Планирование многостадийных синтезов Основные понятия в многостадийном

Планирование многостадийных синтезов

Основные понятия в многостадийном синтезе • Молекулярная сложность • Целевая молекула – TM (target molecule) • Мнемонические ассоциации при планировании синтеза • Ретросинтетический анализ

Основные понятия ретросинтетического анализа В основе ретросинтетического анализа лежит идея постепенного уменьшения молекулярной сложности ТМ. Проводят последовательное упрощение структуры ТМ в соответствии с определенными правилами до тех пор, пока не будет получено доступное соединение, либо такое соединение, способ синтеза которого известен. Рассмотрим 3 -гидрокси-2 -метилпентаналь (3) - продукт альдольной конденсации пропаналя: У продукта конденсации молекулярная сложность выше, чем у пропаналя: в молекуле (3) больше атомов, углеродный скелет разветвлен, присутствуют два стереоцентра (асимметрических атома). Если мы зададимся целью спланировать синтез соединения (3), мы мысленно проводим реакцию, обратную реакции синтеза. При этом мы расчленим молекулу (3) (назовем ее ТМ 1) по центральной связи С-С: Мысленно проводимые реакции, обратные реакциям синтеза, называются трансформами (Tf).

Основные понятия ретросинтетического анализа. Пример анализа В случае ТМ 2 нам встретились два трансформа: Tf гидрирования, или FGA (Functional Group Addition) и Tf Дильса-Альдера, или D (расчленение). После того, как проведен анализ, можно написать схему синтеза.

Основные понятия ретросинтетического анализа. Наиболее часто в анализе встречаются следующие типы трансформов: 1. Расчленение, D: расчленение цепи, CHD (chain disconnection); расчленение цикла, RGD (ring disconnection); отщепление функциональной группы, FGD (functional group disconnection); отщепление ответвления, APD (appendage disconnection). 2. Cочленение, R (reconnection): сочленение, например, в цикл, RR (ring reconnection). 3. Введение функциональной группы, FGA (functional group addition). 4. Замена одной функциональной группы на другую, FGI (functional group interconvertion). 5. Перегруппировка, Rt (rearrangement). Таким образом, в процессе ретросинтетического анализа молекула ТМ превращается в свой синтетический предшественник с помощью трансформа. Этот предшественник, в свою очередь, становится предметом анализа и так далее - до получения доступного исходного соединения. Эта процедура может повторяться многократно, пока не будет достигнут желаемый результат (доступное соединение).

Основные понятия ретросинтетического анализа. Пример анализа Анализ

Основные понятия ретросинтетического анализа. Пример анализа Синтез

Основные понятия ретросинтетического анализа. Поскольку к одному и тому же соединению можно прийти различными синтетическими путями, в общем случае анализ данной ТМ разветвляется. Допустим, первое расчленение ТМ может быть проведено пятью различными способами:

Основные понятия ретросинтетического анализа. Полученные пять вариантов разбиения молекулы анализируется далее. При этом общее число "ветвей" анализа возрастает. Эта процедура на каждой из ветвей повторяется до тех пор, пока не получится известное исходное соединение. Часть ветвей приходится отбросить, т. к. их продолжение приводит к усложнению синтеза. В результате получается "дерево синтетических интермедиатов" или "дерево синтеза" [2]:

Основные понятия ретросинтетического анализа. Следует уточнить понятие "расчленение" (disconnection), столь широко используемое в ретросинтетическом анализе. Термин "расчленение" означает мысленно проводимый разрыв связей, дающий последовательно более простые молекулы-предшественники, но всегда таким путем, чтобы эти связи могли быть вновь созданы известными или разумными химическими реакциями. Существует два подхода к планированию синтеза: 1. Синтез данной ТМ из известного, заданного соединения (задача 1). 2. Синтез данной ТМ при неопределенности исходного соединения (задача 2). Химик-синтетик, как правило, решает задачу (2), это и есть цель ретросинтетического анализа. Однако основные принципы легче понять на примере решения задачи (1).

Основные понятия ретросинтетического анализа. Допустим, нам предстоит спланировать синтез ТМ 4, исходя из 2 -метилпропена В ТМ 4 мы находим структурный фрагмент 2 -метилпропена в двух местах (выделенные связи): 1 и 2. В соответствии с этим проведем расчленение связей СС двумя путями:

Основные понятия ретросинтетического анализа. Мы уменьшили молекулярную сложность, проведя расчленения: каждый из полученных фрагментов (4)-(7) проще, чем ТМ 4. Однако эта процедура мало что дала сама по себе, т. к. пока мы не видим реальных реагентов, которые соответствуют полученным "осколкам" молекулы. Теперь примем два допущения: 1. Связь, которую мы разрываем, должна создаваться малой последовательностью реакций, а лучше - одной реакцией. 2. Разорванные нами связи должны создаваться реакциями, включающими ионные интермедиаты (в редких случаях - рекомбинацией радикальных частиц). В соответствии с этим припишем заряды продуктам расчленений (4)-(7). Для (4) и (5) возможны два варианта:

