ПОЧЕМУ НЕОБХОДИМА ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА В ПОДГОТОВКЕ СОВРЕМЕННОГО ВРАЧА? В самом упрощенном варианте система накопления знаний в любой области, в том числе и медицине, основана на взаимосвязанном процессе накопления данных и их интерпретации. Естественно, что такая составляющая процесса, как «мудрость» , является сугубо индивидуальным личностным качеством. 1
2
Однако необходимо учитывать, что объем информации, особенно касающийся специальных отраслей знаний, стремительно возрастает, поэтому врачу любой квалификации и опыта необходимо научиться максимально быстро находить не только достоверные, но и современные данные. 3
В работе Covell DG, Uman GC и Manning PR «Inrormation needs in office practice: are they being met? » (Ann. Intern. Med 1985; 103: 596 -9) приведены данные о частоте, с которой врачу требуется профессиональная медицинская информация в условиях реальной клинической практики. Такая потребность возникает до 60 раз в неделю (или дважды на каждых 3 пациентов) 4
Характер накопления знаний в современном обществе 5
Характер накопления знаний в современном обществе и может влиять на принятие как минимум 8 решений ежедневно. При этом врач получает не более 30% от необходимого объема. Ситуация усугубляется и тем, что руководства устаревают, а в журналах необходимую информацию найти сложно. Как следствие можно наблюдать использование малоэффективных, а часто и небезопасных методов диагностики и лечения пациентов. 6
Вот несколько примеров: • потребовалось более 10 лет, чтобы сделать тромболизис при ОИМ рутинной лечебной процедурой; • до настоящего времени некоторые врачи продолжают применять абсолютно бесполезный лидокаин в профилактике аритмий при ОИМ, 7
Хотя его неэффективность в этом аспекте была продемонстрирована более 10 лет назад (Antman E. M. , Lau J. , Kupelnick B. , Mosteller F. , Chalmers T. C. A comparison of results of metaanalyses of randomised control trials and recommendations of clinical experts. 8
JAMA 1992; 268: 240 -8); В настоящее время отсутствуют данные рандомизированных клинических исследований об эффективности профилактического применения противосудорожных средств и использовании кортикостероидов при субарахноидальном кровоизлиянии, хотя обзорные статьи по-прежнему содержат эти рекомендации; 9
• несмотря на то что неэффективность пентоксифиллина и теофиллина при остром ишемическом инсульте хорошо доказана, в России их продолжают широко применять именно в этой ситуации; • долгое время в реальной врачебной практике использовались такие неэффективные вмешательства, как перевязка внутренней грудной артерии, профилактика атеросклероза клофибратом, лечебная бронхография, лечение язвы желудка замораживанием; • с позиций доказательной медицины даже эффективность многих аспектов диспансеризации не является хорошо доказанной. 10
Сегодня научными признаются лишь результаты клинических исследований, полученные на основе принципов клинической эпидемиологии, где к минимуму сведены систематические ошибки (за счет дизайна исследования) и случайные ошибки (за счет применения современных методов статистики и пакетов статистических программ). 11
Поддерживать профессиональные навыки на современном уровне достаточно сложно в связи с очень коротким периодом полураспада медицинских знаний (данные профессора М. Brian). Легко посчитать, как быстро они устаревают при наличии коэффициента корреляции между ними 0, 54. 12
Однако проанализировав данные, можно сделать и другие выводы. Во-первых, выпускнику медицинского института необходимо иметь наиболее современные представления о методах диагностики и лечения, которые ему в свою очередь передает преподаватель вуза. Во-вторых, врач и преподаватель медицинского вуза должен постоянно учиться. В этой связи совершенно современным выглядит требование к врачам о необходимости прохождения курсов повышения квалификации и подтверждения сертификата специалиста не реже чем раз в пять лет 13
Скорость «распада» медицинских знаний. 14
В современном информационном пространстве решение проблемы получения медицинской информации можно решить тремя путями, каждый из которых имеет важное значение. 15
1. Пациент: • обеспечивается лучший прогноз и исход заболевания; 16 • реализуются права пациента на оптимальную современную медицинскую помощь.
2. Система здравоохранения: • улучшение здоровья населения; 17 • преодоление административных барьеров.
3. Общество: • оптимизация использования финансовых ресурсов; • авторитетность вмешательств. 18
Необходимо учесть, что именно протоколы лечения и диагностики позволяют унифицировать лечебно-диагностический процесс на современном уровне. К сожалению, в России их разработку и внедрение нельзя назвать успешными. 19
Среди причин наиболее важная - менталитет врачей, которые полагают, что их лишают творчества и загоняют в жесткие рамки алгоритм и схем. Анализ врачебных ошибок показывает: в большинстве случаев причина кроется в нарушении профиля госпитализации либо элементарном отсутствии логики во врачебных действиях. 20
Всего этого можно было избежать при наличии и выполнении протоколов диагностики и алгоритмов диагностики и лечения. Трудно переоценить ее значение для практикующего врача, так клинические алгоритмы и протоколы способствуют принятию верного решения, улучшают качество помощи, унифицируют лечебнодиагностические подходы, оптимизируют индивидуальное лечение, повышают качество ведения медицинской документации, объективно определяют критерии для назначения новых (часто более дорогостоящих) лекарств. 21
Использование данных доказательной медицины и протоколов лечения органами управления системой здравоохранения обеспечивает улучшение отчетности об использованных ресурсах, более четкое представление о возможных результатах лечения, улучшение показателя цена/эффективность, в том числе и для лекарств, и гарантирует прогнозируемую и научнообоснованную стоимость обследования и лечения пациента. 22
Ключевым элементом реализации принципов доказательной медицины в условиях реальной клинической практики является внедрение алгоритмов диагностики и лечения пациентов, требования к которым приведены ниже. 23
Для этого необходимо идентифицировать конкретную нозологию или синдром, разработать стратегию (понимание того, что лечим) и тактику (понимание того, как лечим) лечения, выбрать необходимые рекомендации и составить план оценки эффективности лечения. 24
Как видим, уже простое перечисление предпосылок для применения алгоритмов диагностики и лечения способствует формированию высокой культуры врачебного мышления. 25
Требования к алгоритмам лечения. • Наиболее эффективное и безопасное лечение. • Наиболее простые вмешательства. • Постепенное нарастание сложности и опасности вмешательств. • Мультивариантность подхода для врача. • Фокус на пациенте. 26
Место доказательной медицины в иерархии медицинских знаний 27
Таким образом, доказательная медицина составляет важную и неотъемлемую часть в системе медицинских знаний, которая гарантирует высокое качество лечебно-диагностического процесса. Можно уверенно сказать, что реальная клиническая практика, основанная на данных доказательной медицины, - лучшая практика, а «наилучшие результаты в лечении достигаются при осознанном, целенаправленном и здравом использовании данных доказательной медицины при учете индивидуальных особенностей пациента хорошо подготовленным клиницистом» (Crossingthe. Quality. Chasm). 28
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА В СИСТЕМЕ ПОДГОТОВКИ ВРАЧА-СПЕЦИАЛИСТА. БАЗИСНЫЕ ПРИНЦИПЫ И МЕТОДОЛОГИЯ 29
Клиническая фармакология – царица всех медицинских наук, так как она вбирает в себя самые важные достижения современной медицины. Одним из таких достижений служит методология сбора, оценки и применения доказательств - доказательной медицины. И, разумеется, эта методология должна занимать свое достойное место в преподавании нашей дисциплины. 30
Согласно одному из распространенных определений, доказательная медицина - это добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного (Sackett D. L. etal, 1996). Интересно отметить, что потребность в профессиональной медицинской информации возникает у врача до 60 раз в неделю (или дважды на каждых трех пациентов) и может влиять на принятие как минимум восьми решений ежедневно. 31
Реальная клиническая практика всегда испытывает некоторое затруднение в ответе на вопрос: что важнее для принятия клинического решения рекомендации, составленные по результатам клинических исследований или врачебное мышление и опыт применительно к каждому конкретному пациенту? 32
Ответ на этот вопрос многим критикам концепции ДМ покажется противоречивым. Однако, как ни парадоксально, именно представленная на рисунке «триада» наиболее полно характеризует современный взгляд на доказательную медицину. Грамотный клиницист всегда использует и личный клинический опыт и наиболее современные, доказательные данные медицинской науки одновременно и никогда порознь. 33
Совершенно очевидно, что ориентация только на данные доказательной медицины, без учета личного опыта и особенностей конкретного пациента, может стать причиной ошибок в ведении больного. 34
«Триада» медицины, основанной на доказательствах 35
В то же время, ориентация сугубо на личный опыт приводит к тому, что пациент перестает получать наиболее современное и эффективное лечение, что также наносит вред его здоровью. Внедрение и грамотное использование принципов доказательной медицины несет в себе ряд вполне объективных преимуществ. 36
