Побочное действие лекарств: современное состояние проблемы
§ «…Проблема безопасности и эффективности лекарственных средств становится все более актуальной во всем мире. Это связано с внедрением в медицинскую практику большого числа фармакологических препаратов, нерациональным использованием лекарств, медицинскими ошибками…» § Всемирная организация здравоохранения, 2006
Гуманитарные катастрофы, связанные с ЛС • 1937 – р-р сульфаниламида в диэтиленгликоле • 1961 – талидомид • 1983 – зомепирак • 1983 - осмозин • 1982 – беноксапрофен • 2001 – церивастатин • 2005 - проблема коксибов • 2006 – проблема антидепрессантов
Клиническое значение побочных реакций ЛС § Госпитализация в 0, 3 -5% случаев является следствием побочных реакций § Среди пациентов в стационаре 10 -20% страдают от побочных реакций § Смертность пациентов в стационаре в 0, 24 -2, 9% случаев является следствием побочных эффектов на лекарства Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии
Установлено, что: ü НПР возникают у 10 -20% госпитализированных больных, в развивающихся странах около 30 -40%. ü Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют 2, 5 -28% от общего числа госпитализированных пациентов. ü В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных средств госпитализируется от 3, 5 до 8, 8 млн. больных ежегодно. ü От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно погибает до 200 тыс. больных. ü Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых, онкологических заболеваний и травм. 5
Причины возникновения ранее неизвестных побочных реакций: q внедрение в клиническую практику новых препаратов; q полипрагмазия; q нерациональное использование лекарственных средств; q врачебные ошибки; q самолечение; q сенсибилизация населения к биологически активным и химическим веществам; q применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных средств 6
Взаимодействие лекарственных средств: клиническое значение § 7% всех побочных эффектов - от взаимодействия лекарств § Среди умерших от побочных реакций - в 30% случаев это результат взаимодействия лекарств
Определение § Побочный эффект –любое явление при назначении ЛС или его отмене, не связанное с целями лекарственной терапии § Нежелательное явление – любое неблагоприятное явление на фоне ЛС вне зависимости связи с приемом ЛС § Неблагоприятная реакция возникает в случаях связи с приемом ЛС, является вредным и непредсказуемым ответом § Токсические эффекты
Причины, по которым назначение ЛС, сопровождающееся развитием побочных реакций, признано нерациональным (n = 1000, НЦЭСМП, 2006)
Частота ПР на различные группы препаратов (%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Частота поражений различных органов и систем от ПР (%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006
Поиск оптимальных решений в снижении риска побочного действия лекарств § Как найти объективную информацию о ЛС? § Можно ли использовать информацию об эффективности бренда для оценки дженериков? § Безопасно ли взаимодействие ЛС? § Есть ли гарантия что пациент будет принимать препарат правильно?
Как найти объективную информацию о ЛС? Правило Г. Бредфорда § Число журналов в «ядре» и следующих за ним зонах соотносится как n 1: n 2: n 3=1: 1α: (1α) Если в «ядре» 10 журналов, то столько же статей можно найти в 50 других, еще столько же – в 2500 более удаленных.
Как найти объективную информацию о ЛС? Факторы риска взаимодействия лекарственных средств Полипрагмазия § 56% - у больных моложе 65 лет 73% - у больных старше 65 лет § Одновременный прием 2 препаратов приводит к риску лекарственного взаимодействия 3 -5%, 5 препаратов - 50%, а 10 препаратов - до 100% § В среднем пациенты принимают 10, 5 ЛС, при этом 96% врачей не знают точно, что принимают их пациенты
Как найти объективную информацию о ЛС? Полипрагмазия при лечении артериальной гипертонии 2003 г. данные г. Ярославль,
Пути снижения риска нежелательных лекарственных взаимодействий § Ограничивать одновременное назначение нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых. § При назначении препаратов с низкой терапевтической широтой действия необходима консультация клинического фармаколога, использование справочной литературы о возможности индукции или ингибировании цитохрома Р 450, др. ФД и ФК взаимодействий. § Рациональное использование диеты, оценка значения фактора курения и употребления алкоголя.
