Побочные лекарственные реакции. Диагностика лекарственной аллергии.

Побочные лекарственные реакции. Диагностика лекарственной аллергии. профессор кафедры клинической иммунологии с аллергологией КГМУ, д. м. н. О. В. Скороходкина

Осложнения лекарственной терапии, к которым относится лекарственная аллергия, представляют собой важнейшую медицинскую проблему не только для клинической аллергологии и иммунологии, но и для клиники в целом.

Актуальность проблемы n В настоящее время осложнения лекарственной терапии занимают 4 место среди причин смертности после сердечно-сосудистой патологии, травм и онкологических заболеваний n 15 -20% бюджета лечебных учреждений расходуется на больных с осложнениями лекарственной терапии n Проблема безопасности лекарственных средств является чрезвычайно важной и актуальной для клинической медицины

Актуальность проблемы США n Побочные реакции как причина госпитализации составляют 4, 2 - 6% n Ежегодно госпитализируются 5, 5 - 8, 8 млн. человек вследствие развития побочных лекарственных реакций

Актуальность проблемы США n Частота возникновения побочных реакций у госпитализированных больных достигает 1, 5 – 35% n Анализ 39 исследований, проведенных в 1966 - 1996 гг. , показал, что серьезные побочные реакции возникали у 7% больных, летальные – у 0, 32% пациентов

Актуальность проблемы Великобритания n Смертность от побочного действия лекарственных средств (исключая врачебные ошибки и злоупотребления) занимает 5 место после: - сердечно-сосудистых заболеваний - рака - болезней легких - травм

Актуальность проблемы Россия n По данным ГНЦ «Институт Иммунологии ФМБА России» лекарственная аллергия в структуре всех аллергических заболеваний среди амбулаторных больных составляет 5%.

Актуальность проблемы Россия n Больные отмечают реакции на местные анестетики в 43% случаев, антибиотики – в 19%, НПВС – в 10%, другие ЛС – в 28% n Более чем 13% пациентов, госпитализируемых в стационар указывают на непереносимость ЛС (Национальное руководство по аллергологии и иммунологии, 2009)

n Побочное действие ЛС отмечается у 15 -30% стационарных больных. n Частота ПЛР как основная причина госпитализации составляет 2, 9 -5, 1%. n Частота смертельных лекарственных осложнений составляет 0, 01% для больных хирургического профиля и 0, 1% - для пациентов терапевтического профиля. n Большинство случаев побочных лекарственных реакций имеют неаллергическую природу. n Аллергические реакции на препараты составляют лишь 5 -10% из всех наблюдаемых ПЛР. n Риск сенсибилизации для большинства ЛС составляет от 1 до 3%.

Побочная лекарственная реакция это нежелательная и непреднамеренная реакция, которая происходит при даче определенной дозы медикамента, назначенного с терапевтической, диагностической или профилактической целью.

Факторы, поддерживающие высокий уровень лекарственных осложнений n рост потребления ЛС населением; n широкое распространение самолечения вследствие доступности ЛС; n полипрагмазия и политерапия; n загрязнение окружающей среды промышленными отходами; n применение (порой необоснованное) большого количества медикаментов, вакцин, сывороток; n инфекционные, паразитарные, вирусные и другие заболевания, которые сами по себе не являются аллергическими, но при которых в силу особенностей патогенеза появляется возможность формирования сенсибилизации и выработки аллергических антител в ответ на различные антигены, в том числе и лекарственные: на пенициллин у больных с микозами стоп и т. д. n Применение антибиотиков, витаминов и других препаратов для лечения и откорма скота, создающее возможность сенсибилизации населения, в связи с содержанием данных препаратов в пищевых продуктах (мясо, молоко), полученных от этих животных.

