальная беременность Угроза выкидыша Szekeres-Barthó J. Cell Immunol 1990; 125: 273.

Блокада прогестероновых рецепторов снижает выработку PIBF позитивные клетки (%) * p < 0, 01 * Szekeres-Barthó J. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S 5): 43.

Недостаток PIBF блокирует образование ассиметричных антител * p = 0, 01 Ассиметричные Ig. G (% от всех) 60 50 40 30 * 20 * 10 0 Беременные без лечения Анти-PIBF RU 486 Kelemen K et al. Cell Immunol 1996; 167: 129 -134.

PIBF – основа сохранения беременности Szekeres-Barthó J. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S 5): 43.

Дюфастон® - поддержание беременности Стимуляция рецепторов прогестерона PIBF Ассиметр. АТ Th 1/Th 2 Снижение активности NK Сохранение беременности

Влияние препарата Дюфастон® на индукцию PIBF позитивные клетки (%) 60 50 40 30 20 10 0 0 15 3 6 12 25 Концентрация Дидрогестерона в крови µg/ml Szekeres-Barthó J. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S 5): 43. 50 100

Влияние препарата Дюфастон® на уровень Th 1 цитокинов 50000 Митоген + прогестерон Митоген + Дюфастон® Интерферон (pg/ml) 40000 30000 20000 10000 0 1 2 3 Концентрация Дюфастона®: 1= 1. 5µg/ml 2= 15µg/ml 3= 150µg/ml Data presented at the 9 th World Congress of Gyn. Endocrinol. , Hong Kong, 2001.

Влияние Дюфастона® на уровень Th 2 цитокинов 100000 Митоген + прогестерон Митоген + Дюфастон® Интерлейкин-6 (pg/ml) 80000 60000 40000 20000 0 1 2 3 Концентрация Дюфастона®: 1= 1. 5µg/ml 2= 15µg/ml 3= 150µg/ml Data presented at the 9 th World Congress of Gyn. Endocrinol. , Hong Kong, 2001.

Дюфастон® при стрессиндуцированном выкидыше Исследователь P. Arck, Charité Berlin, Германия Объект Уровень резорбции эмбрионов мышей в результате акустического стресса Группы Дюфастон® Параметры Уровень резорбции Th 1 и Th 2 цитокины Цитометрия Гистология

Дюфастон® при стрессиндуцированном выкидыше Оценка влияния препарата Дюфастон® на уровень резорбции эмбрионов мышей в результате акустического стресса 13 день гестации Гемморагическик участки указывают на погибшие эмбрионы Arck P. 22 nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.

Дюфастон® при стрессиндуцированном выкидыше Результаты эксперимента Группа Количество Дюфастон® мышей доза (5 дней) Стресс (5 дней) Резорбция (13 день) Достоверность 1 11 - нет 12. 5 2 9 - да 44. 1 0. 028 (1 из 2) 3 10 15 мг/кг да 25. 4 не дост. (2 из 3) 4 12 50 мг/кг да 18. 7 не дост. (2 из 4) 5 9 200 мг/кг да 5. 8 0. 018 (2 из 5) Arck P. 22 nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.

Дюфастон® при стрессиндуцированном выкидыше * Уровень резорбции (%) 50 * p < 0, 05 44. 1 40 30 20 25. 4 12. 5 10 0 18. 7 * 5. 8 Без стресса Стресс контроль Стресс 15 мг/кг 50 мг/кг 200 мг/кг Дюфастон® Arck P. 22 nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.

Дюфастон® в сравнении с традиционным лечением привычного выкидыша Рандомизированное клиническое исследование Dr. Mazen Y. El-Zibdeh, MD, FRCOG Главный консультант по акушерству и гинекологии Руководитель отделения ЭКО Исламский Госпиталь, Амман-Иордания

Цель исследования Оценить улучшает ли прием препарат Дюфастон® (или ХГ) исход беременности при лечении привычного выкидыша на ранних стадиях беременности по сравнению с применением традиционного лечения El-Zibdeh MY. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S 5): 44.

