Пневмококковые инфекции среди терапевтических пациентов высокого риска существует

Пневмококковые инфекции среди терапевтических пациентов высокого риска: существует ли способ повлиять на показатели смертности? Поляков Д. С. , к. м. н. , ассистент кафедры внутренних болезней Ниж. ГМА Барнаул, 2016

• Выступление подготовлено при поддержке компании Пфайзер. • Информация, включенная в презентацию, отражает мнение автора и может не совпадать с позицией компании. • Компания Пфайзер не несет никакой ответственности за любые возможные нарушения авторских прав и иных прав третьих лиц в результате публикации и распространения данной информации

Клинические формы пневмококковой инфекции Основные клинические формы пневмококковой инфекции Пневмококковое заболевание Неинвазивное (ограниченное слизистой оболочкой) Инвазивное Бактериемия Менингит Пневмония Острый средний отит Синусит 1. E. Ludwig*, P. Bonanni The remaining challenges of pneumococcal disease in adults EUROPEAN RESPIRATORY REVIEW VOLUME 21 NUMBER 123. p 57 -65

Актуальность проблемы: говорим «пневмококковые заболевания у взрослых» , подразумеваем…? ИПЗ (19 / 100 тыс. ) • Бактериемия ( 3 / 100 тыс. ) • Менингит (1 / 100 тыс. ) • Пневмония ( 13 / 100 тыс. ) Пневмококковая пневмония (госпитализации) 274 / 100 тыс. > 700 / 100 тыс. Пневмококковая пневмония (амбулаторно) 455 / 100 тыс. Клиническая форма % Неинвазивная пневмония 63, 4% Инвазивная пневмония 10, 5% Бактериемия -> Пневмония 25, 7% Бактериемия –> Менингит 0, 2% Только менингит 0, 1% Earle K. et al. , Earle and Williams Pneumonia (2016) 8: 9 Morrill HJ et al. , Infect Dis Ther (2014) 3: 19– 33

Кто такой «терапевтический пациент высокого риска» ? Развитие пневмонии • Снижение ФВ у больных ХСН и декомпенсация с увеличением застоя, особенно, по малому кругу; • Наличие ХОБЛ или бронхиальной астмы; • Наличие ХБП со снижением СКФ<60 мл/мин 1, 73 м 2; • Нарушение функции печени со снижением белковообразующей функции; • Сахарный диабет; • Наличие нарушений ритма: фибрилляция предсердий, тригемения или бигемения, любые пароксизмальные нарушения ритма; • Анемия Hb<130 г/л для мужчин и Hb<120 г/л для женщин; • Гипертиреоз, гипотиреоз; Тяжесть заболевания 1. Фоновые и сопутствующие заболевания: • ХОБЛ, бронхиальная астма, • бронхоэктазы, • злокачественные новообразования, • сахарный диабет, • хроническая почечная недостаточность, • застойная сердечная недостаточность, • хронические заболевания печени, • алиментарное истощение, • цереброваскулярные заболевания, • состояние после спленэктомии; 2. Госпитализация в течение предшествующего года 3. Нарушение глотания; 4. Нарушение высших нервных функций; 5. Злоупотребление алкоголем; 6. Беременность и лактация 7. Возраст старше 65 лет.

Актуальность проблемы. Пневмония. Заболеваемость в РФ. Демина Ю. В. «Эпидемиологический надзор за внебольничными пневмониями» , Управление эпидемиологического надзора, 2015

Актуальность проблемы. Смертность от заболеваний ОД. Распределение умерших по причинам смерти 2012 -2013 гг. (тыс. человек) данные Росстата 7

Актуальность проблемы. Летальность среди больных пневмонией. Общая летальность при 5 -7% пневмонии 1 Госпитальная летальность при пневмонии 8 -14% В старших возрастных группах при пневмонии (при наличии сопутствующей патологии) 15 -30% Каждый третий пациент! Летальность больных с ХСН 3 -4 ФК 2 12% 1. Вовк Е. И. , Верткин А. Л. , 2008 2. Мареев В. Ю. , Агеев Ф. Т. , Арутюнов Г. П. и др. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). Сердечная недостаточность. 2013: 7 (81)