Как найти объективную информацию о ЛС? Классификация нежелательных реакций по частоте § § § Частые (более 1% случаев) Нечастые (0, 1 -1% случаев) Редкие (менее 0, 1% случаев)
Как найти объективную информацию о ЛС? Типы нежелательных реакций на ЛС § А – частые, предсказуемые, могут наблюдаться у любого индивида § В – нечастые, непредсказуемые, встречаются только у чувствительных людей § С – лекарственная зависимость § D – канцерогенные и тератогенные эффекты
Как найти объективную информацию о ЛС? Распространенность нежелательных реакций на ЛС при лечении артериальной гипертонии
Как найти объективную информацию о ЛС? Определение вероятности побочного эффекта § Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей § § возникают в период приема ЛС (связаны по времени); не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений; регрессируют после отмены ЛС; возникают вновь при повторном назначении ЛС. § Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей § § возникают в период приема ЛС (связаны по времени); вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений; регрессируют после отмены ЛС; ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна. § Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей § § § возникают в период приема ЛС (связаны по времени); могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений; реакция после отмены ЛС неясная. § Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей § § четко не связаны с приемом ЛС; могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений. § Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как нет достаточной информации или же она противоречива.
Как найти объективную информацию о ЛС? Определение причинноследственных связей лекарство ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981) § определенная - 9 и более баллов; вероятная - 5 -8 баллов; возможная - 1 -4 балла; сомнительная - 0 и менее баллов.
Как найти объективную информацию о ЛС? Классификация побочных реакций в зависимости от исхода § § § А - выздоровление без последствий; В - выздоровление с последствиями; С - без перемен; D - смерть в результате приема ЛС; Е - смерть, возможно, связана с ЛС; F - причина смерти неизвестна.
Как найти объективную информацию о ЛС? Отравления лекарственными средствами по данным лекарственного мониторинга (Ярославская область)
Клинический пример § Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом 2 типа среднетяжелого течения в стадии компенсации, принимающей глибенкламид 3, 5 мг 2 раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед ужином), в связи с обострением хронического гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки внутрь в это же время. Через 5 дней терапии фамотидином пациентка отмечает периодически возникающие эпизоды резкой слабости, сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень глюкозы составлял 2, 6 ммоль/л. Вопрос: Какая наиболее вероятная причина развития гипогликемии у данной пациентки?
Варианты ответов: § Гипогликемическое действие фамотидина § Фармакодинамическое взаимодействие фамотидина и глибенкламида § Фармакокинетическое взаимодействие фамотидина и глибенкламида
Дополнительная информация § Глибенкламид является слабым основанием § Глибенкламид лучше диссоциирует в кислой среде, хуже – в щелочной § Лучше всасываются липофильные соединения, не имеющие заряда § Вывод: всасывание глибенкламида увеличилось, концентрация его в крови повысилась
Клинический пример § Пациенту 63 лет в связи с обострением хронического обструктивного бронхита назначена пролонгированная форма теофиллина 300 мг в сутки, ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки, амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня после начала терапии у пациента возникает тошнота, рвота, головная боль, сердцебиение, на ЭКГ – синусовая тахикардия. Вопрос: С чем связано появление подобных симптомов?