Основные понятия ретросинтетического анализа. Полученные при этом частицы (4 d), (5 a), (4 a) и (5 d) называются синтонами. Идеализированный фрагмент (катион, анион, радикал, карбен), возникающий в результате трансформа расчленение (D), называется синтоном. Синтон может быть реальным участником реакции, а может быть виртуальной частицей, не образующейся в ходе синтеза (некоторые химики под синтоном понимают какой-либо полезный для синтеза реагент, что неверно). Одна из задач ретросинтетического анализа - найти реальные реагенты, соответствующие синтонам. Так, полученным нами синтонам соответствуют следующие реагенты:

Основные понятия ретросинтетического анализа. При другом разбиении ТМ 4 получаются следующие синтоны: Реагентами, соответствующими синтонам (6) и (7), могут быть, например, такие:

Основные понятия ретросинтетического анализа. Вариант А лучше исключить из рассмотрения, поскольку взаимодействие магнийорганического соединения с -хлоркетоном осложнится образованием эпоксида. Остальные варианты (B-D) вполне реализуемы практически.

Основные понятия ретросинтетического анализа. Теперь можно сформулировать принципы подхода к планированию синтеза из заданного исходного соединения: 1. Определите положение остова исходного соединения в ТМ. 2. Проведите расчленение связи, которая дает максимальное упрощение структуры. Лучше всего "малым укусом" (small bite) разбить молекулу на два крупных "осколка". 3. Припишите продуктам расчленения заряды - при этом получатся синтоны. 4. Найдите реагенты, соответствующие этим синтонам. 5. Выберите наилучшую комбинацию синтонов с учетом соответствующих им реагентов. 6. Повторите процедуру до тех пор, пока не найдете способы построения всех интересующих Вас С-С связей. 7. Обратите ретросинтетическую процедуру и напишите схему синтеза.

Основные понятия ретросинтетического анализа. Однако, в своей работе химик-синтетик сталкивается с другой постановкой проблемы: как правило, известна лишь структура молекулы целевого соединения (ТМ). В этом случае задача усложняется - в начале анализа не известно, к каким исходным соединениям мы придем. Ясно лишь, что эти исходные соединения должны быть доступными. В этом случае решение также можно найти с помощью последовательных расчленений ТМ (disconnection approach). Именно такой подход является наиболее продуктивным. При этом очень важен правильный выбор расчленений и соответствующих трансформов.

Основные понятия ретросинтетического анализа. В ходе анализа предпочтение следует отдавать таким трансформам, которые дают максимальное упрощение структуры молекулы. Этим мощным упрощающим трансформам соответствуют "мощные реакции" синтеза. Ряд таких реакций приведен в таблице 1. Эти реакции называются мощными, поскольку они в одну стадию приводят к значительному усложнению молекулы. При этом может произойти циклизация, либо существенная реорганизация молекулы. Относительно мало реакционноспособные функциональные группы могут превратиться в высоко реакционноспособные. О подобных мощных реакциях следует всегда помнить при конструировании дерева синтеза.

«Мощные реакции» . Карбоциклическая реакция Дильса-Альдера [10] 2. Реакция Дильса-Альдера с хинонами [11] 3. Гетеро-реакция Дильса-Альдера [12]

«Мощные реакции» 4. Аннелирование по Робинсону [13] 5. Парциальное восстановление по Берчу [14] 6. Катионная -циклизация [15]

«Мощные реакции» 7. Внутримолекулярная радикальная -циклизация [16] 8. Альдольная конденсация [17] 9. Ацилоиновая конденсация, приводящая к карбоциклам [18]

«Мощные реакции» 10. Внутримолекулярное нуклеофильное замещение, приводящее к циклизации [19] 11. Внутримолекулярное ацилирование по Фриделю-Крафтсу [21] 12. Катионные перегруппировки [24, 25]

«Мощные реакции» 13. Конденсация Манниха [20] 14. Еновая реакция [22, 23] 15. Синтез индолов по Фишеру [26]

«Мощные реакции» 16. Синтез пирролов по Кнорру [27] 17. Сигматропная перегруппировка Кляйзена [28]

«Мощные реакции» 18. Сигматропная окси-перегруппировка Коупа [29] 19. Олефинирование по Виттигу [30]

Основные понятия ретросинтетического анализа. Первый вопрос, который возникает в ходе ретросинтетического анализа: в каком месте молекулы лучше всего провести расчленение? М. Смитом был разработан формализованный подход для решения этой задачи. Связям С-С приписывается различное старшинство, в зависимости от положения этих связей в скелете молекулы и характера присоединенных к ним функциональных групп. По определенным правилам все связи С-С получают то или иное число "баллов". Первой разрывают связь, получившую максимальный "балл". Затем эту процедуру повторяют для полученных "осколков" молекулы и т. д. до тех пор, пока не придут к доступным соединениям.

Основные понятия ретросинтетического анализа. Синтез