Актуальность проблемы. Госпитальная летальность. National Hospital Discharge Survey United States, 2000 - 2010 30% 25% 20% 25% 17% 14% 15% 10% 8% 8% 4% 5% 6% 16% 5% 0% Дыхательная недостаточность Сердечный приступ Рак 2000 ОНМК Сепсис 2010 Available at http: //www. cdc. gov/nchs/nhds. htm

Актуальность проблемы. Летальность в зависимости от возбудителя. Чучалин А. Г. и соавт. «Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике» , Клин микробиол антимикроб химиотер, 2006, том 8, № 1

Актуальность проблемы: зависимость от возраста Заболеваемость (на 1000 населения) Мужчины Женщины + 20 лет = + 500% Госпитальная летальность (%) Мужчины Женщины + 20 лет = + 50% Caplan V. et al. 2002. Am J Respir Crit Care Med Vol 165. pp 766– 772

С возрастом число коморбидных состояний увеличивается 18 -49 лет 0. 2% 1. 2% ≈ 14% 10. 0% 86. 0% 50 -64 года 1. 2% 4. 4% 19. 6% 69. 0% ≥ 65 лет 3. 1% 9. 5% x 15 (!) ≈ 54% 26. 4% 46. 0% 3 ФР 2 ФР 1 ФР Без ФР Shea KM et al. OFID 2014

Cуммация эффекта нескольких коморбидных состояний Заболеваемость пневмонией (на 100 тыс. ) 18000 15255 16000 14000 12000 10000 5667 6000 4000 2000 7754 7738 8000 2257 363 905 3843 3187 651 1874 1412 0 18 -49 лет Нет ФР 50 -64 года 1 ФР 65 лет и старше 2 ФР 3 ФР Shea KM et al. OFID 2014

Кто находится в группе риска? (мета-анализ когортных исследований) Факторы риска ВП и ИПЗ в возрастной группе 65 лет и старше СД 50. 0% Хр. заб-я легких 20. 0% Хр. заб-я сердца 52. 0% 0% 10% 20% 30% 40% 50% Фактор Риск для внебольничной пневмонии Риск ИПЗ ХОБЛ и астма HR 2, 9 OR 2, 1 - 16, 8 Сахарный диабет HR 1, 0 -1, 9 OR 1, 4 – 4, 6 Хронические заболевания сердца HR 1, 5 -3, 1 60% OR 3, 0 – 6, 9 Shea KM et al. OFID 2014 Torres A, Blasi F, Dartois N, et al. Thorax 2015; 70: 984– 989.

Риск формирования сердечно-сосудистых осложнений у больных с пневмонией * Впервые возникшее или прогрессирующее ССЗ. **2 кардиальных события произошли в один день). 26, 7% (n=358) СС осложнения без СС осложнении Пациенты с ВП (n=1343) выявленные СС осложнения*: 7, 5% несколько СС осложнений* 3, 6% инфаркт миокарда 22, 1% аритмии 66, 8% СС недостаточность 74, 3% (n=985) Выводы авторов: важность усилий по снижению случаев заболевания пневмонией в группах риска при помощи вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции. Corrales-Medina VF, Musher DM, Wells GA, et al. Circulation. 2012; 125: 773– 781.

Прямая взаимосвязь пневмонии и атеротромбоза не вызывает сомнений + 300 – 500 % !!! A. Singanayagam et al. , Eur Respir J 2012; 39: 187– 196

Пневмония на финальном этапе континуума: прогноз пациента с ОДСН при развитии пневмонии ОИМ ? Пневмония ИБС Факторы риска ? ХСН Декомпенсация ХСН Смерть

Модель: эпидемиология ХСН в Нижнем Новгороде Распространенность ХСН 3 -4 ФК 2, 1% Население Нижнего Новгорода 1, 27 млн. человек 27 тыс. больных с ХСН 3 -4 ФК

Модель: эпидемиология ХСН в Нижнем Новгороде. Декомпенсация ХСН 49% случаев 13 тыс. госпитализаций с декомпесацией ХСН в год 27 тыс. больных с ХСН 3 -4 ФК