Классификация побочного действия лекарственных средств (ВОЗ) Вариант побочного действия Механизм ЛС Неблагоприятные побочные Избыточный терапевтический реакции, зависимые от дозы эффект (тип А) Побочные эффекты -фармакологические -токсические Вторичные эффекты Неблагоприятные побочные Иммунного генеза реакции, независимые от дозы Неизвестного механизма (тип В)

Классификация побочного действия лекарственных средств (ВОЗ) Вариант побочного действия Механизм ЛС Неблагоприятные побочные Толерантность реакции вследствие Зависимость длительной терапии (тип С) Синдром отмены Кумулятивные эффекты Эффекты подавления выработки гормонов Отсроченные эффекты (тип Д) Мутагенность Канцерогенность Тератогенность

Классификация побочного действия лекарственных средств (ВОЗ) Неблагоприятные побочные реакции типа А: - Обусловлены фармакологическими свойствами и токсичностью самого лекарственного средства или его метаболитов - Возникают достаточно часто - Зависят от дозы препарата - На их долю приходится 75% всех ПЛР

Классификация побочного действия лекарственных средств (ВОЗ) Неблагоприятные побочные реакции типа В: - Имеют иммунный механизм развития - Являются дозонезависимыми - К их числу относятся и аллергические реакции (анафилактический шок, острые токсико- аллергические реакции, др. )

Классификация побочного действия лекарственных средств(ВОЗ) Неблагоприятные побочные реакции типа С: - Возникают после длительной терапии в виде ятрогенных заболеваний или появления «спонтанных» заболеваний типа ретинопатии - Примером могут являться осложнения на фоне длительной терапии ГКС, такие как остеопороз и атрофия кожи

Классификация побочного действия лекарственных средств (ВОЗ) Неблагоприятные побочные реакции типа Д: - Являются отсроченными (могут возникать спустя месяцы или годы после лечения) - Включают канцерогенные, мутагенные, тератогенные эффекты

Классификация побочного действия лекарственных средств I. Прогнозируемые побочные действия ЛС: 1. Передозировка (вследствие превышения дозы препарата) 2. Побочные эффекты (вследствие выраженного побочного действия препарата) 3. Вторичные или непрямые эффекты – не связаны с прямым действием ЛС на органы- мишени 4. Интерференция нескольких ЛС (Л. А. Горячкина и соавт. , 2009)

Классификация побочного действия лекарственных средств II. Непрогнозируемые побочные действия ЛС: 1. Аллергические ПЛР 2. Псевдоаллергические 3. Непереносимость (интолерантность) 4. Ферментопатии (Л. А. Горячкина и соавт. , 2009)

Прогнозируемые побочные лекарственные реакции n часто дозозависимы; n связаны с известными фармакологическими свойствами ЛС; n проявляются у других больных; n составляют до 80% и более побочных эффектов при использовании ЛС;

Непрогнозируемые побочные лекарственные реакции n обычно не зависят от дозы; n обычно не связаны с известными фармакологическими свойствами препаратов; n часто связаны с иммунологической реактивностью больных или с генетическими особенностями больных, подверженных таким реакциям;

Несмотря на то, что лекарственная аллергия как нозологическая форма занимает не столь большой процент среди всех ПЛР - 6 -10% (Р. Патерссон, 2000) тем не менее, именно эти реакции по своим клиническим проявлениям являются наиболее тяжелыми и могут угрожать жизни больного. Лекарственная аллергия - единственный вариант ПЛР, который требуют категорического исключения «виновного» препарата, препаратов этой группы и перекрестно-реагирующих препаратов, что может существенно ограничивать возможность адекватного выбора лекарственного средства для врача в терапии конкретной патологии, а больного лишать необходимого лечения.

Медикаменты наиболее часто являющиеся причиной развития аллергических реакций n Пенициллин - 0, 7 -55% реакций, из них анафилактический шок регистрируется в 0, 002% случаев. n Другие антибиотики - 0, 8 -18%; n Сульфаниламиды - 0, 5 -10%; n НПВС – до 25%; n Местные анестетики - до 6%; n Йод и бромсодержащие препараты – до 4%; n Вакцины и сыворотки – до 1, 5%; n Другие группы препаратов – до 18%.

