Побочные эффекты лучевой терапии злокачественных новообразований. Риск

Побочные эффекты лучевой терапии злокачественных новообразований.

Риск инвалидизации и смерти от осложнений лечения не должен превышать подобные риски при заболевании

Классические факторы радиочувствительности клеток и тканей: 1. пролиферативная активность 2. степень дифференцировки 3. фаза клеточного цикла 4. парциальное давление кислорода в тканях 5. патологические процессы

Закон Бергонье и Трибондо- радиочувствительность тканей и клеток прямо пропорциональна пролиферативной активности и обратно пропорциональна степени дифференцировки.

Максимальная радиочувствительность наблюдается в фазу митоза, средняя - в постсинтетический и предсинтетический период. Максимальная радиорезистентность наблюдается в интерфазу и синтетический период.

Наиболее радиочувствительные клетки и ткани: - стволовые клетки костного мозга - эпителий - герминогенный эпителий - лимфоциты - хрусталик глаза

Отдалённые последствия облучения: 1. Детерминированные эффекты – характеризуются наличием порога дозы излучения, проявляются в виде явной патологии (лучевая болезнь, ожог, катаракта, лейкопения, бесплодие и т. д. ). 2. Стохастические (вероятностные, случайные) эффекты – нет дозового порога, имеют длительный латентный период (годы), носят неспецифический характер. - злокачественная трансформация как следствие мутаций генома соматической клетки - наследуемые врождённые пороки у потомства при мутациях генома половой клетки

По характеру организации клеточной популяции выделяют два вида тканей: 1. Иерархические ткани. Н-системы (hierarchial cell population). Это системы быстрого обновления (костный мозг, эпителий). 2. Последовательно-функциональные ткани. F-системы (flexible cell lineage). Системы медленного обновления (эндотелий сосудов, фибробласты, паренхима). 3. Ткани неспособные к клеточному обновлению (нервная, мышечная ткань)

В Н-системах преобладают ранние или острые лучевые реакции, которые связаны с остановкой деления наиболее низкодифференцированных стволовых клеток, обеспечивающие в норме процессы репаративной регенерации ткани

Для F-систем характерны отдалённые биологические последствия облучения, связанные с расстройствами микроциркуляции, медленным опустошением паренхимы и фиброзированием ткани.

Для тканей неспособных к клеточному обновлению, после облучения в любых дозах, характерны стохастические радиобиологические эффекты.

Побочные эффекты лучевой терапии: 1. общие (астенический и интоксикационный синдром, миело- и иммунодепрессия) 2. местные: - лучевые реакции - лучевые повреждения.

Факторы развития общих побочных эффектов лучевой терапии: 1. объём облучаемых тканей (точечное, локальное, регионарное, субтотальное, тотальное облучение) 2. зона облучения (конечности, область таза, средостение, брюшная полость, чревное сплетение, головной мозг) 3. суммарная поглощённая доза 4. общесоматическое состояние пациента

Лучевые реакции – это реактивные изменения нормальных тканей, возникающие во время курса лучевой терапии и длящиеся не более 100 дней (3 месяца) после его окончания, носящие обратимый характер. Основной механизм патогенеза: временный блок репаративной регенерации.

Лучевые реакции характерны для тканей с быстрым обновлением (костный мозг, эпителиальные ткани). 100 дней – это крайний срок для восстановления сублетальных повреждений генома. Лучевые реакции встречаются в 100% случаев

Факторы развития лучевых реакций: 1. зона облучения 2. объём облучаемых тканей 3. суммарная доза и режим фракционирования лучевой терапии 4. исходное состояние процессов репарации

Задача радиотерапевта в периоде лучевой терапии: при достижении 2 -3 степени лучевой реакции остановить лечение с целью сохранения резервного пула стволовых клеток (выжившие клетки базального слоя, ушедшие в интерфазу), которые будут обеспечивать дальнейшую репарацию эпителия.