Частота встречаемости пневмонии при декомпенсации ХСН. пневмония Alex Bottle et. al. 1 8. 7% Card. Shock study ОКС 2 14% Card. Shock study без ОКС 2 12% ЭПОХА-Д-ХСН (2014) 3 16, 5% ОРАКУЛ-РФ 4 43, 1% Beom-June Kwon et. al. (ХСН ФВ=59. 6+8. 1%) 5 14, 0% Beom-June Kwon (ХСН ФВ=38. 3+8. 7%) 5 22, 1% BACH trial 6 19, 7% Senni M. , et. al. 7 12, 0% 1. Bottle A. , Aylin P. , Bell D. Eur J of HF. 2014; 16, 846– 853. 2. Harjola VP. , Lassus J. , Sionis A. et. al. Eur. J. HF: (2015) 17, 501– 509 4. Арутюнов А. Г. , Драгунов Д. О. , Арутюнов Г. П. , и др. Кардиология. 2015. Т. 55. № 5. С. 12 -21 5. Kwon BJ. , Kim DB. , Jang SW. , Eur. J. HF: (2010) 12, 1339– 1344. 6. Maisel A. , Neath SX. , Landsberg J. , et. al. Eur. J. HF: (2012) 14, 278– 286. 7. Senni M. , Santilli G. , Gori M. , et. al. Eur. J. HF: (2015) 17, 463– 464.

Регистр ОРАКУЛ-РФ: Первое открытое исследование острой декомпенсации ХСН и сопутствующих заболеваний в РФ. • Пневмония была зафиксирована у 43, 07% пациентов • Из них ü Внегоспитальная – 92, 28% ü Госпитальная – 7, 72% Возбудители внегоспитальной пневмонии у больных с ОДСН • Пневмококк – 51% • Золотистый стафилококк – 6, 8% • Гемофильная палочка - 19% • Ассоциация возбудителей – 10% 22 Арутюнов А. Г. , Драгунов Д. О. , Арутюнов Г. П. , и др. Кардиология. 2015. Т. 55. № 5. С. 12 -21

Госпитализация по профилю терапия/кардиология по любой причине: 5374 госпитализаций Сроки исследования: 12 месяцев (июль 2014 – июль 2015) N = 852 Клинические признаки прогрессирования ХСН Официальный анамнез Диагноз при поступлении и при выписке Лекарственная терапия Назначение лабораторных и инструментальных исследований Исход

Фактор риска: средний возраст больного с декомпенсацией ХСН Группа Средний возраст, лет Мужчины Женщины 70, 8 ± 10, 6 74, 7 ± 9, 5 р < 0, 001

Фактор риска: клинические признаки декомпенсации ХСН

Фактор риска: повторные госпитализации в течение года Количество госпитализаций за год среди больных с декомпенсацией ХСН % 1 74, 5% 2 17, 4% 3 5, 8% 4 1, 6% 5 0, 5% 6 0, 1% 25, 5%

Фактор риска: 1) застойная ХСН + … 2) Р=0, 06 Р=0, 05 Р<0, 001 Р=0, 28 Р=0, 01 Р<0, 001 Р=0, 69 Р=0, 37 Р<0, 001 Р=0, 73

Пациент с застойной ХСН - пациент очень высокого риска формирования пневмонии и ее тяжелого течения Возраст Повторные госпитализации Множественные коморбидные заболевания Факт декомпенсации ХСН Высокий риск развития пневмонии Высокий риск тяжелого течения

Распространенность пневмонии среди больных с декомпенсацией ХСН 25% 22. 7% 20% 15% 12. 1% 10% Р<0, 001 5% 0% Мужчины Женщины 16, 5% среди больных с декомпенсацией ХСН