Согласно современным квалификационным характеристикам, правильно обученный врач обязан: во-первых, уметь отличить доказательную информацию от информации описательной или попросту рекламной. Во-вторых, он должен стремиться использовать в своей повседневной практике только те медицинские вмешательства, которые имеют хорошую доказательную базу. 37
Решение этих задач невозможно без знания алгоритма поиска качественной медицинской информации, а также навыков ее последующей экстраполяции применительно к конкретной клинической ситуации. 38
Задачи медицины, основанной на доказательствах 39
Этапы поиска и применения научно обоснованной информации. При этом последние два пункта считаются наиболее трудно реализуемыми 40
Таким образом, успех этого поиска во многом будет зависеть от способности врача четко формулировать вопрос, ответ на который он стремиться найти. Кроме того, выявление наиболее ценных сведений невозможно без наличия доступа к современным источникам медицинской информации, ведущим журналам и электронным базам данных. К счастью, более легкий путь существует. Значительно сократить время поиска и помочь практикующим врачам быть в курсе наиболее важных тенденций мировой медицины призваны клинические рекомендации, создаваемые профессиональными сообществами. 41
Клинические руководства (рекомендации) (Clinical Guidelines) систематически разрабатываемые положения, помогающие принимать правильные решения относительно врачебной тактики при определенных клинических обстоятельствах. В 2002 году методология разработки клинических руководств разработана ВОЗ, тогда же была образована Международная сеть разработчиков клинических руководств - Guidelines International Network (GIN), в которую вошли 42 организации из 23 стран. 42
Основная цель рекомендаций ясна повысить качество лечения пациентов. Однако они могут приносить пациентам не только пользу, но и вред. 43
Происходить это может по ряду причин: 1) доказательства того, что именно необходимо рекомендовать, часто недостаточны; 2) полученные на основании исследований данные могут интерпретироваться неправильно; 3) у разработчиков может оказаться недостаточно возможностей и опыта, чтобы проверить все доказательства; 4) рекомендации могут быть подвержены влиянию мнений, опыта и состава группы разработчиков. 44
В связи с этим возникла необходимость создания унифицированной системы оценки качества клинических рекомендаций. Для составления объективного представления о качестве клинических рекомендаций был предложен структурированный международный Опросник по экспертизе и аттестации AGREE (Appraisalof. Guidelines. Researchand Evaluation), состоящий из шести разделов. 45
Опросник AGREE позволяет оценить: • открытость и прозрачность процесса разработки рекомендаций; • согласованность интересов и возможностей потребителей, покупателей и производителей медицинских услуг; • степень соответствия рекомендованных лечебно-диагностических и профилактических методов и технологий современному состоянию медицинской науки; 46
Разделы опросника AGREE • объективность и надежность сведений; • выбор наиболее эффективных медицинских технологий с точки зрения затрат. 47
Главное свойство клинических рекомендаций высокого методологического качества связь между каждым утверждением и научными фактами. Каждой рекомендации присваивают определенный уровень доказательности, чтобы можно было отличить более надежные от менее надежных утверждений. 48
Важно понять, что уровень доказательности рекомендации не отражает ее ценность для практики, а лишь подчеркивает надежность лежащих в ее основе научных фактов, т. е. вероятность достижения желаемого результата в случае применения рекомендации. 49
Уровень доказательности рекомендации определяется следующими факторами: 1) тип (структура) исследования (чаще всего оптимальной структурой является РКИ); 2) число исследований и общее количество включенных больных (часто нужен мета-анализ); 3) однородность результатов (оптимально, когда все результаты однонаправленные); 4) клиническая значимость эффекта и его вариации (оптимально, когда доверительный интервал узок); 5) применимость (экстраполируемость) результатов исследования к интересующей популяции. 50
На данном рисунке представлена упрощенная шкала уровней доказательности, разработанная Оксфордским Центром доказательной медицины (Oxford Centre for Evidence-Based Medicine). А на данном рисунке - соотношение уровней доказательности и градаций рекомендаций. Определено следующее разделение рекомендаций по градациям доказательности, что продемонстрировано на данном рисунке. В настоящее время не достигнуто согласия между различными разработчиками КР относительно единой универсальной шкалы доказательности. 51
Уровни доказательности 52
Соотношение уровней доказательности и градаций рекомендаций (Oxford Centre for Evidence-Based Medicine). 53
Каждый из существующих подходов имеет свои преимущества и недостатки. В нашей стране получила распространение более расширенная шкала оценки уровня доказательств, разработанная шотландской межколлегиальной сетью разработчиков клинических руководств SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network). 54
Градации доказательности рекомендаций 55
Оценка возможного вклада конкретного исследования в развитие медицинской науки требует значительных усилий, нежели это необходимо согласно приведенной иерархии доказательств. Следует помнить, что невысокий уровень доказательности - не всегда является свидетельством ненадежности рекомендации. При ранжировании исследований и оценке их относительного вклада в принятии решений необходимо использовать не только иерархию типов исследований, но и суждения, основанные на здравом смысле. 56
Распространенное заблуждение не самых грамотных врачей о том, что доказательная медицина способна заменить собой клиническое мышление (а порою и вовсе необходимость думать!) позволим себе проиллюстрировать поучительным анекдотом. Врач звонит в Центр доказательной медицины с вопросом: «Насколько эффективны парашюты при спасении из самолета, терпящего крушение? » . После долгих дискуссий из Центра ДМ пришел ответ: «Мы не знаем! РКИ, в которых бы сравнивались прыжки с парашютом и прыжки без него еще не проводились. » 57
Важно запомнить. Клинические рекомендации предназначены для того, чтобы оказать помощь в формировании клинического суждения, а не для его замены. Они не предоставляют готовые ответы на все клинические вопросы и не гарантируют успешный клинический исход в каждом случае. 58
Шкала доказательности рекомендаций SIGN 59
Примечание. 1 - градация рекомендации; 2 - уровень доказательности с указанием методологического качества; 3 - тип исследований. * Исследования с высокой вероятностью систематической вообще не должны рассматриваться в качестве доказательства рекомендации любого уровня. 60
Кроме того, одно из самых частых заблуждений врачей заключается в отнесении данных шкал только к лекарственной терапии. Это не так! Критерии доказательности могут быть применены к любым видам медицинских вмешательств (хирургическим, физиотерапевтическим, диагностическим, профилактическим и т. д. ). 61
Систематические обзоры и метаанализы. Другим важным помощников врачей являются систематические обзоры и, в частности, наиболее распространенный их тип - метаанализ. Рассмотрим их более подробно. 62
Систематический обзор - это обобщение данных по одной частной четко сформулироанной проблеме с использованием систематических и точных методов поиска, отбора и критической оценки исследований, относящихся к теме обзора, а также дальнейшим анализом ведений в него включенных. Систематические обзоры являются одной из наиболее важных инструментов доказательной медицины, позволяя практикующему врачу разобраться в беспрерывном и нарастающем потоке медицинской информации. Для анализа и обобщения результатов исследований, вклюенных в обзор, могут, как использоваться, так и не использоваться статистические методы. 63
Арчи Кокран (Archy. Cochrane), английский врач-эпидемиолог впервые предложил широко использовать мета-анализ как основу алгоритма поиска и обобщения результатов публикуемых клинических исследований. В 1992 г. организовано Кокрановское сотрудничество - международная некоммерческая организация, целью которой является помощь в принятии основанных на достоверной информации клинических решений путем разработки высококачественных систематических обзоров о пользе и риске медицинских вмешательств. Основной продукт работы сотрудничества - Кокрановская библиотека, содержащая крупнейшую базу данных систематических обзоров. 64
Преимущества систематических обзоров • Объединение информации о нескольких исследованиях позволяет получить более объективное представление о клиническом эффекте анализируемого вмешательства по сравнению с отдельно взятым клиническим исследованием. • Точные методы ограничивают вероятность систематической ошибки при поиске и исключении статей, что делает получаемые выводы более надежными. • Медицинские работники, исследователи и организаторы легко получают доступ к большим объемам информации. • Устраняется временной разрыв между научным открытием и внедрением эффективного диагностического или лечебного вмешательства. • Количественные систематические обзоры (мета-анализы) повышают точность результата. 65
Мета-анализ - статистический анализ количественных результатов нескольких исследований, посвященных одному и тому же вопросу (количественный систематический обзор). Результаты мета-анализа могут быть представлены в относительных и абсолютных показателях. 66
67 Показатели, позволяющие оценить результаты мета-анализа Дадим пояснения для каждого их них.