Гиперчувствительность I типа

Гиперчувствительность II типа

Гиперчувствительность III типа

Гиперчувствительность IV типа

Псевдоаллергические реакции представляют собой реакции, напоминающие по внешним симптомам аллергические, в то же время не имеющие иммунного механизма.

Патогенез псевдоаллергических реакций связан в основном с: 1. Ig. E-независимым высвобождением гистамина из базофилов крови и тучных клеток соединительной ткани. К лекарствам – гистаминолибераторам относятся миорелаксанты и курареподобные – д- тубокурарин, сукцинилхолин, панкуроний, общие анестетики – тиопентал, пропанидин и др. , антибиотики – неомицин, гентамицин, рентгеноконтрастные вещества. 2. Активацией системы комплемента и образованием анафилотоксинов 3. Участия метаболитов мембранных фосфолипидов.

Одним из механизмов развития псевдоаллергических реакций является активация системы комплемента по альтернативному пути. В этом случае появляются факторы, обладающие высокой биологической активностью – анафилатоксины с4 а, с3 а, с5 а, которые являются гистаминолибераторами. Другие компоненты (с5 а, с5, 6, 7) проявляют кининоподобное действие.

Производные мембранных фосфолипидов – простагландины и лейкотриены – образуются в норме в процессе клеточного метаболизма. Нарушение их обмена может проявляться псевдоаллергическими реакциями, например, непереносимостью нестероидных противовоспалительных средств (астматическая триада).

Все существующие в настоящее время методы диагностики лекарственной аллергии можно разделить на три группы: - Детальный аллергологический и фармакотерапевтический анамнез - Аллергодиагностика in vivo - Аллергодиагностика in vitro Тщательно собранный аллергологический и фармакотерапевтический анамнез имеет основное значение в диагностике лекарственной аллергии (Р. М. Хаитов, 2002).

Анамнез - выявить нехарактерные для заболевания, по поводу которого назначено лечение, объективные и субъективные признаки, которые могут быть обусловлены введением лекарственного средства. В последующем клиническую картину реакции необходимо зафиксировать в медицинской документации. - получить информацию о всех лекарственных средствах ЛС, принимавшихся больным в течение последнего месяца, а также о наблюдавшихся ранее реакциях на лекарства - оценить интервал времени между приемом подозреваемого ЛС и проявлением клинических признаков реакции. Если больной ранее не был сенсибилизирован к препарату или перекрестно реагирующему ЛС, этот интервал редко бывает меньше недели. Для большинства медикаментов реакции обычно возникают в течение 1 месяца после начала терапии (Р. Паттерсон, 2000)

Перекрестно реагирующие лекарственные средства Перекрестные аллергические реакции развиваются между различными группами медикаментов: 1. Природными и полусинтетическими пенициллинами (пенициллин, бициллин, оксациллин, ампициллин и др. ). 2. Стрептомицином и аминогликозидами (неомицин, гентамицин и др. ). 3. Тетрациклином и его производными (рондомицин, метациклин, морфоциклин, гликоциклин и др. ). 4. Группой фенотиазиновых производных и некоторыми антигистаминными препаратами ( аминазин и его аналоги, пипольфен, дипразин). 5. Йодом и всеми препаратами, его содержащими (р-р Люголя, сайодин, йодконтрастные препараты и др. ). 6. Витамином В 1 (тиаминбромид) и кокарбоксилазой. 7. Фенобарбиталом, мединалом и т. д. (включая различные прописи, их содержащие). 8. Пиразолоновыми препаратами (анальгин, амидопирин, бутадион), ацетилсалициловой кислотой, фенилпропионатами ( бруфен и др) и другими нестероидными противовоспалительными препаратами. 9. Новокаином, сульфаниламидными производными, ПАСК. 10. Производными этилендиамида (супрастин и др. ) и эуфиллином (80% теофиллина + 20% диэтилендиамида). 11. Цефалоспоринами (особенно цефалотином) и группой пенициллина. ( Л. В. Лусс, 2005)

