Почечноклеточный рак Кафедра онкологии и медицинской радиологии ГОУ

Почечноклеточный рак Кафедра онкологии и медицинской радиологии ГОУ ВПО УГМА Росздрава, 2010 г. К. м. н. Замятин Александр Викторович Отделение онкоурологии ГБУЗ СО СООД

Эпидемиология и этиология • ПКР составляет около 90% всех злокачественных опухолей почек • В западных странах с наивысшим уровнем заболеваемости ПКР составляет 2 -3% от всех эпителиальных опухолей • В Европе ежегодно выявляется около 40 000 новых случаев ПКР, что приводит к ожиданию 20 000 смертей • В США фиксируется около 50 000 новых случаев ПКР и 13 000 смертей

Эпидемиология и этиология • ПКР занимает 3 -е место по заболеваемости З. Н. мочеполовой системы после опухолей мочевого пузыря и предстательной железы • Частота заболеваемости среди мужчин в 1, 5 раза выше, чем среди женского пола • Пик заболеваемости 60 -70 лет • Заболеваемость увеличивается в среднем на 2% в год. • В течение последних 20 лет отмечается прирост заболеваемости в Европе и в мире, стабилизация или снижение смертности

Структура заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России, 2007 Легкое 28. 6% Желудок 10. 5% Немеланомные новообразования кожи 9. 8% Предстательная железа 8. 9% Ободочная кишка 5. 6% Прямая кишка 5. 2% Лимфатическая и кроветворная ткать 4. 9% Мочевой пузырь 4. 6% 9. Почка 4. 1% Поджелудочная железа 3. 2% Пищевод 2. 5% Печень 1. 6% Молочная железа 226 204 259 183 20. 0% Немеланомные новообразования кожи 13. 6% Желудок 7. 0% Ободочная кишка 7. 0% Тело матки 7. 1% Шейка матки 5. 2% Яичники 4. 9% Прямая кишка 4. 7% Лимфатическая и кроветворная ткань 4. 5% Легкое 3. 9% Щитовидная железа 3. 1% 12. Почка 2. 9% Поджелудочная железа 2. 7% Чиссов В. И. , Старинский В. В. , Петрова Г. В. , Москва 200 9.

Эпидемиология и этиология • В 2008 г. в России зарегистрировано 17563 новых случаев ПКР, смертность достигла 8370 случаев • По темпам прироста заболеваемости в России ПКР устойчиво занимает 2 -е место после рака предстательной железы (40%) • ПКР относят к агрессивным злокачественным опухолям • При первичном обращении у 70 -80% больных диагностируют локализованный ПКР, однако у 2030% из них впоследствии выявляют метатстазы

Заболеваемость раком почки в Свердловской области 350 300 250 200 Мужчины Женщины 150 100 50 04 20 03 20 02 20 01 20 00 20 99 19 98 19 97 19 96 19 19 95 0

Структура смертности от злокачественных новообразований населения России, 2007 153 865 Легкое 28. 3% Желудок 13. 8% Предстательная железа 5. 8% 132 056 Молочная железа 17. 29% Желудок 12. 27% Ободочная кишка 9. 18% Легкое 6. 4% Ободочная кишка 5. 6% Прямая кишка 6. 19% Прямая кишка 5. 4% Поджелудочная железа 4. 8% Яичники 5. 78% Лимфатическая и Поджелудочная кроветворная ткань 4. 63% железа 5. 4% Мочевой пузырь 3. 7% Лимфатическая и 9. Почка 3. 32% кроветворная ткань 5. 34% Пищевод 3. 27% Гортань 3. 0% Шейка матки 4. 67% Печень 2. 96% Лейкозы ЦНС Печень 2. 7% 2. 41% 11. Почка 2. 33% 2. 1% ЦНС 2. 28% Чиссов В. И. , Старинский В. В. , Петрова Г. В. , Москва 2009.

Эпидемиология и этиология • Существуют различные специфические патогистологические и генетические типы ПКР • Этиологические факторы: образ жизни – курение, ожирение, повышенное АД • Наследственность: наличие рака почки (РП) в анамнезе у родственников 1 -й степени ассоциируется с повышенным риском развития ПКР • Широкое внедрение УЗИ и КТ повысило число случайно выявляемых опухолей, которые чаще имеют меньшие размеры и более низкую стадию

Диагностика и стадирование • 1. Клиника: • Более 50% опухолей почек обнаруживается случайно во время проведения визуализирующих исследований различных неспецифических симптоматических комплексов • Классическая триада (боль в боку, макрогематурия и пальпируемое образование встречается) сегодня встречается крайне редко: в 6 -10% случаев • Паранеопластические синдромы встречаются приблизительно у 30% больных, имеющих признаки ПКР • Симптомы метастатического поражения: боли в костях, постоянный кашель

Паранеопластические синдромы • • • Повышенное давление Кахексия Снижение массы тела Лихорадка Нейромиопатия Амилоидоз Повышенная СОЭ Анемия Нарушение функции печени Гиперкальциемия Полицитемия

Физикальное исследование • Роль в диагностировании ПКР невелика. Однако обнаружение следующих симптомов должно стать поводом для проведения детального лучевого обследования: • Наличие пальпируемой опухоли в брюшной полости • Пальпируемые шейные лимфоузлы • Постоянное варикоцеле • Двухсторонний отек нижних конечностей (может свидетельствовать о вовлечении венозной системы)