Значительно снижают репаративные возможности тканей: - сахарный диабет - системный атеросклероз - иммунодефицитные состояния - стероидные гормоны и НПВС - гипотрофический статус (кахексия) - декомпенсация соматической патологии - многочисленные курсы химиотерапии

Цели и задачи предлучевого периода: 1. коррекция и компенсация соматической патологии (сахарный диабет, бронхо-обструктивные заболевания лёгких, системный атеросклероз, ИБС, недостаточность кровообращения и др. ) 2. коррекция репаративных процессов (нутритивная поддержка, коррекция миело- и иммунодефицитов) (!)

Лучевые реакции встречаются у 100% больных, проходящих лучевую терапию должны иметь временный характер (!) могут быть значительно клинически выражены, нарушая качество жизни пациента (!)

Лучевое повреждение – это дегенеративно-дистрофическое изменение нормальных тканей, носящее стойкий и необратимый характер, возникающее в отдалённом периоде. Характерны для систем с медленным обновлением. Основной патогенетический механизм: поражение сосудов микроциркуляции с исходом в хроническую ишемию и развитие процессов фиброзирования паренхимы органа.

Возможные изменения в эндотелии: 1. бесконтрольная гиперплазия эндотелиальных клеток с последующей окклюзией просвета сосуда 2. клеточное опустошение с запустеванием и тромбированием сосуда. В ткани появляется участок хронической ишемии, что вызывает: - гибель паренхиматозных клеток - провоцирует синтез коллагена и бурное склерозирование тканей.

Возможные патогенетические механизмы лучевого повреждения: - изменение антигенной структуры биополимеров и клеточных мембран, что может инициировать аутоиммунные процессы (АИТ и гипотиреоз после облучения шеи, дилатационная кардиомиопатия) - гибель пневмоцитов 2 -го порядка может привести к уменьшению синтеза сурфактанта, спадению стенок альвеол, развитию бронхиолита и альвеолита

- демиелинизация нервных волокон, постепенное опустошение пула Шванновских клеток и клеток олигодендроглии - уменьшение пула и функциональной активности фибробластов, что приводит неполной резорбции и «устарению» структуры коллагеновых волокон, что вызывает потерю упругости и чрезмерному развитию соединительной ткани

Факторы развития лучевых повреждений: 1. разовая и суммарная доза облучения, режим фракционирования 2. объём облучения конкретного органа 3. наличие других патологических процессов в облучаемой ткани

Требование Европейского сообщества онкорадиологии: - частота лучевых повреждений не должна превышать 5% - не должно быть лучевых повреждений 3 степени и выше. Средняя частота лучевых повреждений в РФ, которая публикуется в официальных изданиях порядка 20%, но некоторые авторы говорят о частоте не менее 40%. (!)

При тотальном облучении головного мозга в остром периоде возможны следующие явления: головные боли, тошнота, рвота, анорексия, астенический синдром, отёк головного мозга. В отдалённом периоде у большей части больных отмечается понижение памяти, ментальные и когнитивные расстройства, головные боли, а так же в 20% случаев развитие деменции. Крайняя степень лучевого повреждения головного мозга при локальном высокодозном облучении – радионекроз.

Спинной мозг очень часто попадает в поле облучения при любом варианте лучевой терапии. В отдалённом периоде возможно формирование лучевого миелита: парестезии, нарушение поверхностной и глубокой чувствительности, двигательные и тазовые расстройства. Структуры глаза обладают высокой радиочувствительностью: лучевая катаракта, атрофия сетчатки и зрительного нерва.

Внутреннее ухо: склероз отолиттового аппарата с прогрессирующей тугоухостью. При облучении опухолей головы и шеи в отдалённом периоде у пациентов можно наблюдать хроническую ксеростомию, хронический парадонтоз, кариес, выпадение зубов. Облучение щитовидной железы в отдалённом периоде может провоцировать АИТ с прогрессирующим гипотиреозом.