Анамнез Важное значение в формировании лекарственной аллергии имеет генетическая детерминированная предрасположенность к развитию аллергии и наличие сопутствующих заболеваний (особо атопического генеза). Отягощенный аллергологический анамнез может наблюдаться до 35% случаев больных, имеющих лекарственную аллергию (Р. М. Хаитов, 2002). Причиной сенсибилизации может быть профессиональный контакт с ЛС на фармацевтических производствах, аптеках, медицинских и ветеринарных лечебных учреждениях. Таким образом, анамнез позволяет заподозрить развитие лекарственной аллергии, составить определенное представление об аллергене, правильно обосновать последующие этапы аллергологического обследования

Многообразие форм иммунного ответа, индуцируемых лекарственными средствами, отсутствие соответствующих антигенов (диагностических форм лекарственных аллергенов), связанное в том числе с метаболическими изменениями ЛС в организме, препятствует разработке приемлемых для клиники диагностических тестов, выполняемых in vivo и in vitro.

Аллергодиагностика in vivo - кожные тесты для выявления немедленной гиперчувствительности - апликационный и фотоапликационный тесты для оценки роли лекарственной аллергии в развитии контактного аллергического дерматита к местно применяемым медикаментам - провокационный тест

Аллергодиагностика in vivo Кожные пробы позволяют выявить риск развития анафилактической реакции в отношении высокомолекулярных веществ, несущих множество антигенных детерминант (иммунные сыворотки, гормоны, ферменты, вакцины и т. д. ). Тестирование с низкомолекулярными ЛС наиболее значимо в оценке Ig. E-опосредованных реакций на β-лактамные антибиотики, а также для определения Ig. E антител, специфичных миорелаксантам, аминогликозидам и сульфаметоксазолу (Р. Паттерсон, 2000).

Аллергодиагностика in vivo Кожные пробы

Аллергодиагностика in vivo Кожные пробы Вид кожного теста Объем, мл Разведение препарата Скарификационный 0, 05 Неразведенный или 1: 10 Кожные диагностические тесты (прик-тест, скарификационный) с β- лактамными антибиотиками Название препарата Объем препарата Концентрация препарата Бензилпенициллоил- 1 капля Исходный препарат полилизин (Pre-Pen) Калиевая соль 1 капля 10000 ед/мл пенициллина G (свежеприготовленный) Цефалоспорины 1 капля 3 мг/мл Азтреонам 1 капля 3 мг/мл Имипенем 1 капля 1 мг/мл (по Patterson R. et al. , 1997)

Аллергодиагностика in vivo Кожные пробы Положительный результат кожного теста позволяет предположить, что больной относится к группе риска по реакции, обусловленной Ig. E; отрицательный результат кожных проб эту возможность не исключает.

Аллергодиагностика in vivo Провокационные пробы Оптимальным решением для врача при указаниях в анамнезе на наличие аллергической реакции на ЛС служит назначение альтернативного ЛС с аналогичными фармакологическими свойствами, но относящегося к структурно отличной группе химических веществ. Только в случаях, когда подобная замена невозможна (сахарный диабет – необходимость инсулинотерапии, др. ) возможно использование провокационного теста.

Аллергодиагностика in vitro Очевидное преимущество лабораторной диагностики при лекарственной аллергии – полная безопасность для больного. Однако к достоверным признакам относят лишь выявление аллергенспецифических Ig. E (РАСТ, ИФА). Определение лекарственно-специфических Ig. G и Ig. M представляет интерес только для лекарственно-индуцированных цитопений и при аллергии к декстранам (Р. М. Хаитов, Н. И. Ильина, 2006).