Лабораторная диагностика • Наиболее часто используемые лабораторные параметры: • уровень сывороточного креатинина; • скорость клубочковой фильтрации (СКФ); • содержание гемоглобина, скорость оседания эритроцитов (СОЭ); • уровни щелочной фосфатазы (ЩФ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и сывороточного кальция (Са)

Лабораторная диагностика • Отдельная оценка двухсторонней функции почек: • При наличии риска значительного снижения почечной функции в процессе лечения (опухоль единственной почки, опухолевое поражение обеих почек); • При снижении функции почек (повышенное содержание сывороточного креатинина в сыворотке крови); • У пациентов, имеющих риск снижения почечной функции в будущем по причине наличии сопутствующих заболеваний: диабет, хронический пиелонефрит, реноваскулит, мочекаменная болезнь почек, поликистоз почек.

Лучевая диагностика • Большую часть новообразований почек выявляют при УЗИ или КТ, выполняемых по другому поводу. Визиализация может использоваться для разделения образований почек на солидные и кистозные. • Наличие контрастирования: важнейший дифферениальный критерий солидных образований почек. • Традиционно используются УЗИ, КТ, МРТ • УЗИ с контрастированием может быть полезно в особых случаях (при ХПН с относительными противопоказаниями к использованию контрастеров на основе гадолиния или йодированных контрастных веществ.

Лучевая диагностика • Визуализация с помощью КТ или МРТ: • Используется для определения характера новообразований почки; • Необходимо получать изображения до и после внутривенного введения контрастного вещества (контрастирование); • На КТ контрастирование определяется путем сравнения контрастности по шкале Хаунсфилда (в единицах шкалы HU) до и после введения контраста • Изменение контрастности на 20 HU или более является убедительным доказательством контрастирования; • Более точная диагностика и обнаружение проводится по изображениям, соответствующим нефрографической фазе, что позволяет получать оптимальные изображения образований в почках, которые, как правило, не проявляют контрастирования в той степени, в какой это свойственно почечной паренхиме

КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства • Диагностика ПКР; • Строение и функция контрлатеральной почки; • Распространение первичной опухоли с выходом за пределы почки; • Вовлечение венозной системы в поражение; • Увеличение регионарных лимфатических узлов; • Состояние печени, надпочечников и других внутренних органов на предмет их состояния и метастатического поражения

Инструментальная диагностика РП: УЗИ. позволяет определить факт наличия опухоли, ее плотность, локализацию и взаимоотношение с соседними органами, наличие опухолевого тромба НПВ и его протяженность, резектабельность. Дооперационное УЗИ (опухоль в/3 и ср/3 правой почки 145*100 мм), опухолевый тромб НПВ Интраоперационное УЗИ (опухоль в/3 и ср/3 правой почки), тромб правой почечной и НПВ

Инструментальная диагностика РП: КТ. позволяет определить факт наличия опухоли, ее структуру, тромбоз магистральных вен, прорастание, метастазы Артериальная фаза Экскреторная фаза Трехмерное изображение Макропрепарат

Морфологическая диагностика РП (ВОЗ, 2004 г). - Классификация ВОЗ (2004 г) включает более 50 различных типов рака почки - ПКР составляет от 80% до 85% случаев всех злокачественных опухолей почки - ПКР представлен 5 основными типами - Светлоклеточная опухоль – наиболее частый гистологический вариант ПКР и представлен в 75% - 85% случаев Тип Светло-клеточный Случаи % 75% - 85% 5% Ассоц-ные VHL мутации генов Папиллярный тип 1 Папиллярный тип 2 5% с- Met Хромофобный 10% FH Онкоцитома 5% BHD FH=fumarate hydratase; VHL=von Hippel-Lindau; BHD=Birt-Hogg-Dubé. Linehan WM et al. J Urol. 2003; 170: 2163 -2172

МРТ (дополнительная информация) • Выявление контрастирования в новообразованиях почек; • Исследование первичной опухоли; • Изучение степени поражения венозной системы: распространение опухолевого тромба в нижнюю полую (НПВ). • МРТ показана пациентам с аллергией на внутривенный контраст и беременным без нарушения функции почек. • Оценка распространения опухолевого тромба возможна с помощью УЗ-допплерографии.

Исследования при метастатической форме ПКР • КТ органов грудной клетки наиболее точный метод обнаружения метастазов в легкие, внутригрудные лимфоузлы, плевру; • При недоступности КТ следует выполнять рентгенографию органов грудной клетки; • При наличии показаний (клинические или лабораторные признаки) выполняется сцинтиграфия костей скелета, КТ или МРТ головного мозга.