Респираторная паренхима лёгких является высокорадиочувствительной, что предопределяет возможность как острого лучевого пневмонита (часто маскируется как инфекционная пневмония), так и развитие лучевого пневмосклероза через 6 -12 мес после окончания курса лучевой терапии, что приводит к уменьшению дыхательных объёмов и формированию легочной гипертензии.

Мезотелий плевры, перикарда и брюшины – высокорадиочувствительная ткань. В остром периоде может реагировать на облучение в виде трассудации жидкости, а в отдалённом периоде – в виде спаечного процесса.

Основные патологические процессы при облучении паренхимы почки наблюдаются в проксимальных и дистальных отделах извитых канальцев, а так же в сосудах микроциркуляции. Основной патологический процесс – нефросклероз с понижением функции.

Лучевые повреждения дермы, связочно-суставного аппарата и поперечно-полосатой мускулатуры идут по пути сосудистого патогенеза с последующим фиброзированием ткани. Тяжёлая степень повреждения - анкилоз сустава, лучевая язва кожи.

Область средостения очень часто включается в лечебные облучаемые объёмы (рак молочной железы, лимфомы, рак лёгкого, пищевода). Кадиотоксичность один из самых грозных побочных эффектов, который влияет как на качество жизни больных, так и на показатели выживаемости.

Первичный кардиологический риск: - возраст старше 50 лет - артериальная гипертензия - «сердечный» анамнез - избыточный вес - гиперлипидэмия - атеросклероз - курение - диабет

Сердечная Антрациклины недостаточность циклофосфамид трастузумаб Ишемия и Антиметаболиты тромбоэмболия паклитаксел Артериальная Цисплатин гипертензия бевацизумаб сунитиниб Нарушения ритма, Винбластин фиброз, миокардит блеомицин метотрексат

Патологические процессы сердца, обусловленные лучевой терапией: - острый выпотной перикардит (с исходом в хронический экссудативный, или слипчивый перикардит), гипотонический синдром. Наблюдаются в раннем периоде после и во время курса лучевой терапии. - стенокардия и инфаркт миокарда(!) (как следствие эндартериита венечных сосудов). Это поздний побочный эффект, с максимальной частотой на 3 -5 году наблюдения.

-диффузный интерстициальный фиброз миокарда (с исходом в рестриктивную кардиомиопатию, в расстройства ритма - синусовая тахикардия, различные варианты мерцательной аритмии, блокады). Фиброз может привести к клапанным расстройствам (стеноз и недостаточность митрального и аортального клапанов) - дилатационная кардиомиопатия как исход аутоиммунных процессов в миокарде

- фиброз большого легочного объёма может привести к повышению давления в легочной артерии с последующим развитием легочного сердца - обструкция венозных и лимфатических сосудов средостения после облучения может спровоцировать хронический экссудативный плеврит и перикардит или хилоторакс.

Как показали клинические наблюдения, суммарная доза, при которой возможны данные патологические процессы, равна 30 -40 Гр (в реальности используемые СОД от 46 до 70 Гр) (!) Если к этому добавить: -наличие первичных кардиологических проблем -поведение цитостатической терапии - наркоз, стресс и т. д. то вероятность превращается в неизбежность

Противопоказанием для кардиотоксичных вмешательств (лучевая терапия на область средостения или кардиотоксичная химиотерапия) являются: - исходная ФВЛЖ менее 50% - или снижение ФВЛЖ на 20% от исходного (даже нормального уровня, даже при отсутствии клинических признаков сердечной недостаточности) - суб- и декомпенсация патологии сердечно-легочной системы.

Лучевая терапия является высоко эффективным противоопухолевым методом лечения, частота применения увеличивается. Основное направление развития лучевой терапии - минимизация воздействия ионизирующего излучения на нормальные ткани, при более точном и высокодозном воздействии на злокачественную опухоль.