Цитохром 3 А 4 Метаболизирует более 60% всех известных ЛС Компьютерная модель цитохрома Р 450 3 А 4
Вклад изоферментов цитохрома Р-450 в метаболизм лекарственных средств
Дополнительная информация § Теофиллин метаболизируется Р 450 СYP 1 А 2, 2 Е 1, 3 А 4 § Ципрофлоксацин ингибирует Р 450 СYP 1 А 2, 3 А 4 § Уровень теофиллина в крови повышен – 30 мг/л § Вывод: интоксикация теофиллином
Исходы беременности ü ü ü Согласно данным государственной статистики США за 1996 г. : только 62% клинически подтвержденных беременностей закончились рождением живого ребенка 22% - медицинские аборты 16% -спонтанные аборты (1 из 7 беременностей) или внутриутробная смерть/мертворожденные (1 из 200 беременностей) Врожденные аномалии - у 2 -4% новорожденных, у 20% из них – множественные Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8 беременностей, закончившихся рождением живого ребенка Ventura 2000, March of Dimes 2001
Потенциальные последствия применения ЛС во время беременности § § § § врожденные аномалии внутриутробная смерть сенсибилизация замедление внутриутробного развития интоксикация и синдром отмены нейроповеденческая тератогенность низкий вес при рождении
Потенциальные последствия применения ЛС во время беременности § Осложнения беременности § Спонтанные аборты и преждевременные роды § Осложнения в послеродовом периоде
Реальный «вклад» тератогенного действия ЛС в развитие врожденных аномалий остается неизвестным § § 2 -4% только «больших» врожденных дефектов – цифры могут значительно возрасти, если к ним добавить косметические дефекты, нейроповеденческую тератогенность. Врожденные аномалии учитываются преимущественно у родившихся детей (живых/мертворожденных), но практически не учитываются врожденные дефекты, ставшие причиной медицинских или спонтанных абортов Например, большинство случаев анэнцефалии не выявляется в связи с досрочным прерыванием беременности Данные часто сравниваются с «населением в целом» , а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса, сопутствующие заболевания, географический р-он проживания и т. д. )
Недостаточность сведений о безопасности ЛС при беременности Сведения о безопасности ЛС во время беременности недостаточны более чем для 80% ЛС, имеющихся на рынке Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently introduced medications in human pregnancy. Obstet Gynecol. 2002; 100: 465– 473.
Эпидемиология применения ЛС беременными § § По данным Всемирной организации здравоохранения, рецептурные или безрецептурные лекарственные препараты, социальные фармацевтические средства типа табака и алкоголя или нелегальные препараты (наркотики, галлюциногены и т. п. ) во время беременности принимают более 90% женщин. В США более 80% принимают во время беременности рецептурные или безрецептурные препараты Jacobs LR. Am Fam Physician 1998; 57: 2209 -14. Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2 d ed. New York: Raven, 1995: 175 -93.
Эпидемиология применения ЛС беременными в РФ (данные многоцентрового ретроспективного исследования) § 18 консультаций в 6 городах, 543 беременных женщины § Среднее число ЛС - 11 ± 5, 3 (от 1 до 26) § В I триместре 72% женщин - 3, 2± 1, 9 ЛС (от 1 до 16) § 256 ЛС из 52 АТС групп § Минерало-витаминные препараты – 92, 4% § Препараты железа – 80, 9% § Антимикробные препараты для местного применения – 50, 3% Е. А. Стриженок, И. В. Гудков, Л. С. Страчунский. КМАХ, 2007; 9(2): 162 §
Течение и исходы беременности (данные многоцентрового ретроспективного исследования в РФ) § Осложнения гестационного периода – 94, 3% Ø Анемия – 72, 7% Ø Угроза прерывания – 49, 9% (I и II триместры), 25, 4% (III триместр) Ø Гестоз – 12% Ø Фетоплацентарная недостаточность – 13, 8% Е. А. Стриженок, И. В. Гудков, Л. С. Страчунский. КМАХ, 2007; 9(2): 162
Зависимость проникновения через плаценту от физико-химических свойств ЛС § § Большинство ЛС имеют низкую молекулярную массу и относительно легко поступают в организм эмбриона или плода. ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль) проходят через плацентарный барьер значительно лучше, чем препараты с более высокой молекулярной массой. Лекарства с молекулярной массой более 1000 г/моль (инсулин и гепарин) практически не проникают через плаценту. Жирорастворимые ЛС значительно лучше проникают через плаценту, чем водорастворимые.