Дизайн исследования • 48 пациенток получали Дюфастон® 10 мг х 2 раза в день • 36 пациенток получали в/м ХГ 5000 ЕД 1 раз в 4 дня (Профази® или Прегнил®) • 30 пациенток не получали специального лечения • Лечение начинали после диагностики беременности (тест на беременность) и продолжали до 12 недель гестации El-Zibdeh MY. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S 5): 44.

Исходы беременности Дюфастон® ХГ Контроль Сохранение 85. 4 % беременности (41/48) (роды) 80 % (30/36) (24/30) 14. 6 %* 16. 7 % 20 % (7/48) Выкидыши 83. 3 % (6/36) (6/30) El-Zibdeh MY. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S 5): 44. P<0, 05

Число выкидышей 25 Уровень выкидышей (%) 20 15 * p<0. 05 20 * 16. 7 14. 6 10 5 0 Дюфастон® ХГ Контроль El-Zibdeh MY. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S 5): 44.

Дюфастон® в сравнении с традиционным лечением угрожающего выкидыша Рандомизированное клиническое исследование Dr. Mazen Y. El-Zibdeh, MD, FRCOG Главный консультант по акушерству и гинекологии Руководитель отделения ЭКО Исламский Госпиталь, Амман-Иордания

Цель исследования Оценить улучшает ли прием препарата Дюфастон® исход беременности по сравненю с традиционным лечением El-Zibdeh MY. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S 5): 44.

Критерии включения: • Пациентки с легкими или умеренными кровянистыми выделениями • Отсутствие в выделениях элементов плодного яйца • Отсутствие системных заболеваний и лихорадки • Нормальный размер и форма плодного яйца на 5 неделе беременности • Наличие желточногомешка на 5, 5 -6 неделе • Наличие эмбриона на 6 – 6, 5 неделе • Наличие сердцебиений плода на 7 неделе El-Zibdeh MY. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S 5): 44. .

Дизайн исследования: • 86 пациенток получали Дюфастон® 10 мг внутрь 2 раза в день • 60 пациенток получали традиционное лечение • Лечение начинали после начала кровянистых выделений и прекращали через неделю после прекращения кровотечения El-Zibdeh MY. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S 5): 44.

Исходы беременности: Дюфастон® Контроль (n=86) (n=60) 17. 4 %* (15/86) 25 % (15/60) Выкидыши Преждевременные роды 7 % 8. 3 % (6/86) (5/60) Роды в срок 75. 6 % (65/86) 66. 7 % (40/60) * p<0. 05 El-Zibdeh MY. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S 5): 44.

Число выкидышей 30 Уровень выкидышей (%) 25 20 25 * 17. 4 15 10 5 0 Дюфастон® Контроль El-Zibdeh MY. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S 5): 44. * p<0. 05

Дюфастон® безопасен и хорошо переносится • Не получено доказательств отрицательного воздействия дидрогестерона применении во время беременности • Дюфастон® хорошо переносился

Выводы: • Угрожающий выкидыш является клинической стадией самопроизвольного выкидыша, которая означает что беременность «висит на волоске» • Уровень прогестерона – существенный фактор в сохранении беременности • Дюфастон® сокращает уровень выкидышей • Дюфастон® хорошо переносится и не имеет отрицательных влияний на плод и исход беременности

Дюфастон® • При привычном выкидыше - 10 мг внутрь, 2 раза в день до 20 недели беременности с постепенным снижением дозы • При угрожающем выкидыше - 40 мг однократно, затем по 10 мг каждые 8 часов до прекращения симптомов

Часто задаваемые вопросы • Дюфастон® в сравнении с прогестероном? • Дюфастон® в сравнении с МПА и гестагенами – происводными тестостерона? • Дюфастон® при выкидыше сосудистого генеза? • Дюфастон® и генетические дефекты плода?