1. Отношение шансов (ОШ) Шанс события - это вероятность того, что оно произойдет, в сравнении с вероятностью того, что оно не произойдет. Если принять вероятность события за P, то шанс того, что событие произойдет равен P/(1 - P). Чем ближе значение ОШ к 1, тем меньше различий в эффективности (безопасности) сравниваемых вмешательств. 68
2. Относительный риск (ОР) Отношение частоты развития определенного исхода в группах сравнения. При ОР > 1 частота развития изучаемого исхода выше в основной группе, чем в контрольной. При ОР < 1 - ниже. При низкой частоте развития исхода этот показатель близок к отношению шансов. 69
3. Снижение относительного риска (СОР) Снижение частоты событий в исследуемой группе (ЧСИГ) по сравнению с частотой событий в контрольной группе (ЧСКГ): 70
4. Снижение абсолютного риска (САР) Абсолютная арифметическая разность между частотой событий в группах сравнения: 71
5. ЧБНЛБИ (равнозначно ЧБНЛ) Число Больных, которых Нужно Лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь Благоприятного Исхода или предотвратить неблагоприятный исход. Показатель всегда предполагает существование группы сравнения (референтной группы), в которой больные получают плацебо, либо другое лечение, либо вообще не получают его. ЧБНЛ для определенного вмешательства является величиной, обратной САP при этом вмешательстве. Простота расчета позволяет использовать ЧБНЛ в качестве основного цифрового показателя эффективности (или потенциального вреда) анализируемого вмешательства. 72
6. ЧБНЛНИ Число Больных, которых Нужно Лечить определенным методом в течение определенного времени для выявления дополнительного Неблагоприятного Исхода. Знание этого показателя позволяет более полно оценить степень риска вмешательства у конкретного пациента. Особую важность этот показатель приобретает при оценке целесообразности профилактического вмешательства. 73
Графическое представление результатов метаанализа (блобограмма). На данном рисунке приведен пример мета-анализа, рассматривающего побочные эффекты со стороны печени при интенсивной терапии статинами по сравнению со стандартной схемой назначения у пациентов, перенесших острый коронарный синдром и пациентов со стабильной стенокардией. В качестве регистрируемого события было принято трехкратное (и более) повышение активности печеночных трансаминаз. 74
Результаты, полученные в каждом из исследований показаны на блобограмме в виде квадратов. От каждого квадрата отходит горизонтальная линия, показывающая доверительный интервал (в данном случае он равен 95%) для зафиксированного в этом исследовании исхода. Вертикальная линия по центру рисунка - линия «отсутствия различий» , которая в данном случае соответствует отношению шансов 1, 0. 75
Пример построение блобограмммы (J. Afilaloetal. 76 Intensive statin therapy in acute coronary syndromes and stable coronary heart disease: a comparative meta-analysis of randomised controlled trials/ Heart. - 2007, V. 93. - P. 914921, c изменениями)
Пример блобограммы 77
Если горизонтальная линия (доверительный интервал) результатов исследования не пересекает линию «отсутствия различий» , то существует 95% вероятность того, что различия между сравниваемыми группами действительно существуют. Если же доверительный интервал результата пересекает вертикальную линию, это означает что: 1) либо нет достоверных различий между изучаемыми вмешательствами; 2) либо размер выборки недостаточен для определения истинного результата; 3) ромб отображает обобщенный результат всех анализируемых исследований. Ширина ромба отображает доверительный интервал для обобщенного результата; 4) поскольку ромб не пересекает линию «отсутствие различий» , результат можно считать статистически значимым, т. е. назначение высоких доз статинов достоверно сопровождается повышенным риском развития побочных эффектов со стороны печени по сравнению с умеренными дозами. 78
Важно помнить, что в результате применения любого статистического метода мы получаем не истину в последней инстанции, а всего лишь оценку вероятности того или иного предположения! Целью мета-анализа является не только оценка эффективности/безопасности изучаемого вмешательства, но также выявление, изучение и объяснение неоднородности (гетерогенности) в результатах исследований и подгруппах пациентов. 79
При обнаружении существенных различий между исследованиями выводы мета-анализа можно поставить под сомнение. Значение χ2 много большее, чем число испытаний в метаанализесвительствует о том, что испытания отличаются друг от друга. Для этого обязательным является проведение теста на статистическую гетерогенность χ2 (Хи-квадрат). 80
Результаты мета-анализа имеют важное научное и практическое значение: • являются источником объективной информации о современных методах диагностики, профилактики и лечения; • служат основой при разработке формулярной систем, стандартов диагностики и лечения, научно-обоснованных рекомендаций; • стимулируют проведение конкретных клинических исследований, так как формируют научную гипотезу и позволяют более точно определить объем планируемой выборки пациентов. 81
Представления об эффективности препаратов может изменяться по мере появления дополнительных данных после завершения крупных рандомизированных контролируемых испытаний. Появляются новые данные и меняются результаты систематических обзоров. Поэтому в практической работе чрезвычайно важно использовать наиболее свежие из них. Систематические обзоры могут предоставлять объективную информацию, позволяющую пациенту и врачу прогнозировать эффективность и возможные последствия от конкретного вмешательства еще до начала лечения. 82
При экстраполяции данных систематических обзоров врач прежде всего должен оценить степень его соответствия той группе пациентов, для которой выявлен положительный эффект вмешательства. Несомненно, что личный опыт врача и существующие стандарты лечения должны быть учтены принятии окончательного решения. 83
Итак, доказательная медицина - это: 1) прикладная методология, возникшая в результате стремительного прогресса медицинской науки, нарастания объема знаний и информационного взрыва; 2) органичный синтез индивидуального опыта практикующего врача с результатами лучших научных исследований по оценке эффективности медицинских вмешательств. 84
При этом доказательная медицина не заменяет собой искусство врачевания и клиническое мышление врача, а наоборот улучшает качество и эффективность врачебной практики. Международные клинические рекомендации, построенные на данных доказательной медицины, представляют собой основу клинической практики в большинстве государств мира. 85
Без доказательств эффективности и безопасности ни одно лекарственное средство не может быть допущено к продаже на территории большинства современных государств. Клинические испытания лекарств в современном мире проводятся по согласованным общепринятым протоколам, обеспечивающим достаточный уровень доказательств эффективности и безопасности. 86
Казалось бы, все работает как часы - о чем беспокоиться? Тем не менее, есть и другое лицо доказательной медицины. Так, например, контроль над качеством проводимых клинических исследований - новая отдельная мировая проблема. Единство производителей и контролеров - не источник ли опасности и возможностисговора? 87 При прочтении некоторых медицинских статей иногда возникает ощущение, что доказать можно все, было бы знание правил сбора доказательств, хорошее финансирование, да достаточно большая выборка пациентов. . .