Классификация кистозных образований почек по Босняку (табл. 1) Категория I Характерные черты Простая доброкачественная тонкостенная киста без перегородок, кальцификатов или солидного компонента. Содержимое имеет жидкостную плотность, не контрастируется II Доброкачественная киста. Может содержать несколько тонких перегородок, в которых может наблюдаться «кажущееся контрастирование» . В стенках и перегородках возможно наличие мелких или незначительно утолщенных кальцификатов. В эту же группу включают образования однородной высокой плотности размером ≤ 3 см с четкими контурами, не накапливающими контраст IIF (F-follow-up, Эти кисты могут иметь множество тонких перегородок. динамическое Может наблюдаться минимальное равномерное утолщение, наблюдение) а также «кажущееся контрастирование» стенок и перегородок. В них могут встречаться кальцификаты, в т. ч. широкие и узловатые, однако измеряемого накопления контраста не происходит. Контуры, как правило, четкие. В эту категорию входят также не накапливающие контраст образования высокой плотности размерами ≥ 3 см, полностью находящиеся внутри почки Дальнейшая тактика Доброкачественные, дальнейшего наблюдения не требуют Динамическое наблюдение. Небольшая часть образований являются злокачественными

Классификация кистозных образований почек по Босняку (табл. 1, продолжение) III IV Сомнительные кистозные образования с равномерно или неравномерно утолщенными стенками или перегородками с измеряемым накоплением контраста. Некоторые из них являются доброкачественными (геморрагические кисты, кисты с хронической инфекцией, мультилокулярная кистозная нефрома), другие – злокачественными (кистозный и мультилокулярный кистозный ПКР) Явно злокачественные кистозные образования, обладающие всеми характеристиками III категории и, кроме того, содержат мягкотканные внутрикистозные компоненты, накапливающими контраст, прилежащие, но не связанные со стенками или перегородками. Эти новообразования включают кистозный рак Хирургическое вмешательство или динамическое наблюдение. Свыше 50% новообразований имеют злокачественный характер Рекомендуется хирургическое вмешательство

Биопсия почек • Все чаще находит применение в диагностике, последующем клиническом наблюдении за больными и в аблационных видах терапии: радиочастотная аблация (РЧА), криоаблация (КА); • Тонкоигольная биопсия в большинстве исследований демонстрирует высокую специфичность и чувствительность к выявлению злокачественных образований; • В 10 -20% случаев биопсия не дает результата, и при положительном результате полученном по данным визуализации отрицательный результат биопсии не влияет на тактику лечения; • Выполнение биопсии также показано пациентам с метастатическим раком перед началом системной терапии.

Гистологическая диагностика • Гистологический диагноз ПКР устанавливается после хирургического удаления опухоли почки или после исследования образца, взятого при биопсии • Общепринятой классификацией ПКР является система классификации Фурман по степени ядерной атипии (I, III, IV) • Согласно ВОЗ существует 3 основных гистологических типа ПКР: • - светлоклеточный (80 -90%) • - папиллярный (10 -15%) • - хромофобный (4 -5%) Эти типы отличаются гистологическими и молекулярнобиологическими изменениями. Папиллярный тип подразделяется на 2 подтипа (см табл. 2).

Табл. 2. Основные гистологические подтипы ПКР Гистологический Частота Гистологическое описание подтип ПКР встреча емости, % Светлоклеточный 80 -90% Состоит из клеток со светлой цитоплазмой, в тип некоторых из них преобладает эозинофильная цитоплазма. Тип роста – солидный тубулярный и кистозный Папиллярный 10 -15% Хромофобный 4 -5% Большая часть клеток малого размера, со скудной цитоплазмой. Преобладает папиллярный тип роста, Часто встречаются участки некроза. 2 подтипа: Тип 1: клетки малых размеров и скудной цитоплазмой Тип 2: крупные клетки и эозинофильная цитоплазмой; для 2 типа прогноз хуже Клетки имеют бледную эозинофильную зернистую цитоплазму. Рост происходит в форме солидных пластов Соответствующие молекулярногенетические изменения Определяется специфической делецией хромосомы 3 р и мутацией в гене VHL. Удвоение хромосомных сегментов 5 q 22, делеция хромосомы 6 q, 8 з, 9 з и 14 q Наиболее устойчивые генетические изменения – трисомия по хромосомам 3 q, 7, 8, 12, 16, 17 и потеря Yхромосомы Генетически характеризуются потерей 1, 2, 6, 10, 13 и 17 -й хромосом

Классификация TNM (2009 г. ) Т - Tumor ТХ Т 0 Т 1 Первичная опухоль первичная опухоль не может быть оценена нет данных о первичной опухоли опухоль не более 7 см в наибольшем измерении, ограниченная почкой; T 1 a T 1 b Т 2 опухоль до 4 см опухоль 4 -7 см опухоль более 7 см в наибольшем измерении, ограниченная почкой Т 2 а Т 2 b Т 3 опухоль 7 -10 см в наибольшем измерении Опухоль более 10 см, ограниченная почкой опухоль распространяется в крупные вены и/ или инвазирует жир почечного синуса, или окружающие ткани (кроме ипсилатерального надпочечника), но не выходит за пределы фасции Герота Т 3 а Опухоль распространяется на почечную вену или ее сегментарные ветви (содержащие гладкомышечную ткань), паранефральную клетчатку или клетчатку почечного синуса, но не выходит за пределы фасции Герота опухоль распространяется в почечную вену или нижнюю полую вену ниже диафрагмы опухоль распространяется в нижнюю полую вену выше диафрагмы или инвазирует ее стенку. Распространение опухоли за пределы фасции Герота и/или поражение ипсилатерального надпочечника Т 3 b Т 3 с Т 4

