ПЕРВЫЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ РИТУКСИМАБА В ЛЕЧЕНИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

ПЕРВЫЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ РИТУКСИМАБА В ЛЕЧЕНИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Г. В. Лукина Институт ревматологии РАМН, Москва

Ревматоидный артрит имеет сложный комплекс патофизиологических процессов • В настоящее время установлено, что в патогенезе РА очень существенная роль может принадлежать также В-клеткам, значение которых ранее недооценивалось. • По современным представлениям патогенетическое участие В-клеток в ревматоидном процессе может реализоваться несколькими путями.

Роль В-лимфоцитов в патогенезе РА • Секреция провоспалительных цитокинов • Презентация антигена • Активация Т-клеток B cell Dendritic cell IL-6 TNF- IL-10 RF RF RF Комплемент IL-1 IL-6 (Dörner & Burmester, 2003; Edwards et al, 1999; Gause & Berek, 2001; Shaw et al, 2003; Takemura et al, 2001; Zhang & Bridges, 1986) T cell TNF- Macrophage • Продукция аутоантител Plasma cell TNF- IL-10 Воспаление и повреждение Потеря хряща, костные эрозии Воспаление синовии

В-лимфоциты – «мишень» биологической терапи РА Установление патогенетической роли В-клеток в становлении аутоиммунных реакций побудило рассматривать их как возможную мишень для биологической терапии. Ритуксимаб может рассматриваться как представитель принципиально нового класса биологических препаратов, действующих на более высоком «довоспалительном» патогенетическом уровне, а именно на уровне развития аутоиммунного процесса.

Центры, принявшие участие в оценке терапии в течение 8 -16 -24 недель Князева Лариса Александровна Камалова Римма Галимовна Сизиков Алексей Эдуардович Шкиль Людмила Михайловна Юдина Наталья Владимировна Меньшикова Лариса Васильевна Мазуров Вадим Иванович Фофонова Нина Алексеевна Якушин Сергей Степанович Лебедева Ольга Викторовна Базевич Леонид Александрович Насонов Евгений Львович

Клиническая характеристика пациентов Мужчины/женщины 4/38 Возраст (годы) 50, 1± 10, 4 Давность РА (лет) До 1 -го года Более 10 лет RF(+/-) 39/3 Активность РА : 2 3 Рентгенологическая стадия по Штайнброкеру ФН 8, 5 ± 6, 2 2 15 20 22 II 15 III 24 IV 3 I II III 2 35 5

Клиническая характеристика пациентов N=42 Выраженность боли (ВАШ, мм. ) Утренняя скованность (мин) Число воспаленных суставов (66) Число болезненных суставов (68) 68, 0 ± 19, 4 220, 3 ± 217, 7 15, 0 ± 12, 2 20, 3 ± 13, 0 СОЭ, мм/час. СРБ, мг/л Оценка тяжести Состояния (ВАШ, мм) 38, 66 ± 12, 6 28, 2 ± 3 2, 2 66, 1 ± 19, 4 67, 1 ± 19, 5 6, 6 ± 0, 9 113, 1± 13, 2 8, 6 ± 8, 2 67, 4 ± 15, 3 304, 1 ± 95, 8 DAS 28 (4, 7 – 6, 9) Hb лейкоциты нейтрофилы тромбоциты пациент врач

Клиническая характеристика пациентов РОССИЯ DANCER Женщины (%) 90 80 Мужчины (%) 10 20 Возраст (лет) 50 51 Длительность РА (лет) 8, 5 10, 8 Доза МТХ (мг/нед. ) 10, 8 14. 9 Предшествующая БП ( n) 2 2. 5 Глюкокортикоиды (%) Предшествующая анти-ФНО- терапия (%) СОЭ (мм/час) 43 64 24 39 28 41 СРБ (мг/дл) 2, 8 3, 0 DAS 28 6, 6 6, 7