Другие факторы риска неблагоприятного воздействия на плод § § Вероятность проникновения через плаценту прямо зависит от времени пребывания препарата в крови, поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или лекарственные формы с медленным высвобождением действующего вещества потенциально более опасны в отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем быстро метаболизирующиеся и короткодействующие средства В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при увеличении срока беременности Доза и продолжительность применения ЛС Комбинированная терапия
Лекарственные средства, обладающие высоким потенциалом тератогенного действия § § § § § Талидомид Антиметаболиты, алкилирующие средства Фенитоин Карбамазепин Вальпроевая кислота и натрия вальпроат Литий Варфарин (максимально 6 -12 неделя) Ретиноиды Даназол
Лекарственные средства, которые могут влиять на рост и развитие плода § Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность, § § § эмбрионопатия, летальные исходы; возможно тератогенный эффект – п/п во все триместры Антитиреоидные препараты (при применении в чрезмерных дозах) - гипотиреоз Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная зависимость ß – адреноблокаторы (при применении на протяжении всей беременности) - замедление роста НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение артериального протока Тетрациклины - нарушение пигментации зубов, замедление роста костей Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в случае, когда МНО в терапевтических пределах)
Условие, необходимое для возникновения врожденного уродства Для возникновения врожденного уродства необходимо, чтобы лекарственный препарат с соответствующей тропностью был введен именно в период формирования данного органа
5 критических периодов беременности § § § предшествующий зачатию с момента зачатия до 11 дня с 11 дня до 3 недели с 3 до 9 недели с 9 недели до родов
Период, предшествующий зачатию § В экспериментальных работах показано, что нарушение развития эмбриона или его смерть возможны, когда токсические вещества, включая ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не только женщиной, но и мужчиной. § Особенно опасны в этом отношении ЛС, подвергающиеся кумуляции и продолжающие циркулировать в организме матери в период органогенеза, § Описаны врожденные уродства у детей, матери которых завершили курс лечения ретиноидами до зачатия Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med 1985; 313: 837 -84.
С момента зачатия до 11 дня беременности § Принцип «все или ничего» - эмбрион или погибает, или выживает без каких -либо повреждений. § В этот период эмбрион высоко устойчив к врожденным дефектам.
С 11 дня до 3 недели беременности § Начало органогенеза. § Максимально опасный период с точки зрения формирования врожденных аномалий. § Тератогенный эффект развивается применении ЛС с 31 по 81 день последней менструации (с 15 по 60 день беременности). Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically Oriented Embryology. 6 th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co; 1998: 183.
Органогенез § § § § § ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности (особенно 3 -16 неделя) Сердце – 3 -6 неделя (особенно 3 -4 неделя) Верхние конечности – 4 -5 неделя Глаза – 4 -8 неделя Нижние конечности – 4 -6 неделя Зубы – 6 -8 неделя, Небо – 6 -9 неделя Наружные половые органы – 7 -9 неделя Уши – 4 -9 неделя
С 3 до 9 недели беременности § ЛС обычно не вызывают серьезных врожденных дефектов, но могут нарушать рост и функционирование нормально сформированных органов и тканей § Возможны «малые» аномалии наружного уха, замедление роста, замедление развития психических функций
С 9 недели беременности до родов § Структурные дефекты, как правило, не возникают. § Возможны нарушения метаболических процессов и постнатальных функций, включая поведенческие расстройства
III триместр беременности § § § В III триместре и перед родами, по возможности, следует избегать ЛС: вызывающих геморрагические осложнения с угнетающим действием на ЦНС; с высокой степенью связывания с белками плазмы, вытесняющих билирубин повышающих сократительную активность миометрия НПВС: кратковременное применение на поздних сроках ассоциируется со значительным повышением риска преждевременного закрытия аортального протока Ann Pharmacother. 2006 May; 40(5): 824 -9.
Антибактериальные средства, применения которых следует избегать в поздние сроки беременности § § § Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии, желтухи, поражения почек, гемолитической анемии при дефиците Г-6 -ФДГ Нитрофураны –риск гемолитической анемии при дефиците Г-6 -ФДГ или дефиците глутатиона эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных путей Рифампицин – риск кровотечений Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или угнетения костного мозга Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии при дефиците Г-6 -ФДГ и повышения внутричерепного давления Метронидазол – у женщин с повышенным риском преждевременных родов (по данным мета-анализа J Obstet Gynaecol Can. 2007; 29: 35 -44 )
Относительно безопасные препараты во время беременности § § § Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы или интервалов между введениями) Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в последние годы противоречивые сведения) Метилдопа Неселективные НПВС (до 32 недели) Интраназальные кортикостероиды (будесонид – препарат выбора) Ингибиторы протонной помпы и Н 2 гистаминоблокаторы Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008; 265: 499 -508. Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2009; 104: 1541 -5. Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H 2) blockers in pregnancy: a meta-analysis. Dig Dis Sci. 2009 Sep; 54(9): 1835 -8.