Классификация TNM (2009 г. ) N - nodulus регионарные лимфатические узлы NX регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены N 0 нет метастазов в регионарных лимфатические узлах N 1 метастаз в одном регионарном лимфатическом узле N 2 метастазы более чем в одном регионарном лимфатическом узле М - Metastasis отдаленные метастазы МХ отдаленные метастазы не могут быть оценены М 0 нет отдаленных метастазов М 1 отдаленные метастазы G - Grade гистопаталогическая градация GX степень дифференцировки не может быть оценена G 1 высоко дифференцированная опухоль G 2 умеренно дифференцированная опухоль G 3 -4 низко дифференцированная/недифференцированная опухоль

Классификация TNM (2009 г. ) Группировка по стадиям Стадия I Т 1 N 0 M 0 Cтадия II T 2 N 0 M 0 Стадия III T 1 N 1 M 0 Т 2 N 1 M 0 T 3 N 0, N 1 M 0 T 4 N 0, N 1 M 0 любая Т N 2 M 0 любая Т любая N M Стадия IV

• • • Прогностические факторы 1. Анатомические: размер опухоли, венозная инвазия, инвазия капсулы почки, вовлечение надпочечника, лимфоузлов и наличие отдаленных метастазов; 2. Гистологические: степень ядерной атипии по Фурману (Fuhrman), гистологический тип опухоли (светлоклеточный, папиллярный , хромофобный); 3. Клинические: общее состояние пациента, местные симптомы, степень кахексии, выраженность анемии и число тромбоцитов; 4. Молекулярные: карбоангидраза IX, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор индуцируемый гипоксией (HIF), Ki 67 (пролиферация), р53, PNEN (гомолог фосфотазы и тензина), E-кадгерин, CD 44 (клеточная адгезия); 5. Прогностические системы и номограммы: локализованный рак почки (UISS, SSIGN, послеоперационные диаграммы по Каракевичу), метастатический рак (MSKCC, модель Хенга).

Прочие опухоли почек их лечение (1) • Карцинома трубочек Беллини (рак собирательных протоков) • Саркомотоидный почечно-клеточный рак • Мультилокулярная светлоклеточная почечноклеточная карцинома (мультилокулярный кистозный почечно-клеточный рак) • Папиллярная аденома • Медуллярная карцинома почки • Транслокационная карцинома • Муцинозная тубулярная и веретеноклеточная карциномы • Карцинома, ассоциируемая с терминальной стадией заболевания почек

Прочие опухоли почек (2) • • Метанефральные опухоли Эпителиальные и стромальные опухоли почек Онкоцитома Врожденные опухоли почек Мезенхимальные опухоли Ангиомиолипома (АМЛ) Новые гистологические разновидности)

Таблица 3: Прочие опухоли почек и их лечение. Форма заболевания • • • • • Карцинома трубочек Беллини (рак собирательных протоков) Потенциал злокачественности опухоли Хирургия, При наличии отдаленных метастазов Высокий, очень агрессивное целесообразность течение хирургического вмешательства сомнительна Саркомотоидный почечноклеточный рак Высокий Мультилокулярная светлоклеточная почечноклеточная карцинома (мультилокулярный кистозный почечноклеточный рак) Папиллярная аденома Лечение Хирургия Низкий, без метастазов Хирургия, ОСЛ (органосохраняющее лечение) Доброкачественное образование Наблюдение

Таблица 3: Прочие опухоли почек и их лечение • Медуллярная карцинома почки • Транслокационная карцинома Высокий Очень агрессивное течение Хирургия Средний Хирургия ОСЛ (органосохраняющее лечение) Средний Хирургия ОСЛ • Муцинозная тубулярная и веретеноклеточная карциномы • Карцинома, ассоциируемая с терминальной стадией Различный заболевания почек Хирургия • Метанефральные опухоли Доброкачественное образование Хирургия, ОСЛ

Таблица 3: Прочие опухоли почек и их лечение Эпителиальные и стромальные опухоли почек Низкий Хирургия, ОСЛ (органосохраняющее лечение) • Онкоцитома Доброкачественное образование Наблюдение, хирургия • Врожденные опухоли почек Высокий Хирургия, ОСЛ Доброкачественное образование Наблюдение, хирургическое лечение при размере > 4 см • • АМЛ (Ангиомиолипома) • Неклассифицированный Различный ПКР Хирургия, ОСЛ

Лечение локализованного почечноклеточного рака Органосохраняющее лечение (ОСЛ): частичная резекция почки пораженной опухолью приводит к тем же онкологическим результатом, что и радикальная нефрэктомия. • У части больных GRH выполнение ОСЛ по ряду причин не представляется возможным по ряду причин: 1) Местно-распространенный рост опухоли; 2) Невозможность резекции из-за неблагоприятного расположения опухоли; 3) Значительное ухудшение общего состояния пациента Золотым стандартом радикального лечения в таких случаях – радикальная нефрэктомия (удаление почки с опухолью) с помощью открытого или лапароскопического оперативного вмешательства.