Преимущества Дюфастона® по сравнению с прогестероном • Внутрь: Дюфастон® быстро и хорошо абсорбируется, имеет предсказуемую биодоступность, не вызывает сонливость и тяжесть в области печени • Внутривагинально: Дюфастон® имеет стабильный уровень концентрации в плазме крови, что более эффективно и лучше переносится (отсутствие вагинального зуда и других местных изменений) • Внутримышечно: Дюфасторн® более удобен в применении

Циркудяция ИПФР-СГ-1 выше при интравагинальном введении прогестерона чем при пероральном приеме 30 ИПФР-СГ-1 (µ/л) 25 * 25. 7 ± 15. 8 * p<0. 01 20. 7 ± 14. 7 20 15 ИПФР-СГ-1: инсулинподобный фактор роста связывающий глобулин 1 типа 10 5 0 Интравагинал. прогестерон Пероральный прогестерон 300 мг/день Wang and Soong. Gynecological Endocrinology 1996; 10: 349 -55.

Интравагинальное и внутриматочное введение прогестерона снижает уровень успешного исхода беременности Повышение ИПФР-СГ-1 Угнетение влияния ИПФР на трофобласт Возможно нарушение процесса имплантации и инвазии трофобласта в матке Wang and Soong. Gynecological Endocrinology 1996; 10: 349 -55.

Эффект интравагинального применения ниже перорального приеме микронизированного прогестерона Внутрь Интравагинально Наступление беременности 11. 1%* (17/153) 5. 5% (8/146) Сохранение беременности 9. 2%* (14/153) 4. 1% (6/146) * p<0. 05 Wang and Soong. Gynecological Endocrinology 1996; 10: 349 -55.

Преимущества препарата Дюфастон® перед МПА (медроксипрогестерона ацетат) Побочные эффекты МПА • Нежелательные CV эффекты (связывается с глюкокортикоидными рецепторами) • Биодоступность зависит от типа введения МПА • Высокие дозы МПА обладают контрацептивным эффектом • Умеренный андрогенный эффект • Влияет на уровень простагландинов • Отрицательное влияние на метаболизм липидов

Преимущества Дюфастона® перед МПА

Преимущества Дюфастона® пред гестагенами – производными тестостерона • Отсутствие маскулинизирующего эффекта на плод • Не вызывает акне, себореи, алопеции, гирсутизма

Преимущества Дюфастона® при лечении выкидыша сосудистого генеза Протромбиназа Протромбин + 1 Тромбин + + 2 XII XI IX/VIII X V - C S TF VII X V Аннексин V 3 - C S Эндотелиальная клетка Базальная мембрана + LPS TNF- IFN- IL-1 Clark DA et al. Am J Reprod Immunol 1999; 41: 5 -22. 4 PS X V - C TM S FGL 2 + IL-8

Действие цитокинов при выкидыше сосудистого генеза Последовательность взаимодействия Пре-эндотелиальные IFN Mast cells M Th 1 cells Антагонисты IL-10 ASGM 1+ TGF-ß 2 + TFN TNF IFN (IL-1) Эндотелиальные Клетки эндотелия IL-10 TGF-ß 2 FGL 2 Протромбин Kill Эндотелиальные Тромбин IL-8 PMNs Clark DA et al. Am J Reprod Immunol 1999; 41: 5 -22. IL-10 TGF-ß 2

Тромбообразование и воспаление при выкидыше эмбриона с нормальным кариотипом *p<0. 05 Гистологическая Нормальный кариотип Генетические дефекты картина (n=91) (n=133) Децидуальный васкулит 43%* 32% Децимдуальные тромбы 37%* 28% Хрон. воспаление ворсинок 14%* 7% Villous infarcts 5% 16%* By logistic regression analysis, if foetus was viable, as signified by presence of nucleated red cells, the above-noted findings gave 97% correct prediction of an embryo with a normal karyotype Salafia et al. Obstetrics and Gynecology 1993; 82 (2): 295 -303.