Недостатки современных классификаций безопасности ЛС при беременности § FDA предлагает отказаться от классификации категории рисков заменить подробной информацией в инструкции по применению, включая релевантную клиническую информацию, необходимую для выбора и правильного применения ЛС, а также консультирования беременных и кормящих грудью женщин http: //www. fda. gov/Biologics. Blood. Vaccines/Development. A pproval. Process/Advertising. Labeling. Promotional. Materials/P regnancy. Lactation. Labeling/default. htm
Меры, направленные на повышение безопасности использования ЛС у беременных § § § Консультирование пациентов, в том числе и о планировании беременности, о необходимости консультации с врачом по поводу приема любых препаратов, включая анальгетики, витамины, БАДы, растительные препараты и т. д. Осторожность при назначении ЛС женщинам детородного возраста, тестирование на беременность Тщательное взвешивание потенциальной пользы применения ЛС и потенциального вреда для матери и плод/новорожденного По возможности, избегание назначения ЛС в I триместре, осторожность в поздние сроки беременности Избегание комбинаций ЛС
Меры, направленные на повышение безопасности использования ЛС у беременных (2) § § Использование минимальной эффективной дозы (которая, учитывая изменения фармакокинетики у беременных, может превышать среднетерапевтическую) на протяжении минимального времени. По возможности, предпочтение местных лекарственных форм. Контроль всех ЛС, принимаемых беременной женщиной, мониторинг концентраций в крови для определенных ЛС Контроль в период лекарственной терапии состояния матери и плода.
Меры, направленные на повышение безопасности использования ЛС у беременных (3) § § Активный мониторинг применения ЛС во время беременности и исходов медицинскими, фармацевтическими работниками и пациентами Законодательное обоснование для ведения регистров беременности производителями Подготовка и постоянное обновление информации о безопасности ЛС во время беременности и обеспечение ее доступности медицинским и фармацевтическим работникам, включая компьютерные программы на рабочем месте Проведение образовательных программ с медицинскими, фармацевтическими работниками и пациентами/потребителями ЛС
Контактная информация Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской продукции Росздравнадзора: § Телефон: 8 (495) 698 -41 -31 § E-mail: pharm@roszdravnadzor. ru Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств: § Телефоны: 8 (495) 234 -61 -04 * 3086, * 3093, *3091 § E-mail: : adr@regmed. ru
Ограничения 1 - 3 фаз клинических исследований q Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более 500 добровольцев q Узкие критерии включения и исключения: § Группа населения: возрастная и половая специфичность § Показания: только показания специфического заболевания § Малая длительность: часто не более 2 -х недель 60
Какова цель фармаконадзора? q Улучшить заботу о применения лекарств пациенте в отношении безопасности q Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении использования лекарств q Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска применения медикаментов, соответственно поощряя их безопасное, рациональное и более эффективное использование q Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в области фармаконадзора и эффективного информирования о его результатах 61
Федеральный закон от 22. 06. 1998 № 86 -ФЗ (ред. от 18. 12. 2006) «О лекарственных средствах» Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими лекарственными средствами 1. Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению. 2. За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1 настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации. 62
63
Карта-извещение, электронная версия www. npr. roszdravnadzor. ru 64
Росздравнадзор Хубиева Марьям Юнусовна тел. : 8 (495) 698 48 63 Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской продукции Росздравнадзора тел. : 8 (495) 698 41 31 тел. /факс. : 8 (495) 698 43 31 E-mail: pharm@roszdravnadzor. ru Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств 127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8 тел. : 8 (495) 234 61 04 (30 93) E-mail: ADR@regmed. ru 65
Пути снижения риска побочных действий ЛС § Предложить оптимальное лекарственное лечение § Оценить качество фармакотерапии конкретного больного или ЛПУ § Своевременно информировать руководителя ЛПУ (органа здравоохранения) о случаях недостаточной эффективности дженериков, побочных реакциях, фальсификации ЛС § Рекомендовать (или не рекомендовать) поставку лекарственного препарата § Участие в школах для больных
Клиническая фармакология подобна дереву, как бы мощны и крепки ни были его корни, если недостаточно внимательно за ним ухаживать, то оно вряд ли будет плодоносить
Скачать презентацию Побочное действие лекарств современное состояние проблемы
505079.ppt