Органосохраняющие операции в лечении рака почки • • • Энуклеация Клиновидная резекция Сегментарная полюсная резекция Фронтальная резекция Геминефрэктомия Экстракорпоральная резекция почки

Стандартные показания к органосохраняющему лечению • Абсолютные – единственная почка (анатомически или функционально): • Относительные – функционирующая контрлатеральная почка, пораженная процессом, который может привести к ухудшению ее функции в будущем, в том числе при наследственных формах ПКР • Элективные – локализованный РП при наличии здоровой контрлатеральной почке Осложнения Частота осложнений при ОСЛ несколько выше. Но вполне сопоставима с таковой при радикальной нефрэктомии. Выполение ОСЛ по абсолютным показаниям, а не по элективным, сопровождается более высокой частотой развития осложнений и местных рецидивов опухоли

Показания к нефрэктомии • Является методом выбора в лечении локальных форм рака почки в стадии T 2 -4 • Показана у больных с опухолевой инвазией почечной и нижней полой вены (НПВ) • Показана пациентам с солитарными метастазами в сочетании с удалением последних • Показана больным с диссеминированным ПКР с целью уменьшения интоксикации, кровотечения, болевого синдрома

Сопутствующие процедуры • Адреналэктомия не показана в следующих ситуациях: • - Выявление при предоперационном стадировании (КТ, МРТ) нормального надпочечника; • - Отсутствие обнаруженных во время операции узлов в надпочечнике подозрительных в отношении метастазов; • -Отсутствие признаков непосредственной инвазии в надпочечник большой опухоли верхнего полюса. • Диссекция лимфатических узлов: не способствует увеличению отдаленной выживаемости после нефрэктомии. В целях стадирования может быть ограничена зоной ворот почки. Выполняется у пациентов с пальпируемыми или увеличенными по данным КТ лимфатическими узлами или при опухолевом тромбозе почечной вены и НПВ для адекватного стадирования. • Эмболизация: целесообразна у неоперабельных и имеющих противопоказания к операции пациентов для снижения выраженности симптомов (гематурия, боли в боку). Перед проведением резекции метастазов в кости или позвоночник, что способствует снижению кровопотери и устранению боли в костях.

Основные хирургические доступы • • • Срединный лапаротомный Парамедианный Подреберный или доступ типа Шеврона Торакоабдоминальный Поясничный Основные требования к хирургии рака почки • Быстрый выход на сосудистую ножку • Раздельная перевязка сосудов почечной ножки: артерии, а затем вены • Экстрафасциальное удаление почки с опухолью • Ипсилатеральная адреналэктомия (по показаниям) • Лимфаденэктомия

Рак почки: выживаемость в зависимости от анатомической области распространения опухоли (без отдаленных метастазов) Распространенность опухоли Выживаемость 5 -летняя (%) 10 летняя(%) Капсула почки 65 56 Почечная вена 66 49 Почечная вена + паранефрий 50 33 Паранефрий 47 20 Регионарные лимфоузлы 33 17 Почечная вена + регионарные лимфоузлы Окружающие органы 0 0

Лапароскопическое хирургическое вмешательство • Лапароскопическая нефрэктомия общепризнанный метод ПКР в стадии Т 2 во всем мире, показатели выживаемости эквивалентны получаемым при открытой радикальной нефрэктомии (при Т 1 показана резекция почки) • Лапароскопическая резекция почки – альтерантива радткальной нефрэктомии у некоторой категории больных при наличии у хирурга достаточного опыта. Ее выполнение сопровождается более высокой частотой развития осложнений. Онкологические результаты сходны с результатами открытых органосохраняющих операций. Не показана больным с опухолью единственной почки.

Терапевтические подходы как альтерантива хирургическому лечению • Тщательное наблюдение: начальный мониторинг возможен у пациентов с маленькими опухолями, которые могут быть подвергнуты лечению при прогрессировании. Краткосрочные и среднесрочные онкологические результаты сходные (корреляция между местным ростом и метастазированием отсутствует ) • Малоинвазивные методы: чрескожные методы применяются под контролем визуализации (УЗИ, КТ) – радиочастотная аблация (РА), криоаблация (КА), сфокусированный ультразвук высокой частоты (HIFU). Предварительно проводится биопсия. По сравнению с РА криоблация чаще выполняется лапароскопически (метод более эффективен, но осложнения встречаются чаще). РА чаще требует повторной аблации. При проведении РА местный продолженный рост отмечается чаще. Показатели специфической выживаемости при РА и КА хуже чем показатели, достигнутые в результате хирургического вмешательства

Показания и противопоказания к малоинвазивным методам лечения: Показания: • - большие случайно выявленные образования в корковом веществе почек у пожилых больных; - генетическая предрасположенность к развитию множественных опухолей; - выявление двусторонней опухоли; - наличие у больного единственной почки и высокий риск полной потери функции почки вследствие хирургического удаления опухоли Противопоказания: - ожидаемый срок жизни менее 1 года; - наличие многочисленных метастазов; - малые шансы на успех лечения вследствие расположения опухоли (опухоли более 3 см. , расположенные в области ворот почки, центральной собирательной системы или проксимального отдела мочеточника - необратимые коагулопатии - тяжелое состояние больного (например, сепсис)

Радиочастотная аблация злокачественных опухолей почки

Адъювантная терапия • Адъювантная вакцинация антигенами собственной опухоли может способствовать снижению риска рецидива после нефрэктомии у больных ПРК в стадии Т 3 • Применение адъювантной терапии цитокинами (интерфероны, интерлейкины) пациентам после нерфрэктомии не способствуеи увеличение выживаемости • Вне рамок клинических исследований проведение адъювантной терапии после радикального хирургического лечения ПРК не показано