Клинические рекомендации и значимые решения в медицинской сфере принимаются на основании результатов, оплаченных производителями лекарств и оборудования. Мы с Вами постоянно сталкиваемся с противоречиями между тем, как лечить правильно, и как это предписывают различные методические рекомендации, а порой и национальные, законодательно утвержденные стандарты. Причина этого кроется в различиях интересов фармбизнеса и системы здравоохранения. Так что, конфликт интересов возможен? Да. Обязателен? Нет однозначного ответа. 88
Другая проблема. В клинической практике ряда государств применяются методы, не получившие однозначных доказательств в результате клинических исследований и последующих метаанализов (например, иглорефлексотерапия, мануальная терапия и т. д. ). Надо ли отказаться от этих методов? Мировая практика знает негативные результаты некоторых поспешных решений. 89 Кроме того, известно, что ряд ЛС, не получивших определенных однозначных доказательств в результате клинических исследований (например, венотоники, препараты метаболического воздействия и другие), составляют основу лечения некоторых заболеваний. Надо ли отказаться от этих лекарств?
Сам по себе сбор доказательств сегодня дорогостоящее мероприятие, доступное только крупному капиталу и, кстати, практически малодоступное государственному сектору. Необходимо также отметить, что доказательная база сегодня - один из способов защиты коммерческих интересов одних структур (государств, национальных рынков) от других. Все очень сложно устроено, труднопреодолимо, очень дорого и, зачастую, представляет собой специально созданный барьер на пути новых лекарств. К слову, трудность преодоления этого барьера особо значима для наших собственных научных разработок в этой сфере, что озвучивается сегодня на самом высоком государственном уровне. 90
Уровни (классы) доказательности Удобным механизмом, позволяющим специалисту оценить качество любого клинического исследования и достоверность полученных данных, служит предложенная в начале 90 -х годов рейтинговая система оценки клинических исследований. Обычно выделяют от 3 до 7 уровней доказательности, при этом с возрастанием порядкового номера уровня качество клинического исследования снижается, а результаты представляются менее достоверными или имеющими лишь ориентировочное значение. Рекомендации из исследований различного уровня принято обозначать латинскими буквами A, B, C, D. 91
Уровень I (А) - хорошо разработанные, крупные, рандомизированные, двойные слепые, плацебоконтролируемые исследования. К этому же уровню доказательности принято относить данные, полученные в результате метаанализа нескольких рандомизированных контролируемых исследований. Уровень II (В) - небольшие рандомизированные и контролируемые исследования (если статистически корректные результаты не получены из-за малого количества больных, включённых в исследование). Уровень III (С) - исследования «случай-контроль» , или когортные исследования (иногда их относят к уровню II). 92 Уровень IV (D) - сведения, содержащиеся в отчётах экспертных групп или консенсусах специалистов (иногда их относят к уровню III).
«Конечные точки» в клинических исследованиях Для оценки эффективности нового ЛС по результатам клинических исследований могут быть использованы первичные, вторичные и третичные «конечные точки» . Эти основные показатели оценивают в контролируемых сравнительных исследованиях по результатам лечения по крайней мере в двух группах: основной (больные получают новый способ лечения или новый препарат) и группе сравнения (больные не получают изучаемый препарат или принимают известный препарат сравнения). 93 Например, при исследовании эффективности лечения и профилактики ИБС выделяют следующие «конечные точки» .
• Первичные - основные показатели, связанные с возможностью увеличения продолжительности жизни больного. В клинических исследованиях к ним относят снижение общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, в частности инфаркта миокарда и инсульта. 94
• Вторичные показатели отражают улучшение качества жизни либо вследствие снижения заболеваемости, либо облегчения симптомов заболевания (например, уменьшение частоты приступов стенокардии, увеличение толерантности к физической нагрузке). • Третичные - показатели, связанные с возможностью профилактики заболевания (например, у больных с ИБС - стабилизация АД, нормализация содержания глюкозы в крови, снижение концентрации общего холестерина, ЛПНП и т. д. ). 95
Метаанализ - метод поиска, оценки и объединения результатов нескольких контролируемых исследований. В результате метаанализа можно установить положительные или нежелательные эффекты лечения, которые не могут быть выявлены в отдельных клинических исследованиях. Необходимо, чтобы включённые в метаанализ исследования были тщательно рандомизированы, их результаты опубликованы с подробным протоколом исследования, указанием критериев отбора и оценки, выбора конечных точек. 96
Например, в двух мета-анализах установлено благоприятное действие лидокаина при аритмии у больных с инфарктом миокарда, а в одном - увеличение количества смертельных случаев, что является наиболее важным показателем для оценки действия этого препарата. Целесообразность назначения низких доз аспирина для снижения смертности и развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов высокого риска была установлена на основании метаанализа, 65 рандомизированных клинических исследований, в которые были включены около 60 000 пациентов. 97
АНАЛИЗ МЕДИЦИНСКИХ ПУБЛИКАЦИЙ С ПОЗИЦИЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ Известно, что американские врачи тратят на чтение журналов 2 -5 часов в неделю. При этом они получают по подписке в среднем 12 (платных и бесплатных) изданий в неделю. 38% российских врачей тратят на чтение медицинских журналов по 3 -5 часов и 37% - более 5 часов в неделю. 98
В своей работе В. В. Власов «Как читать медицинские статьи» приводит причины, по которым врачебное сообщество читает периодические медицинские издания: • чтобы быть в курсе событий в своей профессиональной области; • знать, как работают с больными опытные специалисты; • знать, как использовать диагностические методы; • знать клинические особенности и течение заболеваний; • понимать этиологию и патогенез болезней; • отличать полезное лечение от бесполезного и вредного вмешательства; • разбираться в сообщениях о необходимости, полезности, выгодности и экономичности методов лечения и профилактики; • производить впечатление на других. 99
В настоящее время трудно представить себе грамотного врача, который бы не читал медицинскую литературу. Количество периодических медицинских изданий постоянно расширяется и каждое из них как минимум декларирует следование принципам доказательной медицины, а также высокую достоверность и правдивость публикуемой информации. Однако ни для кого не секрет, что даже предварительное анонимное рецензирование предполагаемых публикаций не является гарантией их высокого качества и обоснованности выводов, потому что «рыночная» экономика делает научные журналы «заложниками» рекламной информации. 100
Ряд публикаций может быть интересен только самим авторам, что в значительной степени обусловлено обязательностью наличия печатных работ для получения ученой степени. Поэтому любой современный врач-клиницист должен научиться самостоятельно оценивать качество медицинской информации и объективно решать, насколько она будет приемлема иполезна для пациентов. Кроме этого, большое число журналов даже по «узкой» специальности исключает их сплошное чтение, так как на это у практикующего врача не хватит ни сил, ни времени. Следовательно, необходима стратегия и тактика поиска необходимой информации. 101
Нужно четко представлять, откуда будет почерпнута информация: - обзор, - оригинальное исследование, - рецензируемые или нерецензируемые журналы, - тезисы, - рекламные проспекты фармацевтических кампаний. 102
Важно насколько независима публикация (был ли спонсор и есть ли финансовый интерес у авторов). Часто оригинальные статьи о выполненных исследованиях могут быть более реальным источником ответа на «узкие» вопросы, чем обзорные статьи и лекции. 103 Обычно в зарубежных изданиях к этой проблеме относятся очень щепетильно. Описание клинических случаев интересно, но имеет узкую область применения и слабую доказательную базу.
Считается, что чтение журналов и статей необходимо ограничить теми, которые действительно имеют отношение к повседневной практике или текущим научным исследованиям. Значительная часть публикаций, представляющих результаты исследования нового вмешательства, содержит непригодную для использования информацию. 104 Это верно лишь отчасти, поскольку врач широкого профиля сталкивается с широким кругом клинических проблем и, как правило, свойственна широта клинического мышления. Полноценная публикация включает доскональное описание 10 наиболее важных позиций, подтверждающих доказанность полученных результатов и сделанных выводов при любом (лечебном, профилактическом или диагностическом) вмешательстве.
