Планирование исследований. Дизайн Вместо вступления Современная медицинская

Планирование исследований. Дизайн

Вместо вступления Современная медицинская наука достаточно молода n Теория эксперимента – 30 годы ХХ века n Первый современный РКИ – 50 е годы n Первые современные исследования СК – 50 е годы n Когортные исследования – 50 е годы n Методология развивается

Дизайн исследования Методология организации исследования - методология подбора испытуемых для проведения исследования и распределения их по группам для достижения поставленной цели и решения необходимых для этого задач

Типы исследований Описательные n Описание ситуации Аналитические n Поиск причинно-следственных связей

Типы исследований Описательные n Поиск «похожести» n Серии случаев n Констатация факта n Распространенность (prevalence) n Заболеваемость (incidence)

Аналитические исследования Установление причинно-следственной связи возможно, если n На объект не действуют никакие другие факторы n На объект действует изучаемый фактор n Воздействие вызывает предсказуемый результат n Результат воспроизводим

Типы исследований Аналитические n Предклинические n Эпидемиологические n Клинические n Экономико-статистические Исследования в области организации здравоохранения проводятся по принципам эпидемиологических/клинических

Предклиника Исследования на животных или биологических моделях (культуры клеток) n Чаще эксперимент n Гомогенные объекты (чистые линии) n Резкое вмешательство (knock-out)

Эпидемиологические исследования Поиск возможных факторов риска/ благоприятных факторов вне эксперимента n Популяционный уровень n Корреляционные исследования n Индивидуальный уровень n Исследования по типу случай-контроль n Когортные исследования

Клинические исследования Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) Нерандомизированные КИ (аналог когортных) Исследования с историческим контролем Описание необычных эффектов (аналог СК)

Экономико-статистические Систематические обзоры Мета-анализ Фармакоэкономическое моделирование

Исследования С группой контроля Без группы контроля (до-после)

Препарат КНС-10 Дизайн. Исследование до-после препарата для выявления гипохолестеринемического действия Методология n Обследовать 10000 мужчин в возрасте 40 -59 лет n Отобрать пациентов с уровнем ХС более 6 ммоль/л n Назначить препарат КНС-10 (1 табл. утром до еды с водой) n Сравнить уровень ХС до и после исследования

Препарат КНС-10 Результаты n Всего выявлено лиц с ХС более 6 ммоль/л n 3085 человека n ХС до (m) n 6, 69 ммоль/л (0. 01) n ХС после (m) n 6, 59 ммоль/л (0. 01) n Сравнение до-после n Различия достоверны, р<0, 05

Как организовано Генерируем 10000 наблюдений со средним 5, 5 ммоль/л и стандратным отклонением 1 ммоль/л На каждое измерение накладываем случайную ошибку с CV=5% ( «первое измерение» ) На каждое измерение накладываем случайную ошибку с CV=5% ( «второе измерение» ) Отбираем группу с ХС>6 по «первому измерению» и рассчитываем ХС по «второму измерению» ВСЕ!!! Никакого эффекта от препарата не надо! (Закон регрессии к среднему)

Истинные значения Первое измерение 6 ммоль/л Второе измерение

Почему это возможно Показатели измеряются с ошибкой Истинное значение нам не известно Наблюдается регрессия к среднему n Теоретически, лучше измерять гипохолестеринемический эффект у лиц с гипохолестеринемией…

Поэтому Исследования без группы контроля (до- после) невозможно интерпретировать, за исключением случаев, когда эффект настолько велик, что исключает возможность влияния случайной ошибки Короче, этот дизайн использовать НЕЛЬЗЯ

Иерархия доказательств

Вначале надо определиться с дизайном Рандомизированное испытание Дизайн с неэквивалентными группами n Простой дизайн с неэквивалентными группами (NEGD) n Регрессионо-прерывистый дизайн (RDD)

Почему такая иерархия? Основная цель исследования – предсказать, какой результат получат те, кто будет повторять его в аналогичных условиях (цель исследования лекарственного средства – показать, что если пациенты в будущем будут получать подобный препарат, они получат подобный – положительный – результат) Иными словами, доказать причинно следственные связи между вмешательством и исходом

Что нам мешает доказывать? Мы видим, что группе пациентов стало лучше на фоне приема препарата. Что может быть причиной улучшения? n Препарат n Третий фактор (другой препарат, который все получали, сам факт госпитализации и т. п. ) n Случайность Иными словами, связь с причиной может быть истинной, а может быть кажущейся вследствие влияния систематических (bias) или случайных (error) факторов

Как избежать влияния систематических факторов? Надо иметь группу контроля, которая во всем похожа на группу вмешательства – с одним единственным отличием - воздействием Популяция Лечение Результат Выборка Результат Контроль Выборка Рандомизация Лечение Оценка

РКИ (RCT) Пациенты распределяются в группы воздействия и лечения случайным образом Типы рандомизированных экспериментов n Полностью рандомизированный дизайн (CRD) n Рандомизированный блочный дизайн (RBD) n Полнотью рандомизированный блочный дизайн (RCBD) n Неполный блочный дизайн (RIBD) n Факториальный дизайн

Общая схема РКИ Лечение Популяция Плацебо Результат Выборка Рандомизация

Полностью рандомизированный дизайн (CRD) Полезен, если экспериментальные единицы гомогенны Если единицы гетерогенны, будет отмечен рост ошибки и сложнее будет отвергнуть Н 0

РКИ с предлечением (run in) Группы воздействия Популяция Выборка Плацебо Результаты Рандомизация

Рандомизированный блочный дизайн (RBD)