Повозрастная распространенность пневмонии среди больных с декомпенсацией ХСН

Какие коморбидные состояния оказались «провокаторами» пневмонии у больных с декомпенсацией ХСН? Фактор Частота встречаемости, в % Пневмонии нет Артериальная гипертония в анамнезе Постоянная форма ФП Пароксизмальная форма ФП ОНМК в анамнезе Сахарный диабет Постинфарктный кардиосклероз Ишемическая кардиомиопатия Сердечная астма или отек легких Пороки сердца Клинически манифестные формы ИБС ДКМП Кардиты ТЭЛА ХОБЛ Бронхиальная астма Легочная гипертензия Легочное сердце ХПН Пневмония есть 78, 9 37, 2 9, 3 6, 4 33, 5 33, 2 41, 2 17, 9 11, 5 86, 9 13, 3 0, 6 1, 4 17, 1 3, 0 2, 2 1, 6 18, 8 73, 4 33, 1 8, 9 9, 7 24, 2 36, 3 29, 0 31, 5 9, 7 74, 2 24, 2 1, 6 20, 2 1, 6 4, 0 0, 8 23, 4 Р 0, 17 0, 38 0, 89 0, 19 0, 006 0, 51 0, 01 <0, 001 0, 56 <0, 001 0, 002 0, 27 0, 88 0, 41 0, 38 0, 24 0, 50 0, 24

Продолжительность госпитализации: критерий тяжести Декомпенсация ХСН + пневмония Р=0, 009 Декомпенсация ХСН

Больше одной госпитализации за 1 год: критерий тяжести Р=0, 02

Госпитальная летальность ОШ = 13, 5 Р<0, 001

Госпитальная летальность среди больных с декомпенсацией ХСН и пневмонией 12, 7% в первые сутки 2, 7% Р<0, 001 27, 4% Пневмонии нет Пневмония есть

Годовая летальность ОШ = 4, 8 Р<0, 001

Летальность в исследовании ОРАКУЛ Наиболее выраженное влияние на риск смерти оказали пневмония, цирроз печени, ХБП. летальность при пневмонии составила 49, 5%, циррозе печени — 45, 7%, при хронической болезни почек — 47, 2%. сочетание Пневмонии + ХПН + цирроз печени – 56, 1% Первое открытое исследование синдрома острой декомпенсации сердечной недостаточности и сопутствующих заболеваний в российской федерации. НЕЗАВИСИМЫЙ РЕГИСТР ОРАКУЛ-РФ Арутюнов А. Г. , Драгунов Д. О. , Арутюнов Г. П. , Рылова А. К. , Пашкевич Д. Д. , Витер К. В. Кардиология. 2015. Т. 55. № 5. С. 12 -21 37

Пневмония как комордибное состояние ухудшает прогноз больных ХСН. Elixhauser СЕТ – пневмония на 3 -ем положении в отношении ухудшения прогноза. (1) Модель Keenan – пневмония на 4 -ом положении в отношении ухудшения прогноза. (2) Анализ Bottle – пневмония на 4 -ом положении в отношении ухудшения прогноза. (3) 1. Quan H, Sundararajan V, Halfon P, et al. Med Care 2005; 43: 1130– 1139. 2. Keenan PS, Normand S-LT, Lin Z, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2008; 1: 29– 37. 3. Bottle A. , Aylin P. , Bell D. Eur J HF. 2014; 16, 846– 853. 4. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure. Circulation 2013; 128: 1810 -1852.

Эффективность вакцинации: какие подгруппы анализировать? Когортное исследование: 11241 пациент Госпитальные и амбулаторные случаи 12 месяцев 46, 3% пациентов вакцинированы PPV-23

Эффективность вакцинации: какие конечные точки необходимы для анализа?

Вакцина не предотвращает сердечно-сосудистые события, но… A. Singanayagam et al. , Eur Respir J 2012; 39: 187– 196

… ситуация поменялась в 2014 году! Vlachopoulos CV et al. , 2014. European Journal of Preventive Cardiology 0(00) 1– 15

Вакцинация против пневмококковой инфекции рекомендована пациентам групп риска Рекомендована для всех больных сахарным диабетом ≥ 2 лет 3 ESC 2012 “пациенты с ХСН должны получить вакцинацию против гриппа и пневмококковой инфекции, в соответствии «Вакцинация против пневмококка с местными и ежегодная вакцинация против 1 рекомендациями” гриппа должна быть предложена всем пациентам с ХОБЛ…» 2 1. Mc. Murray JJ et al; ESC Committee for Practice Guidelines. Eur Heart J. 2012; 33(14): 1787 -1847. 2. NICE Chronic obstructive pulmonary disease in over 16 s: diagnosis and management (CG 101) 3. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes--2012. Diabetes Care. 2012; 35 (suppl 1): S 11 -S 63.