Поиск интересующей информации начинается с анализа содержания текущего номера журнала. Необходимо расставить приоритеты (очередность прочтения) в соответствии с требованиями текущего дня. 105
Заглавие статьи. Интересное заглавие привлекает внимание. Если оно заинтересовало, можно приступать к дальнейшей работе над статьей. Особого интереса заслуживают статьи и обзоры, в названии которых заложена информация по принципу «за» и «против» , поскольку помимо возможной интересной авторской позиции здесь будут приведены аргументы и контраргументы. Используя список рекомендуемой литературы, можно будет легко ознакомиться с первоисточниками и составить собственное мнение о проблеме (в качестве примера в приложении приведена статья «Диуретики: доказанное и недоказанное» ). 106
Вслед за заглавием всегда идет список авторов и название учреждения, в котором выполнена работа. Встреча со знакомой и известной фамилией и уважаемым учреждением позволяют заранее представить себе качественный уровень исследования. Если в статье приведены результаты РКИ, целесообразно потратить время и найти на сайте Рос. Здрава информацию о том, имеет ли данное учреждение лицензию на проведение исследований. Наличие лицензии, а также опыт аналогичной работы позволяют с большим доверием отнестись к информации, изложенной в публикации. 107
Реферат позволяет получить расширенное представление о сути исследования, контингенте его участников и выводах. Если данные отвечают поставленной задаче по поиску информации, можно переходить к анализу статьи. При отсутствии реферата нужно сразу ознакомиться с выводами исследования, публикуемыми в конце статьи. Заглавие, реферат и выводы должны дать представление о возможном научнометодическом уровне исследования, категории пациентов и возможности применения его результатов в условиях реальной практики (например, диагностические возможности поликлиники и специализированных центров существенно различаются в пользу последних). 108
Методы исследования - один из ключевых разделов публикации, поскольку именно он дает представление о качестве полученных результатов и выводов, поскольку плохо спланированное и выполненное с использованием нестандартных методик исследование не может быть основой для принятия решений. 109
В настоящее время сформированы методологические требования к качественно-выполненным клиническим исследованиям: • наличие контрольной группы (плацебо, традиционная терапия, вмешательство сравнения); • критерии включения и исключения пациентов из исследования; • дизайн исследования (распределение пациентов, включенных в исследование, до и после рандомизации); • описание метода рандомизации; • описание принципов применения препарата (открытое, слепое, двойное слепое, тройное слепое); • «слепая» и независимая оценка результатов лечения не только по конечным точкам, но и с учетом лабораторно-инструментальных показателей; 110
• представление результатов (особое внимание уделяется клинико-демографической сопоставимости контрольной и исследуемой групп); • информация об осложнениях и побочных эффектах лечения; • информация о числе больных, выбывших в ходе исследования; • качественный и адекватный задачам статистический анализ с применением лицензированных статистических программ; • представление результатов в той форме, которая может быть перепроверена (только проценты и дельта изменения показателя неприемлемы); • ссылки на использованные статьи, программы; • указание на конфликт интересов (с какими организациями сотрудничает автор и кто был спонсором исследования). 111
Достаточно немного публикаций отвечает всем перечисленным требованиям, поэтому при анализе статей необходимо не просто констатировать имеющиеся недостатки, а оценить их влияние на достоверность полученных выводов. Большинство экспертов в области доказательной медицины выделяют наиболее важные составляющие качественной медицинской публикации. 112
Использование рандомизации пациентов в исследовании. В международных рецензируемых журналах сообщения о рандомизации приводятся в 90% статей о клинических исследованиях, однако только в 30% из них описан конкретный метод рандомизации. В настоящее время упоминание понятия «рандомизация» , особенно в отечественных работах, стало признаком «хорошего» тона. Однако используемые методы часто таковыми не являются, и обеспечить однородность сравниваемых групп не могут. Иногда разница по количеству пациентов в группах сравнения указывает, что рандомизация вообще не проводилась. 113
Нельзя отнести к методам рандомизации и «распределение пациентов по группам случайным образом» . Использование некачественных методов рандомизации, явные огрехи в проведении или ее отсутствие делают бесполезным и бессмысленным дальнейшее изучение публикации, так как полученные выводы будут бездоказательны. Отсутствие качественной информации по интересующей проблеме лучше, чем использование некачественной в принятии решения. К сожалению, в реальной практике некачественные преобладают над качественными исследованиями. 114
Основные критерии оценки эффективности лечения. Очень важно, чтобы в публикации были использованы общепринятые «жесткие» и «суррогатные» конечные точки для конкретного заболевания. Сегодня для каждой нозологии существуют строго определенные суррогатные конечные точки, влияющие на прогноз заболевания. В ряде исследований достижение «жестких» конечных точек невозможно в принципе, поэтому оценка эффективности вмешательства по его влиянию на суррогатные конечные точки вполне допустима. Они должны быть выбраны корректно: например, для артериальной гипертензии, это уровень АД, а не состояние перекисного окисления липидов. 115
Значимость результатов исследования и их статистическая достоверность. Только то, что происходит с высокой вероятностью, статистически достоверно, причем вероятность необходимо задать до начала исследования. Клинически значимо то, что можно применить у широкого круга пациентов. По своей эффективности он достоверно превосходит, а по безопасности не уступает уже существующим альтернативным методам лечения и диагностики. Большой размер выборки (число пациентов) в крупных РКИ позволяет статистически достоверно выявить даже небольшие эффекты от применения изучаемых лекарственных препаратов. 116
Малый размер выборки, характерный для большинства публикаций, не позволяет этого сделать, поэтому малая выраженность эффекта в них означает, что лишь у малой части пациентов (1 -2%) будет получен положительный эффект от вмешательства. Оценка безопасности вмешательства у небольшого числа пациентов считается неэтичной. Нельзя принимать решения, основываясь на «выраженной тенденции» , они могут быть предметом дальнейшего научного исследования, но не основой для принятия клинических решений. 117
Кроме этого, данные корреляционного и регрессионного анализов не могут быть положены в основу клинически значимых выводов, так как отражают направленность и выраженность связи показателей, а не изменение в результате вмешательства. В последнее время появились определенные проблемы и с крупномасштабными исследованиями. Количество их участников иногда настолько велико, что даже незначительное отклонение признака в результате вмешательства может стать статистически достоверным. Например, в исследовании ALLHAT участвовали 33357 пациентов, из которых 15255 получали терапию хлораталидоном, а оставшиеся принимали амлодипин или лизиноприл. 118
К окончанию исследования в группе на хлорталидоне было выявлено повышение глюкозы на 2, 8 мг/дл (2, 2%), а в группе амлодипина ее снижение на 1, 8 мг/дл (1, 3%). Эти изменения, которым в условиях реальной клинической практики могли и не придать никого значения, оказались статистически достоверными. Отсутствие достоверных различий в эффективности сравниваемых методов исследования наиболее часто связано с малым числом пациентов в выборке. 119
Недостаточная по размерам выборка делает отрицательный результат недостаточным для негативной оценки лечения, а в случае получения положительного эффекта вмешательства не позволяет с уверенностью рекомендовать его для широкой клинической практики. Помимо оценки эффективности вмешательства по отношению к «жестким» и «суррогатным» конечным точкам важно знать о его влиянии на качество жизни (например, для пациента с болевым синдромом изменение этого показателя важнее, чем влияние на риск декомпенсации хронической сердечной недостаточности применении НСПВС). 120
Доступность метода в условиях реальной клинической практики. Врач должен решить, насколько сопоставима группа больных, включенных в исследование, с теми пациентами, к которым он собирается его применить - демографические характеристики, - сопутствующая патология, 121 - тяжесть и длительность заболевания, - пропорция мужчин и женщин, существующие противопоказания к диагностическим и/или терапевтическим мероприятиям, и т. д. ).
Представленные выше сведения в основном касались исследований по оценке эффективности новых методов лечения. Публикации по проблемам диагностики и фундаментальным проблемам этиологии и патогенеза заболеваний имеют ряд отличий как по своей сути, так и по атрибутивным признакам, позволяющим считать их информативными с позиции доказательной медицины. 122
ПУБЛИКАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ Диагностические процедуры могут быть использованы с разной целью: • как обязательный стандарт обследования (например, измерение АД, определение веса, анализ крови и мочи и т. д. ) проводят всем лицам, оказавшимся в медицинском учреждении в связи с любым заболеванием для исключения сопутствующей патологии (case finding); • для постановки и уточнения диагноза (например, ЭКГ и эзофагогастроэндоскопия при наличии болей в левой половине грудной клетки); 123 • в качестве скрининга для выявления больных в здоровой популяции (например, тест на фенилкетонурию в родильном доме или измерение АД для выявления лиц с артериальной гипертензией); • для динамического контроля за эффективностью лечения (например, суточное мониторирование АД во время антигипертензивной терапии).