Метастазирование рака почки • 25% пациентов на момент установления диагноза имеют метастазы • Средняя продолжительность жизни у этих больных 6 -12 месяцев • У 30 -50% больных после нефрэктомии в различные сроки появляются метахронные метастазы • Частота солитарных метастазов – 3%

5 -летняя выживаемость больных при РП Общая 5 -и летняя выживаемость: 65% - Локализованный процесс (I-II стадия): 95% - Местно-распространенный процесс (III стадия): 63% - Метастатический процесс (IV стадия): 9% (Linehan et al. , 2005) 25 -30% больных РП обращаются за мед. помощью уже с метастазами (Novick A. C. , Campbell S. C. , 2002) Метастазирование: - 1 -е место: легкие - 2 -е место: кости - 3 -е место: печень 40 -50% больных, не имеющих метастазов на момент операции, при дальнейшем наблюдении метастазируют Общая продолжительность жизни пациентов после выявления метастазов составляет 12 мес (Guida M. , Colucci G. , 2007)

5 -летняя выживаемость больных раком почки в зависимости от стадии заболевания 1. Zisman A, et al. J Clin Oncol 2001; 19: 1649– 57

Хирургическое лечение метастатического рака почки (паллиативная нефрэктомия) • Хирургическое лечение приводит к успеху при условии удаления всех определяемых опухолевых очагов • После проведения паллиативной нефрэктомии большинству больных показано дальнейшее системное лечение цитокинами или таргетными препаратами • Паллиативная нефрэктомия показана операбельным больным и находящимся в удовлетворительном общем состоянии

Удаление метастазов • Полное удаление резектабельных метастазов сопровождается улучшением клинического прогноза у больных, находящихся в удовлетворительном состоянии • После хирургического удаления всех метастазов или местного рецидива опухоли иммунотерапия не показана • Хирургическое удаление метастазов показано больным с метастатическим ПКРОтветившим на цитокиновую терапию или при ограниченном числе метахронных метастазов, главным образом солитарных

Клинический пример: метастаз рака почки в L II позвонок с компрессионным переломом

Декомпрессивно-стабилизирующая операция: транспедикулярная фиксация с декомпрессией + вентральный спондилодез аутокостью

Послеоперационные рентгенограммы (тот же пациент)

Лучевая терапия • Лучевая терапия применяется у отдельных больных с метастатическим поражением головного мозга (стереотаксическое лучевое воздействие или облучение всего объема) и наличием костных метастазов может существенно снизить выраженность проявлений ПКР • Симптоматический эффект средней продолжительностью 2, 4 мес. Был достигнут у 65% больных с поражением скелета и продолжительностью 2, 5 мес. У 55% больных с метастазами в головной мозг

Химиотерапия • ПКР развивается из проксимальных канальцев собирательной системы, в клетках которой наблюдается высокий уровень экспрессии гликопротеина З (белок множественной лекарственной устойчивости, MDR), что является причиной резистентности этого вида рака к большинству химиопрепаратов; • Единственная умеренно эффективная схема терапии – комбинация 5 -фторурацила с иммунопрепаратами

Методы лечения метастатического ПКР • • • Иммунотерапия цитокинами (интерферон-альфа, интерлейкин-2): частота объективного эффекта не превышает 15%, ремиссии нестойкие эффективна только у больных с хорошим прогнозом высокая частота побочных реакций, плохая переносимость не показана или не приносит клинической пользы более, чем у 80% больных Симптоматическая терапия Таргетная терапия

Критерии Мотцер (Motzer R. J и соавт. ) Фактор риска Порог фактора Индекс общего состояния по Карновскому < 80% Время от постановки диагноза до < 12 начала терапии ИФН-альфа, мес. Содержания гемоглобина Уровень ЛДГ Содержание кальция (Са) в сыворотке крови (с поправкой), мг/дл(моль/л). Менее границы нормы, установленной для данной лаборатории (менее 100 г/л) Более чем в 1, 5 раза выше верхней границы нормы, установленной для данной лаборатории > 10 (2, 4)

Интерлейкин-2 • Интерлейкин-2 используют для лечения метастатического рака почки с 1985 г. , частота ответов составляет от 7 до 29% • Оптимальная доза не установлена, но применение высоких доз в болюсном режиме способствует достижению длительных (≥ 10 лет) полных ответов у некоторых больных • Побочные значительно более выражены , чем при лечении ИНФ-альфа • Ответ наблюдается только у больных со светлоклеточным раком с хорошим прогнозом по Motzer

Системная терапия при метастатическом раке почки ● Иммунотерапия (интерферон- альфа в монорежиме и в сочетании в бевацизумабом, Интерлейкин-2); ● Ингибиторы ангиогенеза (сорафениб, сунитиниб, бевацизумаб, темсиролимус, эверолимус)

Иммунотерапия • Частота ответов на лечение интерфероном-альфа (ИФН-альфа) составила 6 -15%, с 25% снижением риска прогрессирования и небольшим увеличением специфической выживаемости на 3 -5 мес. по сравнению с плацебо; • Положительных эффект от лечения имеет большое значение для больных с светлоклеточным типом рака, хорошим прогнозом по Motzer и наличием только легочных метастазов; • Применение ИФН-альфа в сочетании в бевацизумабом ( «Авастин» ) увеличивает частоту ответов и времени до прогрессирования.