Вакцинация: чем? Вакцины для профилактики пневмококка у взрослых в РФ: 23 -валентная полисахаридная Пневмо-23 (ППВ) 13 -валентная конъюгированная Превенар-13 (ПКВ)

Что такое полисахаридная конъюгированная вакцина (ПКВ)? ППВ ПОЛИСАХАРИД ПКВ ПОЛИСАХАРИД 45 БЕЛОК-НОСИТЕЛЬ КОНЪЮГАТ 1. Harrison LH. Prospects for vaccine prevention of meningococcal infection. Clin Microbiol Rev. 2006; 19: 142 -164 2. Zepp Principles of vaccine design—Lessons from nature Vaccine 2010; 28 S; C 14 -24

Полисахаридная вакцина (ППВ) Без участия Т-хелперов GMC Время 0 4 нед. ? 2– 5 гг. 4 W ППВ + Наивный Плазматическ B-лимфоцит ие клетки Производство антител 2– 5 y ≥ 5 y Повторные дозы: Без бустер-инъекции Плазматические клетки: • • Живут 3 -5 лет; Ревакцинация не приводит к бустеризации иммунного ответа 1. Harrison LH. Prospects for vaccine prevention of meningococcal infection. Clin Microbiol Rev. 2006; 19: 142 -164 2. Zepp Principles of vaccine design—Lessons from nature Vaccine 2010; 28 S; C 14 -24

Полисахаридная конъюгированная вакцина (ПКВ) Участие Т-хелперов приводит к формированию «клеток памяти» GMC 0 ПКВ + T-клеточная и B -клеточная иммунная реакция Плазматические клетки Клетки памяти 4 W ? Time Клетки памяти 4 W 3 y Time Бустеризация 1. Harrison LH. Prospects for vaccine prevention of meningococcal infection. Clin Microbiol Rev. 2006; 19: 142 -164 2. Zepp Principles of vaccine design—Lessons from nature Vaccine 2010; 28 S; C 14 -24

Эффективность ПКВ 13 в профилактике пневмоний у взрослых в возрасте 65 лет и старше CAPi. TA – рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование (84 496 человек) 45 % 45% 75% Внебольничная пневмония* (95, 2 % ДИ (21, 82 % – 62, 49 %); p=0, 0006) В том числе: Внебольничная пневмония без бактериемии* ДИ (14, 21 % – 65, 31 %); p=0, 0067) Инвазивная пневмококковая инфекция (ИПИ)* с пневмонией или без нее ДИ (95, 2 % ДИ (41, 43 % – 90, 78 %); p=0, 0005) * Вызванная серотипами, входящими в состав ПКВ 13 Bonten, MJM et al. Polysaccharide Conjugate Vaccine against Pneumococcal Pneumonia in Adults. The new England Journal o f Medicine 2015; 372: 111425.

Открытый вопрос Снижение показателя общей смертности ХСН + ПКВ = Снижение заболеваемости и смертности от пневмококковых инфекций Снижение смертности от сердечно-сосудистых причин Снижение риска декомпенсации ХСН ?

Таким образом: • Неадекватная терапия больных с ХСН на амбулаторном этапе является причиной развития декомпенсации данного состояния, что увеличивает риск развития внебольничной пневмонии • Пневмония, как коморбидное состояние для ХСН, достоверно ухудшает прогноз, увеличивает длительность госпитализации • Наличие большого числа хронических коморбидных состояний оказывает неблагоприятное влияние на прогноз больного с декомпенсацией ХСН и пневмонией • В Российской популяции пневмококк как причина формирования пневмонии у больных ХСН, отмечается в более чем 50% случаев. • Проведение вакцинации против пневмококковых пневмоний закреплено «Рекомендациями…» ведущих кардиологических сообществ и необходимо для улучшения прогноза у данной категории пациентов в отношении общей смертности, смертности от заболеваний органов дыхания и сердечно-сосудистых заболеваний