В этой связи необходимо наличие в статье четкой информации о цели предпринятого диагностического вмешательства. Для оценки достоверности информации о преимуществах предлагаемого диагностического вмешательства необходимо ответить на ряд вопросов: • проводилось ли сравнение предлагаемого метода с существующим «золотым стандартом» для конкретной патологии (например, Эхо. КГ с ЭКГ при. ИБС, скорости измерения пульсовой волны с ультразвуковым определением толщины комплекса интимамедиа); • проводилось ли сравнение диагностических вмешательств с использование слепого метода; 124 • является ли выбранный метод сравнения действительно «золотым стандартом» ; • приведены ли границы возможного применения диагностического метода (например, первые часы инфаркта миокарда для тропонинов, уровень гликированного гемоглобина и т. д. );
• достаточно ли широко представлена сопутствующая патология, влияющая на эффективность диагностического вмешательства; • насколько воспроизводим диагностический метод, и является ли он «оператор» зависимым (например, морфометрия при Эхо. КГ). Врачи переоценивают воспроизводимость результатов исследований, связанных с оценкой изображения (ультразвуковых, рентгенологических, радиоизотопных, электрокардиографических и эндоскопических); • на основании каких тестов разграничивалась норма и патология. 125
Понятие нормы и точки разделения должны быть четко сформулированы. Точкой разделения называют величину физиологического показателя, которая служит границей, разделяющей лиц на здоровых и больных. Так, за нормальный уровень АД могут быть приняты значения 140/90 и 130/80 мм рт. ст. Естественно, что в зависимости от этого могут быть получены существенные различия, например по частоте гипертрофии левого желудочка с использованием любой оценочной диагностической методики. 126
Точка разделения (х2) позволяет оценить чувствительность, специфичность и прогностическую ценность диагностического вмешательства. Соответственно при уменьшении значения точки разделения влево (х1) повышаются чувствительность и прогностическая ценность отрицательного результата, но снижаются специфичность и прогностическая ценность положительного результата диагностического теста. 127 Повышение значений точки разделения снижает чувствительность, но повышает специфичность и прогностическую ценность положительного диагностического вмешательства. Для описания изменений результатов исследования в зависимости от выбора точки разделения используют называемый ROC-анализ (Receiver Operating Characteristic analysis), которая позволяет оценить риск ложноположительных результатов.
При анализе публикаций по диагностическим вмешательствам необходимо оценить: • насколько убедительно доказано, что использование нового диагностического теста в сочетании с другими стандартными для данной патологии тестами повышает эффективность диагностики. Неэффективное диагностическое вмешательство не повысит и результативность диагностики при его добавлении к существующей «батарее диагностических тестов» . Критерием полезности диагностического теста является возможность с его помощью положительно повлиять на исход заболевания (например, за счет более раннего или более надежного выявления патологии); • возможно ли применение нового диагностического вмешательства в условиях реальной повседневной клинической практики; • каков риск от нового диагностического вмешательства (даже рутинное диагностическое вмешательство имеет свой риск осложнений, например велоэргометрия, и тем более коронарография при ИБС); • какова стоимость нового диагностического вмешательства при сравнении с уже существующими, и особенно с «золотым стандартом» (например, стоимость ЭКГ и Эхо. КГ для определения гипертрофии левого желудочка существенно различаются, но последний метод гораздо точнее); • насколько детально описаны процедура проведения диагностического вмешательства (подготовка пациента, техника проведения диагностического вмешательства, способы хранения полученной информации). 128
ПУБЛИКАЦИИ О ТЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ Наиболее сложными для анализа являются публикации, касающиеся течения заболевания, поскольку они требуют от врача знаний в области неинфекционной эпидемиологии. Важными вопросами, на которые должен ответить врач, анализируя качество представленной информации, являются: • какой принцип был положен в формирование исследуемой группы пациентов (скорая помощь; стационар общего или специализированного профиля, поликлиника); • есть ли четкие диагностические критерии для отнесения пациентов к исследуемой группе? Например, в медицинской литературе нет четкого определения понятия вегетососудистой дистонии. Таким образом, в исследуемую группу могут попасть совершенно разные пациенты; 129 • четко ли сформулированы критерии исхода заболевания и соответствуют ли они принятым в настоящее время.
Только документированный смертельный исход является очевидным, хотя и здесь на причину смерти может оказывать серьезное влияние место, где она констатирована (дома или в стационаре, проводилось вскрытие или нет). Для всех остальных случаев должны быть разработаны четкие критерии, желательно, чтобы конечные точки оценивал независимый комитет экспертов ( «streaming committee» ); • каким образом было организовано проспективное наблюдение за течением заболевания (обращаемость к врачу, госпитализации, смерть). Полнота отслеживания является ключевым моментом качественного исследования по течению заболевания. 130
Если в ходе наблюдение выбывает более 10% больных, то результаты такого исследования считаются сомнительными. При выбытии более 20% пациентов результаты исследования вообще не представляют никакой научной ценности, так как в группах с высоким риском развития осложнений и смертностью их просто не удастся отследить. 131
• кто и как (вслепую или нет) оценивал исход заболевания; Если нет, то имеющиеся результаты существенно искажаются клиникодемографическими особенностями исследуемой группы; 132 • учтено ли влияние сопутствующей патологии на конечные точки. • как и с какой точностью рассчитывалась прогностическая значимость симптомов и событий. Вероятность развития изучаемых событий (смертность, выживаемость, развитие осложнений) является основным результатом.
Она может быть представлена в виде вероятности или частоты в долях от единицы (0, 35), в процентах (35%), промилле (35? ), отношения шансов (3, 5: 6, 5). Обязательно указывают доверительный интервал, который позволит корректно экстраполировать полученные результаты на реальный контингент пациентов. При этом практически всегда необходима стандартизация полученных данных по полу, возрасту и другим клинико-демографическим показателям. 133
• влияют ли полученные результаты о течении заболевания на выбор диагностического и лечебного вмешательства; • соответствует ли характеристика участников исследования тому контингенту пациентов, с которым врач сталкивается в условиях реальной клинической практики. Приведенные выше критерии оценки исследований о течении заболеваний применимы только к проспективным наблюдениям. Ретроспективные наблюдения практически никогда не выдерживают критики с позиции неинфекционной эпидемиологии и доказательной медицины. Именно по этой причине результаты подобных исследований (особенно отечественные), выполненные в 70 -80 -х годах прошлого столетия, не представляют никакой ценности. 134
МЕДИЦИНСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ИЗУЧЕНИЮ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗУ ЗАБОЛЕВАНИЙ Такие исследования относятся к области фундаментальных медицинских знаний. В их основе лежит анализ причинно-следственных связей и большинство ошибок в них связано с игнорированием известного принципа «появление чего-либо после события не означает, что это произошло вследствие этого события» . Классическим примером причинно-следственных связей является выявление дозазависимых эффектов. Любая доказательная связь должна быть понятной и объяснимой с позиций эпидемиологии и общемедицинских знаний. 135
В отличие от экспериментальных исследований, клинические имеют единственную возможность получения данных об этиологии и патогенезе заболеваний через проведение эпидемиологических (проспективных и «случайконтроль» ) исследований. Ключевую роль при их интерпретации и оценке достоверности результатов имеет систематическая ошибка вследствие недоучета смещения отбора пациентов. Преднамеренное исключение определенной группы пациентов может привести к совершенно необъяснимым с точки зрения логики результатам. 136
Если подобное происходит, необходимо еще раз проанализировать клинико-демографические особенности исследуемой популяции. Среди эпидемиологических исследований наиболее надежными, свободными от многих возможных ошибок являются проспективные исследования. Вместе с тем они чрезвычайно дороги и редко проводятся. Значительно чаще генез заболеваний изучают в исследованиях типа «случай-контроль» (ИСК). 137
• заранее определенный метод отбора обследуемых определяетс я до начала исследования с четким указанием критериев включения и исключения пациентов из исследования; • неискаженный сбор данных. 138 • четко определенный изучаемый причинный фактор развития заболевания и метод его выявления; Лица, собирающие информацию о пациентах, не должны знать, с какой целью ведется сбор.