Аллергодиагностика in vitro Наиболее эффективными методами лабораторной диагностики являются следующие: - Тесты высвобождения гистамина из базофилов и лейкоцитов в контролируемых условиях. - Определение высвобождения интерлейкинов после провокации in vitro. - Определение активности триптазы. - CAP- системы (Pharmacia) для пенициллинов G, V, ампициллина, амоксициллина. - CAST (Cellular Allergen Stimulation Test) – тест клеточной аллергенной стимуляции. - FAST (Flowcytometric Basophil Stimulation Test, FLOW-CAST) – флоуметрический тест стимуляции базофилов. Кроме того, могут быть использованы следующие методы диагностики: - Базофильный тест (используют как сам тест Шелли, так и его модификации). - Реакция бласттрансформации лимфоцитов (для диагностики реакций замедленного типа). - Радиоиммунный метод определения специфических Ig. E, а также Ig. G и Ig. M. - Иммуноферментный анализ для определения специфических Ig. E и Ig. G-АТ. - Флюоресцентный метод аллергической альтерации лейкоцитов. - Исследование интенсивности люминолзависимой хемилюминесценции периферической крови у больных с непереносимостью НПВС. (Аллергология. Клинические рекомендации, 2006, РААКИ)

ТТЕЭЛ in vivo с медикаментами Для диагностики лекарственной аллергии используется с 1980 г. Разработан академиком А. Д. Адо и внедрен в клиническую практику его сотрудниками. «Это единственный тест, доступный для любого медицинского учреждения, не требует дорогостоящего оборудования. Может проводиться как в стационаре, так и в поликлинике» (Л. В. Лусс, 2005; Р. М. Хаитов, Н. И. Ильина, 2006).

ТТЕЭЛ in vivo с медикаментами

ТТЕЭЛ in vivo с медикаментами Для исследования используются водорастворимые формы медикаментов в следующих концентрациях: Препараты Концентрация, мкг/мл 1. Пенициллин 1 2. Цефалоспорины (цепорин, цефазолин, цефамизин) 1 Если у больного в анамнезе 3. Аминогликозиды (мономицин, канамицин, 10 отмечались анафилактические гентамицин) реакции на введение 4. Макролиды (эритромицин) 10 медикаментов, то независимо от названия 5. Хлорамфеникол (левомицетин) 10 лекарственного препарата 6. Тетрациклины 10 исследования начинают с концентрации препарата 7. Сульфаниламидные препараты 100 1 мкг/мл. В случае отрицательного 8. Производные пиразолона и ацетилсалициловой 100 результата тест повторяют кислоты с этим же медикаментом 9. Местные анестетики (новокаин, лидокаин) 100 в дозе 10 мкг/мл, а если необходимо- 10. Антибиотики других химических групп 10 то с дозой 100 мкг/мл. (Клиническая аллергология. Руководство для практикующих врачей, под редакцией проф. Р. М. Хаитова, 2002)

ТТЕЭЛ in vivo с медикаментами Индекс эмиграции лейкоцитов в полости рта подсчитывают по формуле: Где Нк - количество лейкоцитов (нейтрофилов) в первой, исходной, порции; Но – количество лейкоцитов (нейтрофилов) в опытных стаканчиках №№ 2 и 3 (Клиническая аллергология. Руководство для практикующих врачей, под редакцией проф. Р. М. Хаитова, 2002)

Алгоритм Отягощенный фармакотерапевтический анамнез Клинические проявления аллергических реакций Клинических проявлений (отек Квинке, крапивница, аллергических реакций нет анафилактический шок) Исследование Ig. E, постановка скарификационной кожной пробы, ТТЕЭЛ iv vivo с медикаментом Положительный Отрицательный результат результат Премедикация ГКС и Н 1 -блокаторами Введение препарата Препарат не вводить (при повышении уровня Ig. E общего Введение препарата - искать другую причину данных изменений)

Дифференциальная диагностика лекарственной аллергии Анамнез Кожная проба с ТТЕЭЛ in vivo c Ig. E общий Ig. E лекарственно лекарственным -специфический препаратом Лекарственная Клиника острой аллергия крапивницы, отека (анафилакти- Квинке, + >30% >100 высокий ческая реакция) анафилактическо- го шока МЕ/мл Псевдоаллерги- Проявления, ческая реакция подобные клинике аллергических - <30% Норма отсутствуют реакций Реакция Соответствуют вследствие побочным выраженного реакциям, - <30% Норма отсутствуют побочного описанным в действия инструкции к препарата лекарственному средству