Прогноз больных распространенным раком почки, получавших ИФН-альфа (модель MSKCC) Факторы риска 1. 2. 3. 4. 5. Балл по Карновскому < 80% Уровень ЛДГ >1, 5 N Cкорректированный Ca 2+>10 мг/дл Анемия Нефрэктомия не выполнена Общая выживаемость N 437 Группа хорошего прогноза (18%) Группа промежуточного прогноза (62%) Группа плохого прогноза (20%) Р<0, 0001 Прогностические группы Хороший прогноз – 0 факторов Промежуточный – 1 -2 фактора Плохой - ≥ 3 факторов Месяцы Группа прогноза Медиана общей выживаемости Хороший 30 месяцев Промежуточный 14 месяцев Плохой 5 месяцев Motzer R. et al. , 1999, 2002

Таргетные препараты • • • Ингибиторы тирозинкиназ Сорафениб (Sorafenib (Nexavar®, Bayer Pharmaceuticals)) Сунитиниб (Sunitinib (Sutent®, Pfizer Inc)) Пазопаниб (Pazopanib (Votrient®)) Акситиниб (Axitinib ) Ингибиторы VEGF Бевацизумаб (Bevacizumab (Avastin®, Genentech, Roche)) Ингибиторы m. TOR Темсиролимус (Temsirolimus (Torisel®, Wyeth Pharmaceuticals)) Эверолимус Everolimus (Afinitor®, Novartis)

Ингибиторы ангиогенеза (Россия, 2010 г. ) • • • Сорафениб (Нексавар ®) Сунитиниб (Сутент ®) Бевацизумаб (Авастин ®) Темсеролимус (Торизел ®) Эверолимус (Афинитор ®)

Патогенетический путь, опосредованный геном VHL

Сорафениб • Пероральный мультикиназный ингибитор, угнетающий активность серин/треониновой киназы Raf-1, B-Raf, рецепторов VEGF-2 (VEGFR-2) и PDGF (PDGFR), FMS-подобной тирозинкиназы-3 (FLT-3) и с. KIT; • В исследованиях III фазы сравнения эффективности Сорафениба и плацебо после прогрессирования на фоне системной иммунотерапии (или у больных которым было невозможно проводить иммунотерапию) • В случае применение Сорафениба безпрогрессивная выживаемость была на 3 мес. дольше и имела тенденцию к увеличению и в группе больных, получавших сначала плацебо, а затем Сорафениб

Сунитиниб • Сунитиниб – ингибитор окиндольной тирозинкиназы, селективно подавляет PDGFR , VEGFR, c-KIT и FLT-3, обладает противопухолевой и антиангиогенной активностью; • Во исследованиях II фазы, проведенных у больных м. ПКР. которые получали монотерапию Сунитинибом во второй линии, частичный ответ наблюдался в 34 -40% случаев, а в 27 -29% наблюдения зафиксировано отсутствие прогрессирования в течение ≥ 3 мес.

Сунитиниб • В недавнем исследовании III фазы время до прогрессирования при монотерапии сунитинибом в первой линии было выше, чем при монотерапии ИФН -альфа (11 мес. против 5 мес. , соответственно, р<000001) • Общая выживаемость была равна 26, 4 и 21, 8 мес. , соответственно (р=0, 05) • Среди больных, перешедших с ИФН-альфа на Сунитиниб (n=25), медиана выживаемости составила 20 мес против 26, 4 мес у больных получавших сунитиниб изначально • Медиана общей выживаемости, не принимавших после выхода из исследования других препаратов. Составила 28, 1 мес в группе больных, получавших Сунитиниб, против 14, 1 мес в группе ИФН-альфа

Бевацизумаб в монотерапии и в комбинации с ИФН-альфа • Бевацизумаб – гуманизированное антитело, связывающее изоформы VEGF-A • Бевацизумаб в режиме 10 мг/кг каждые 2 нед у больных, рефрактерных к иммунотерапии, увеличивает общее число ответов и (10%) и показателей безпрогрессивной выживаемости по сравнению с плацебо • В недавно проведенном двойном слепом рандомизированном исследовании III фазы (n=649) сравнивали эффективность комбинации Бевацизумаба и ИФН -альфа с использованием ИФН-альфа в монорежиме: - Общий ответ составил 31% в группе Бевацизумаба и 13% в группе ИФН-альфа (р<0, 0001) - Медиана беспрогрессивной выживаемости (PFS) составила 4, 5 мес при терапии ИФН –aльфа и 10, 2 мес применении схемы Бевацизумаб + ИФН –альфа (р<0, 0001) только в группе хорошего и промежуточного прогноза. - В группе больных с высоким риском преимуществ не отмечено - Данные по общей выживаемости пока недоступны

Ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих (m. TOR) • Темсиролимус: специфический ингибитор мишени рапамицина млекопитающих (m. TOR). - Применеие Темсиролимуса у больных плохого прогноза увеличивает выживаемость на ≥ 3 мес (р<0, 0069) - Комбинация Темсиролимуса с ИФН-альфа существенно не увеличивает общую выживаемость • Эверолимус: пероральный ингибитор m. TOR. В недавнем исследовании III фазы установлено, что применение Эверолимуса и плацебо у пациентов с прогрессированием на фоне анти-VEGF терапии медиана выживаемости без прогрессирования составила 4 мес в группе Эверолимуса и 1, 9 мес в группе плацебо (р<0, 001).