Социальный статус пациентов

Показания к назначению ритуксимаба у 42 пациентов РА Неэффективность предшествующей анти ФНО терапии РА 4 Непереносимость предшествующей анти ФНО терапии РА 6 Неэффективность предшествующей базисной терапии 2 -мя и более БП, включая МТ 22 Непереносимость предшествующей базисной терапии 2 -мя и более БП, включая МТ 5 Другое 5 1 попытка добиться ремиссии 1 высокая активность 3 неэффективность 1 БП

Предшествующая терапия

Инфликсимаб - 10 пациентов (длительность приема в течение 12 мес. )

Метотрексат получали 39 пациентов (длительность приема в течение 2, 3 лет)

Глюкокортикоиды принимали 23 больных (длительность приема в течение 3, 3 лет, доза-13, 7 мг/день)

Лефлуномид - 14 больных (длительность приема в течение 1, 7 лет, доза-20 мг/день)

Сульфасалазин получали 12 больных (длительность приема в течение 1, 6 лет, доза-1, 5 г/день)

Системные проявления РА выявлены у 35 (83%) больных РА

Состоявшиеся визиты пациентов

Тактика лечения 2 внутривенных инфузии ритуксимаба по 1000 мг с интервалом 2 недели Премедикация - 100 мг метидпреднизолона перед каждой инфузией

Динамика числа воспаленных и болезненных суставов P<0, 01

МЕ/мл Динамика ревматоидного фактора

Динамика СОЭ

Динамика концентрации СРБ

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ РА ПО КРИТЕРИЯМ EULAR (п=34) через 8 нед. DAS 28>1, 2 У 33 пациентов до начала терапии DAS 28 >5, 1(высокая активность РА) У 1 пациента DAS 28 =4, 7 (умеренная активность РА) 0, 6< DAS 28 1, 2 DAS 28 0, 6

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ПО КРИТЕРИЯМ EULAR на 16 неделе (n=14) У всех 14 пациентов до начала терапии DAS 28 >5, 1 DAS 28>1, 2 0, 6< DAS 28 1, 2 DAS 28 0, 6

Динамика DAS 28 через 24 недели (n=8)

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ПО КРИТЕРИЯМ EULAR на 24 неделе (n=8) У всех 8 пациентов до начала терапии DAS 28 >5, 1 DAS 28>1, 2 0, 6< DAS 28 1, 2 DAS 28 0, 6

Динамика показателей периферической крови

МГ/МЛ Динамика уровня иммуноглобулинов

Процент Динамика уровня В-клеток (CD 19) при лечении ритуксимабом

Median CD 19 -positive cell count (cells/µL) Исследование REFLEX: динамика уровня В-клеток CD 19 Last observation carried forward for missing values (Cohen et al, in press; Roche, data on file)

Трансфузионные реакции во время 1 -го введения После 2 -го введения у 1 -й больной произошло утяжеление сердечной недостаточности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Ритуксимаб оказывает отчетливый лечебный эффект у больных с тяжелым РА, резистентных к предшествующей активной терапии БПВП и инфликсимабом. Наряду с нормализацией основных клиниколабораторных показателей воспалительной активности, на фоне лечения ритуксимабом наблюдается снижение титров Ig. M РФ. Ритуксимаб вызывает глубокое снижение количества В-клеток в периферической крови, сохраняющееся до 24 недель. Прямой зависимости между снижением уровня В-клеток и лечебным эффектом отмечено не было.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Ритуксимаб обладает хорошей переносимостью. Инфузионные реакции наблюдаются преимущественно при первой инфузии. Тяжелых побочных эффектов отмечено не было. Ритуксимаб заслуживает широкого применения при лечении тяжелых больных РА, рефрактерных к предшествующей терапии, включая блокаторы ФНО - . Ближайшими задачами в исследовании ритуксимаба являются разработка показаний к проведению его повторных курсов и оценка его антидеструктивного действия.

Благодарим за участие в совместной работе: Базевич Леонида Александровича Камалову Римму Галимовну Князеву Ларису Александровну Лебедеву Ольгу Викторовну Мазурова Вадима Ивановича Меньшикову Ларису Васильевну Насонова Евгения Львовича Сизикова Алексея Эдуардовича Фофонову Нину Алексеевну Шкиль Людмилу Михайловну Юдину Наталью Владимировну Якушина Сергея Степановича