APACHE II <15 Популяция APACHE II > 15 Выборка Стратификация Рандомизация Стратифицированные РКИ

Два блочных фактора, неполный дизайн

РКИ с факториальным дизайном p = плацебо Результат A&B Популяция A & Bp Ap & B Выборка Ap & Bp

РКИ временных серий Лечение Популяция Лечение Выборка Контроль

Перекрестный дизайн 1 период Второй период Популяция Выборка

N раз по 1 РКИ Использование плацебо и рандомизации для одного пациента n Отбираем пациента (или группу) с состоянием, которое может достаточно быстро меняться n Открытый период n Создаем режим назначения препарата (рандомизированный) n Анализируем результат

N раз по 1 РКИ

N раз по 1 РКИ

N раз по 1 РКИ Нескрытый период исключает эффект Оценка эффекта лекарства у пациента Оптимизация дозы Определение скорости наступления эффекта Определение количества и характеристик пациентов, которым лекарство помогает

Типы РКИ по задачам Исследования превосходства n Superiority Исследования эквивалентности n Equivalency n Non-inferiority

Типы РКИ inferiority superiority

Рандомизация По таблице случайных чисел При помощи компьютерного генератора случайных чисел При помощи запечатанных конвертов Обычно в головном учреждении Не является рандомизацией n по дням недели n каждый второй, и т. д.

Рандомизация Простая n Генератор случайных чисел n Возможность больших различий численности групп

Таблица случайных чисел

Рандомизация Простая n Генератор случайных чисел n Возможность больших различий численности групп Блочная n Количество методов воздействия n Размер блока (4) n Выписать все возможные комбинации

РКИ Рандомизированное клиническое испытание n Группа пациентов отобрана на основании критериев включения в и исключения из исследования n Группа пациентов случайным образом разделена на группы контроля и вмешательства n За счет случайности разделения (рандомизации) все возможные влияющие на исход факторы в группах аналогичны n Источниками различий между группами могут быть воздействие и случайные факторы

У исследований ниже статусом Все те же проблемы, что у РКИ, плюс целый ряд собственных

Вероятность попадания в группу воздействия по результатам претеста

Причины проблем при NEGD

Причины проблем при NEGD претест посттест

Причины проблем при NEGD претест посттест

Причины проблем при NEGD Чем больше ошибка – тем «сильнее» псевдоэффект

RDD

RDD воздействие контроль

Интерпретация

RDD Для той же точности надо в 2. 75 раз больше пациентов. Тогда РКИ тяжело больных – 200 чел. RDD – 275 тяжело больных и 275 умеренно больных – контроль. Результатов ждать дольше, потенциаль- ная опасность выше.

Итак, Для клинических испытаний золотым стандартом остается рандомизированное контролируемое испытание

Когортное исследование

Когортное исследование Возможно, что отказавшиеся от участие в исследовании отличаются от согласившихся по ряду показателей, например, заботе о собственном здоровье. Eсли между группами найдены различия, они могут быть объяснены, как эффектом вмешательства, так и различиями вследствие разного отношения к здоровью. Возможность альтернативного толкования результатов исследования снижает уровень доказательности.

Типы когортных исследований Проспективные популяционные n Выборка из популяции, наблюдение вперед во времени Ретроспективные популяционные n Выборка из популяции, анализ собранных ранее данных Проспективные (групповые) проспективные и ретроспективные n Непопуляционные группы

Когортные исследования в клинике Исследования с историческим контролем (если был отбор до начала терапии) Отбор в группы вмешательства «по показаниям» Любые другие методы, при которых не было истинной рандомизации

Исследование случай-контроль

Исследование случай-контроль Возможна та же ошибка самоотбора, что и в случае когортного исследования Возможны другие ошибки n Ошибки воспоминаний (больные могут с большей вероятностью вспомнить о том, что у них были нездоровые практики - переедание или потребление большого количества соли) n Ошибки обратного направления (фактор ускоряет прогрессирование заболевания к фатальному исходу. Среди больных он будет встречаться реже и исследователь сделает ошибочный вывод о том, что фактор является благоприятным, а не вредоносным)

Исследования случай-контроль При положительном результате исследования возможно, что: 1. Вмешательство эффективно 2. Вмешательство не эффективно, различия связаны с исходными различиями между группами вмешательства и контроля 3. Вмешательство вредно, группа больных содержит меньшее количество подвергавшихся воздействию, поскольку подвергшиеся воздействию умирали чаще Все три толкования возможны (хотя и не равновероятны) по результатам одного и того же исследования, вне зависимости от количества включенных в него пациентов и полученного уровня статистической значимости.

Другие дизайны Вложенные СК n СК на основе данных когортного исследования Одномоментные исследования n Исследования по типу случай-контроль, когда случаи и контроли находятся в результате обследования популяции (скринига) Панельные исследования n Серия одномоментных исследований

Экологические исследования Другое название - корреляционные Измерение показателей в популяции в целом. Отсутствие данных на индивидуальном уровне

По типу задач Лечение n РКИ (когортные, СК) Этиология (ФР) n Когортные (СК, экологические) Прогноз n Когортные Диагностика n РКИ, Когортные, СК Экономические n Моделирование на основе РКИ, когортных Управленческие n Когортные, СК, экологические

Выводы Дизайн определяет качество исследования и возможность достичь поставленную цель Доказать гипотезу можно только в рамках РКИ Ввиду этических ограничений в качестве доказательства негативного эффекта принимаются результаты когортных исследований Исследования по типу случай-контроль относятся к гипотезо-генерирующим, доказательность возможна только для негативных факторов редких заболеваний Экологические исследования относятся только к гипотезо-генерирующим