Рекомендации по лечению метастатического рака почки первой и второй линии Линия терапии Риск или предшествующее Рекомендуемый лечение препарат Первая: Низкий и средний Сунитиниб Бевацизумаб + ИНФальфа Высокий Вторая: Темсиролимус Предшествующая терапия цитокинами Сорафениб Предшествующая терапия Эверолимус ингибиторами тирозинкиназ Предшествующая терапия ингибиторами m. TOR Лечение в рамках клинических исследований

Возможности последовательного применения таргетных препаратов Суммарная ВБП (мес)* Первая линия Вторая линия Третья линия Сунитиниб Сорафениб Эверолимус (11. 0) (4. 5) Четвертая линия (4. 0) Авастин + IFN (10. 2) 19. 5 25. 7 27. 1 Сунитиниб Сорафениб Эверолимус (7. 0) (4. 5) (4. 0) Авастин + IFN Сорафениб Сунитиниб Эверолимус (10. 2) (5. 5) (6. 5) (3. 9) Авастин + IFN Сорафениб Акситиниб Эверолимус (6. 0) (7. 4) 27. 6 (4. 0) (10. 2) 1. Motzer, et al. NEJM 2007; 2. Escudier, et al. ESMO 2008; 3. Porta, et al. EAU 2009; 4. Escudier, et al. Lancet 2007 5. Escudier, et al. NEJM 2007; 6. Choueiri, et al. JCO 2008; 7. Rini, et al. JCO 2008 Adapted from Escudier, Cancer 2009

• Динамическое наблюдение после нефрэктомии, резекции почки или аблативной терапии ПКР Позволяет оценить функцию почек (почки), выявить послеоперационные осложнения, местные рецидивы, поражение контрлатеральной почки, обнаружить появление отдаленных метастазов Табл. 4. Алгоритм диагностического наблюдения с учетом профиля. НЭ – нефрэктомия; РП – резекция почки; РГК – рентгенография грудной клетки; Профиль Лечение Длительность динамического наблюдения 6 мес 1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет > 5 лет риска Низкий Только РГК и НЭ/РП УЗИ Средний НЭ/РП/К КТ рио/РА РГК и УЗИ КТ РГК и УЗИ РГК и Отмена УЗИ РГК и КТ РГК и УЗИ Высокий НЭ/РП/К КТ рио/РА КТ КТ КТ РГК/УЗИ поочередно каждый год

Наиболее значимые достижения в онкологии в 2007 (ASCO) • Роль МРТ в скрининге рака молочной железы • Роль инфекции (вирус папилломы человека) в развитии опухолей ротоглотки • Снижение частоты использования заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе приводит у уменьшению заболеваемости раком молочной железы • Профилактическое облучение головного мозга улучшает выживаемость больных мелкоклеточным раком легкого • Сорафениб продлевает жизнь больных раком печени • Бевацизумаб улучшает результаты лечения больных метастатическим раком почки

Терапия сорафенибом у пациентов с диссеминированным раком почки (собственные данные) 6 пациентов с гистологически верифицированным раком почки, подвергнутых ранее нефрэктомии ( у 5 пациентов светлоклеточный вариант, у 1 – папиллярный, тип 2) Средний возраст 60, 2 ± 5, 2 лет (55 -70 лет) Степень анаплазии опухоли G 2 и G 3, Fuhrman grade 3 -4 Поражение метастазами не более 2 зон У 3 пациентов прогрессия заболевания развилась после предшествующей радикальной нефрэктомии. Время до прогрессирования у этих пациентов составило от 6 до 11 месяцев. 2 из этих пациентов получали ранее адьювантную терапию ИФ альфа 2 3 пациентам терапия сорафенибом назначена сразу после выполнения паллиативной нефрэктомии Все пациенты получали сорафениб в дозе 800 мг/сут

Терапия сорафенибом у пациентов с диссеминированным раком почки (собственные данные) Длительность курса лечения составила от 1 месяца до 9 месяцев (5 ± 2, 7) Не было случаев отмены препарата из-за токсичности 3 -4 степени Не было редукции дозы принимаемого препарата У 3 пациентов на фоне лечения отмечена стабилизация процесса, у 3 – прогрессия заболевания, в сроки от 1 до 8 месяцев от начала таргетной терапии Смерть от прогрессии наступила у 3 пациентов в сроки от 1 до 10 месяцев от начала лечения

Пациент Н. , 16. 09 г.

Пациент Н. , 16. 09 г.

Пациент Н. , 05. 07. 09 г.

Пациент Н. , 08. 10 г

Размеры государственных капиталовложений в лечение онкологических больных в США Год Сумма (млрд. $) 1963 1972 1980 1. 279 3. 872 13. 049 1985 1990 1995 2002 18. 104 27. 458 41. 200 60. 900 В РФ на программу по онкологии в 2003 г. выделено 367 млн. руб.