139 Классическим примером последствий целенаправленного сбора информации является увеличение числа пациентов с кашлем приеме ингибиторов АПФ почти в 5 раз по сравнению с группой пациентов, которые самостоятельно сообщали о его возникновении; • отсутствие различий при сборе анамнеза в группах сравнения. Необходимо использовать формализованные и при необходимости валидизированные опросники. Если используется переводной опросник, необходимо подтверждение точности перевода его обратным переводом; • отсутствие излишних ограничений при формировании групп сравнения; • отсутствие различий в диагностическом обследовании групп сравнения.
Контрольная группа гарантировано не должна иметь изучаемой патологии. Следовательно, должен быть разработан набор высокоинформативных диагностических тестов для каждой патологии; • отсутствие различий по частоте и характеру обследования на догоспитальном этапе ведения групп сравнения; • отсутствие различий в демографических характеристиках групп сравнения; • отсутствие различий в других факторах риска, кроме изучаемого, в группах сравнения. 140
В идеале для решения поставленных задач необходимо проведение проспективного исследования. Однако на это потребуются годы и десятилетия, тем более если речь идет о редкой патологии. Так, если болезнь развивается за 10 лет у 2 из 1000, то для выявления 10 случаев надо отследить как минимум 5000 человек на протяжении 10 лет. В таких случаях используют исследования, организованные по принципу «случай-контроль» (ИСК). В них сравнивают частоту какого-либо фактора (например, ожирения) у больных с интересующей патологией и другими заболеваниями. Для уточнения роли факторов риска могут сравниваться популяции в различных регионах с разной выраженностью присутствия этого фактора. Наименее надежными источниками для выявления причинно-следственных отношений являются исследования отдельных случаев заболевания или описание групп больных. 141
При выявлении недостатков в публикации необходимо попытаться понять, что послужило их причиной: - незнание основ планирования исследования и математической статистики, - увлеченность автора ( «если факты мешают теории, то их можно отбросить» ), 142 - заведомо неправильная интерпретация данных, - или интерес спонсора исследования.
Типичными ошибками проведении исследований являются: • отсутствие «опытной» (с анализируемым вмешательством) и «контрольной» (получающая плацебо или «традиционное» , «стандартное» лечение). При отсутствии контрольной группы статья бесполезна (иногда даже вредна) и ее читать не следует. В настоящее время можно говорить о следующей закономерности: применяя такие средства, как - гомеопатия, - иглорефлексотерапия, - липосакция, - биологически активные добавки, - авторы получают впечатляющие результаты, однако качество исследования при этом низкое; • отсутствие критериев исключения не дает полноценной возможности сравнить однородность опытной и контрольной групп; • не приведены количество и причины выбытия пациентов в ходе исследования. Статьи с выбытием более 20% пациентов можно не читать; • отсутствие «ослепления» исследования; 143 • отсутствие деталей статического анализа.
Приведение только общепринятых показателей (средняя, среднеквадратичное отклонение, проценты, дельта) бывает недостаточным, особенно при малочисленных группах. Оценить достаточность числа больных для отрицательного результата исследования можно с помощью специальных таблиц. В ячейке, соответствующей частоте событий в группе лечения и в контрольной группе, представлено число больных в каждой группе, необходимое для выявления снижения частоты на 5%, 10%, 25%, 50% и т. д. Если в рассматриваемом материале число больных меньше, значит эффект мог быть не обнаружен только из-за малого числа пациентов. 144
Недоучет сопутствующих факторов (confounding factors), например: - пола, - возраста, - курения, - употребления алкоголя и т. д. 145
Хорошо известно, что эффективность одних βадреблокаторов, например атенолола, снижается у курильщиков, а других (бисопролол) - нет. Статистический анализ должен быть скорректирован с учетом таких факторов, потенциально влияющих на оцениваемый параметр. Эта процедура называется стандартизацией по одному или нескольким показателям. 146
При окончательном принятии решения о возможности использования опубликованных данных врач должен сопоставить, насколько выводы исследования соответствуют существующим представлениям. Выбор в пользу нового метода или подхода в лечении и диагностике должен базироваться не на желании врача удовлетворить свой профессиональный интерес (в данном случае за счет здоровья пациента), а на стройной и бесспорной системе доказательств его преимущества и безопасности. Критический подход к научным данным является основой силы прогресса в любой сфере знаний, в том числе и медицине. 147
Фармакоэпидемиология - использование эпидемиологических методов и подходов для изучения эффектов (положительных и побочных) ЛС в популяции» . (М. Port, A. Hartzem). «Фармакоэпидемиология - изучение ЛС как основной детерминанты здоровья и болезни в общей популяции» . (W. Spitzer). Вы, наверное, обратили внимание, что во всех определениях фигурирует понятие «популяция» . Поясним, что оно означает в клинической неинфекционной эпидемиологии. 148
Итак, популяция - это совокупность индивидуумов, из которой отбирается выборка и на которую могут быть распространены результаты, полученные для этой выборки. В качестве примера можно привести госпитальную популяцию, т. е. совокупность пациентов данного стационара в целом, либо какого-то определенного отделения. 149
Резюмируем главные задачи фармакоэпидемиологических исследований: • выявление новых, ранее неизвестных эффектов ЛС (как благоприятных, так и нежелательных); • определение взаимосвязи этих эффектов с приемом ЛС; • оценка риска (частоты развития) выявленных эффектов в популяции. 150
Одним из наиболее актуальных среди разделов фармакоэпидемиологии в настоящее время является так называемый «фармаконадзор» (pharmacovigilance), контроль безопасности лекарств. Фармаконадзор - деятельность, направленная на выявление, оценку, понимание и предупреждение неблагоприятных побочных эффектов и/или любых других возможных проблем, связанных с использованием лекарственных средств. 151 Классическими примерами несовершенной системы контроля использования лекарственных средств могут послужить ситуации с возникновением рака влагалища у девочек-подростков, матерям которых во время беременности назначался диэтилстилбэстрол, а также врожденными уродствами, связанными с приемом талидомида.
Именно фармакоэпидемиологические исследования позволили выявить связь между использованием указанных препаратов и развитием этих чудовищных побочных эффектов (хотя и с большим опозданием, поскольку пострадало множество пациентов). С помощью фармакоэпидемиологических методов также удалось выявить побочные эффекты, казалось бы, безопасного препарата церивастатина (липобай), а, следовательно, прекратить его использование. Рассмотрим более подробно методологию изучаемой дисциплины, начиная традиционно с классификации. 152
Существует несколько критериев, по которым могут быть охарактеризованы фармакоэпидемиологиические исследования: 1) цель; 2) время наступления изучаемого события; 3) кратность обследования участников. 153
1. Описательные исследования (качественные) Описание случая - наиболее старый способ медицинского исследования, представляющий собой подробное изложение данных, полученных путем наблюдения одного или нескольких больных (не более 10). Описание серии случаев исследование, в котором представлен количественный анализ (чаще всего с применением описательной статистики) группы больных численностью 10 человек и более. 154
2. Описательные исследования (количественные) К количественным описательным исследованиям относится изучение использования лекарственных средств: • обзор и оценка использования лекарственных средств; • обзоры потребления лекарственных средств; • программы использования лекарственных средств. Обзор использования ЛС (drug utilization review study) предназначен для анализа обоснованности и адекватности применения ЛС. 155
Классификация фармакоэпидемиологических исследований по цели исследования 156
Классификация фармакоэпидемиологических исследований по времени изучения явлений 157
Классификация фармакоэпидемиологических исследований по кратности обследования участников исследования 158
В качестве критериев оценки используются показания к назначению: - рациональность выбора препаратов и режима дозирования, - необходимость мониторинга, - наличие эквивалентных по эффективности ЛС с лучшим профилем безопасности. 159
Обзоры потребления ЛС (surveys of drug use) - позволяют получить количественные данные об структуре использования ЛС на разных уровнях (лечебно-профилактическое учреждение или организация, город, область, регион, государство). Для стандартизации исследования потребления ЛС разработана концепция DDD (Defined Daily Dose) - средняя поддерживающая доза ЛС, рассчитанная на пациента с массой тела 70 кг и нормальными функциями органов и систем с учетом реально применяемых доз ЛС. 160
Данные о потреблении ЛС обычно представляют как DDD/1000 жителей или DDD/житель в год (для ЛС, применяемых короткими курсами). Для стационаров потребление ЛС обычно выражается в виде DDD/100 койко-дней. Программа использования ЛС (drug utilization review program) представляет собой долгосрочный проект, направленный на улучшение качества лекарственной терапии и состоящий из ряда этапов, которые представлены на данном рисунке. 161
3. Исследования «случай-контроль» Исследование «случай - контроль» - ретроспективное исследование, в котором по архивным данным, воспоминаниям или суждениям пациентов сравнивают две группы: в одну отобраны пациенты с определенной патологией, а в другую - без нее. 162
Обзор применения ЛС Основной базовый метод фармакоэпидемиологии - обзор применения ЛС, DUR (Drug Utilization Review Study). В данном случае сюда включён: - маркетинг, - распределение, - назначение и использование ЛС в обществе, - основной акцент сделан на медицинских, 163 - социальных и экономических последствиях.
• Проспективный обзор применения ЛС аналитическое исследование, проводимое до начала применения ЛС, с целью выявления потенциальных проблем, могущих возникнуть при использовании ЛС. Перспективная программа использования ЛС носит профилактическое и корректирующее значение. 164
• Ретроспективный обзор применения ЛС выполняют после ввода ЛС в клиническую практику. Он оценивает качество фармакотерапии, его данные применяют для разрешения проблем, возникающих при использовании ЛС. Дополнительно выделяют программу использования ЛС совокупность организационных, административных и обучающих методов, применяемых для улучшения качества фармакотерапии и решенияпроблем, выявленных в ходе проведения программы использования ЛС. Обязательная часть такой программы - обзор потребления ЛС. Объём обзора потребления ЛС зависит от целей исследования. 165
В ходе ретроспективного обзора потребления ЛС можно получить следующую информацию: • о количественном потреблении различных ЛС на разных уровнях (лечебное учреждение, область, государство и т. д. ) и у разных групп больных; • о качественных показателях, связанных с потреблением ЛС: - частота полипрагмазии, - частота использования неадекватных доз и режимов дозирования, - доля жизненно необходимых и/или малоэффективных ЛС в структуре лечения, - соответствие лечения существующим стандартам и т. д. ; • о распространённости нежелательных лекарственных реакций и нежелательных комбинаций ЛС; • о прямых и отдалённых последствиях использования ЛС; • об эффективности мер по улучшению качества фармакотерапии. 166
Данные обзора позволяют определить: • реальный эффект практических руководств и других медицинских публикаций; • воздействие образовательных программ; 167 • воздействие рекламы и других мер продвижения фармацевтических продуктов на рынке; • воздействие общественного мнения и т. д.
Система оценки интенсивности потребления лекарственных средств в фармакоэпидемиологических исследованиях: ATC/DDDметодология Количественное измерение использования ЛС требует единой системы классификации ЛС и единиц измерения их потребления. В основе системы лежит универсальная единица измерения потребления. ЛС - Defined Daily Dose (DDD). DDD - основная международная единица использования ЛС, представляющая собой среднюю поддерживающую дозу ЛС при его применении по основному показанию у взрослых. DDD определяют только препаратов с кодом ATC. DDD - формализованная единица измерения и поэтому не всегда отражает рекомендуемую или назначенную ежедневную дозу препарата. 168
Реальные лечебные дозы у отдельных больных или групп пациентов часто отличны от DDD, так как основаны на индивидуальных характеристиках - возраст, - особенности 169 - вес, -фармакокинетики и пр.
Для ряда ЛС (сыворотки, вакцины, противоопухолевые препараты, аллергены) DDD не установлена. Таким образом, величина DDD компромиссна по отношению к различным показаниям, методам лечения и источникам информации о ЛС. ВОЗ (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology) предусматривает процедуру периодического пересмотра величины DDD, как правило, спустя 3 года после использования нового ЛС, когда накоплен опыт его применения. 170
Для представления результатов фармакоэпидемиологических исследований на уровне лечебного учреждения чаще всего используют производные из DDD величины, например отношение DDDs величины на 100 койко-дней (DDDs/100 койко-дней). Для лечебного учреждения величина DDDs/100 койко-дней примерно соответствует доле больных (%), одновременно получающих этот ЛС. Другой метод представления результатов, например для амбулаторной терапии, величина DDDs на каждого жителя в год или DDDs/ на 10 тыс. жителей и т. д. При неустановленной величине DDD используют среднюю суточную дозу или нестандартную суточную дозу. 171
ABC-VEN-анализ - составная часть многих исследований потребления ЛС. На основании предложенного ВОЗ списка обязательных препаратов для взрослых (Model List of Essential Medicines) можно составить перечень ЛС в соответствии с их терапевтическим значением. • «N» (non-essential drugs) - ЛС для терапии нетяжёлых заболеваний; дорогостоящие средства с симптоматическими показаниями; ЛС с сомнительной эффективностью • «V» (vital drugs) - ЛС, потенциально спасающие жизнь больных; ЛС с потенциально опасным для жизни синдромом отмены; средства, постоянно необходимые для поддержания жизни (дигоксин, некоторые антибиотики, противошоковые ЛС, стероиды, β-адреноблокаторы и т. д. ). • «E» (essential drugs) - ЛС для лечения менее опасных, но серьёзных заболеваний. Их отсутствие продляет срок госпитализации (антибиотики, ранитидин и т. д. ). 172
Преобладание в структуре потребления ЛС препаратов категории «V» и «E» свидетельствует о более рациональном использовании ресурсов лечебного учреждения. ABC-анализ позволяет рассмотреть потребление ЛС в экономической перспективе, опираясь на принцип: «отделение жизненноважного меньшинства от тривиального большинства» , предложенный итальянским экономистом Вильфредо Парето (1848 -1923). Этот принцип также получил название «правило 80/20» и, применительно к медицине, гласит: 80% расходов должно идти на 20% наиболее эффективных (жизненноважных) назначений. 173
Этапы ABC-анализа: • составление списка всех назначений (для стационара, системы здравоохранения и т. д. ) с указанием общей стоимости каждого назначения; • распределение назначений по категориям «V» , «E» и «N» ; • распределение всех назначений в порядке убывания их стоимости; • вычисления для каждого из назначений доли в общих расходах (общая стоимость всех назначений равна 100%) и кумулятивной стоимости; • распределение назначений по категориям A, В и С, учитывая их кумулятивную стоимость 174
- С - низкая степень затрат (60 -80% числа назначений, 5 -20% затрат); - А - высокая степень затрат (1020% числа назначений, 7080% затрат); - В - средняя степень затрат (10 -20% числа назначений, 15 - 20% затрат); 175
• расчёт затрат на приобретение препаратов по каждой из категорий ( «V» , «E» и «N» ) в отдельности (используют показатель долевой стоимости назначений). Данные ЛВС-анализа дают важные сведения о выборе ЛС и рациональности его использования. ЛВС-анализ проводят отдельно или в комплексе с VEN-анализом. 176
Источники информации проведении фармакоэпидемиологических исследований (ФИ) Источниками информации для ФИ могут служить медицинская документация, заполняемая врачами (амбулаторные карты, истории болезни и др. ), документы бухгалтерской отчетности аптечной сети и представительств - фармацевтических компаний в регионе, - анкетирование врачей и пациентов, 177 - документация о расходовании ЛС стационаров, - и другие источники, предусматриваемы е при планировании исследования.
Источниками данных о потреблении медицинских ресурсов могут быть амбулаторные карты, истории болезни, индивидуальные регистрационные карты. Для регистрации затрат самого пациента разрабатывают специальные анкеты. Медицинские ресурсы в денежные единицы переводят на основании стоимости медицинского обслуживания. Источниками информации о стоимости могут быть оптовые цены на ЛС, тарифы отдельного лечебного учреждения или административной области. 178
Скачать презентацию ПОЧЕМУ НЕОБХОДИМА ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА В ПОДГОТОВКЕ СОВРЕМЕННОГО ВРАЧА
44.pptx