Первые шаги в химиотерапию… Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН
Задача Дано: размер микроба и размер хозяина Вопрос: в кого первым попадет врач? Химиотерапия - это применении селективных цитотоксических средств, действующих на возбудителей инфекционных, паразитарных заболеваний и опухолевые клетки. ХС: Антибактериальные; Противовирусные; ХС: Противогрибковые; Антипротозойные; Противоглистные; Противоопухолевые А/бакт. : антибиотики, сульфаниламиды, фторхинолоны, нитроимидазолы; нитрофураны, оксихинолины, хинолоны
Фармакодинамическая терапия v. химиотерапии ФДТ имеет патогенетическую направленность ХТ имеет этиотропную стратегию, направленную на возбудителя или трансформированные клетки Эффекты ФДТ , как правило, обратимы Для ХТ ценны ЛС с max необратимым действием ФДТ вызывает градуальный ответ систем организма Для ХТ желателен эффект типа «все или ничего» Девиз химиотерапевта: «найди микроба и убей его!»
Причины избирательности действия ХТС n Локализация мишени-рецептора в клетке МО - особенности строения клеточной стенки –возможность влиять на синтез ее компонентов и проницаемость n Особенности метаболизма МО: - Утилизация ПАБК – возможность блокировать этот процесс - Ингибирование уникальных транспортных систем n Особенности клеточного цикла: - Возможность синтеза антиметаболитов - Возможность летального синтеза n Фармакокинетические различия - Различия в проницаемости ( доступ мишени ) - Различия в распределении - Большие размеры хозяина
Ключевые понятия ХТ Бактерицидное действие – вызывает гибель МО Бактериостатическое действие- торможение роста МО Постантибиотический эффект – время возобновления роста бактерий после прекращения воздействия на них АБ средств МБК –наименьшая концентрация АБ, которая in vitro вызывает гибель 99. 9% МО в течение определенного времени (мкг/мл или мг/л); МБК 50 МПК –наименьшая [С] препарата, предотвращающая видимый рост культуры в течение 18 -24 часов инкубации; МПК 50 Чувствительный МО – не имеет механизмов резистентности к ХС. Размножене подавляется средними ТД > МПК в 2 -4 -10 раз Резистентный МО – имеет механизмы резистентности к ХС, рост не подавляется [С] препарата, оказывающей токсические эффекты in vivo. Ассоциированная/перекрестная резистентность- устойчивость к препаратам одного химического класса АБ средств Препараты выбора/резерва
Ключевые понятия ХТ (продолжение) Эмпирическая (вероятностная) антимикробная терапия – начальная терапия инфекции до установления возбудителя n Комбинированная антимикробная терапия- использование двух и более ХС для потенцирования или расширения спектра антимикробного действия n Ступенчатая (sequential, step-down)терапия- 2 -х этапное применение п/микробных препаратов с переходом с парентерального на пероральный путь введения n Противомикробная химиопрофилактика –использование ХС с целью уменьшения риска возникновения инфекционных заболеваний/ осложнений n Антибиотики – вещества биологического происхождения, избирательно угнетающие жизнедеятельность микроорганизмов n Пробиотики (эубиотики) – бактериальные препараты на основе эубиотных микробных культур n Пребиотики- неперевариваемые стимуляторы роста или метаболической активности одного или нескольких гр. МО n
Принципы классификации АБ средств 1. По химической структуре и происхождению (антибиотики, синт. противомикр. ср-ва) 2. По механизму действия (б/цидный – б/стат. ) 3. По спектру действия (узкий/ широкий) 4. Основные/ резервные
Механизмы действия АБ средств Угнетение синтеза клеточной стенки Пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапинемы, гликопептиды, циклосерин Нарушение проницаемости клеточной мембраны или активного транспорта Полимиксины, полиены, азолы Угнетение синтеза бактериальных белков Аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, хлорамфеникол, линкозамины Угнетение синтеза нуклеиновых кислот Ансамицины, фторхинолоны, сульфаниламиды, пириметамин, триметоприм
Бактерии бывают разные: голубые и красные… Грамотрицательные Грамположительные Кокки (нейсерии, моракселла) Кокки: Стрептококки, стафилококки, Палочки : пневмококки, энтерококки, Enterobateriaceae ( киш. палочка Палочки: клостридии, микобактерии клебсиелла, сальмонелла, протей, коринебактерии, лактобациллы, шигелла, серрация, энтеробактер) актиномицеты, бациллы, листерии, Неферментирующие МО (псевдомонада, ацинетобактер, Гем. палочка, Спирохеты, Анаэробные МО (бактероиды) Вибрионы
Принципы рациональной химиотерапии 1. Возбудитель должен быть чувствителен к антибиотику Установление возбудителя – время… -менее тяжелые состояния - возможна отсрочка не несколько дней -тяжелые состояния (угроза жизни) – сразу после взятия материала на посев -очень тяжелые состояния (лихорадка у больных с агранулоцитозом, сепсис, менингит, эндокардит, быстропрогрессирующая анаэробная или некротизирующая инфекция) – немедленная антимикробная терапия Выбор препарата Правило «наилучшего предположения» - таблицы с учетом региональных популяционных особенностей МО и паттернов антибактериальной чувствительности
Принципы рациональной химиотерапии (продолжение) 2. Если возбудитель не известен, используют препараты с широким спектром действия, либо с узким в случае большой вероятности предположения 3. Лечение начинают с основной группы (препараты выбора) ЛС 4. Определение дозы, принцип ударных доз (!) 5. Применение адекватных режимов дозирования 6. Рациональный путь введения ( в зависимости от фармакокинетики препарата и тяжести состояния) - при тяжелых состояниях – в/вено, субарахноидально - в остальных случаях –в/ мышечно, перорально, местно. ! Критерий эффективности начатого лечения – практика (~3 суток )
Принципы рациональной фармакотерапии (продолжение) 7. Учет факторов пациента: Аллергологический анамнез Функции печени и почек Иммунокомпетентность Переносимость АБ при пероральном приеме; комплаентность Тяжесть состояния Возраст, пол (беременность, вскармливание грудью, оральные контрацептивы) Противопоказания Пример: инфекция мочевыводящих путей у пациентки в первом триместре беременности, возбудитель резистентен к ампициллину, чувствителен к нитрофурантоину, гентамицину, тетрациклину, ко-тримоксазолу, цефалексину
Принципы рациональной химиотерапии (ПРОДОЛЖЕНИЕ) 8. Оптимальная продолжительность противомикробной терапии (КУРСОВАЯ ТЕРАПИЯ) Стрептококковый фарингит - 10 суток Острый неосложненный гонококковый уретрит -1 -3 дня Острый неосложненный цистит – 3 дня Эндокардит, вызванный Str. Viridans – 2 -4 недели, вызв. Staph. – 4 -6 нед. Туберкулез легких – 6 -9 -12 мес. Для предупреждения побочных реакций, развития суперинфекци или резистентности продолжительность лечения должна соответствовать периоду эрадикации возбудителя.
Основные принципы химиотерапии (продолжение) 9. Профилактика осложнений: - развитие резистентности: n n n при монотерапии продолжительность лечения не более 10 -14 дней, затем замена препаратом основной/резервной гр. комбинации препаратов избегать стандартных схем лечения в стационарах - развитие дисбактериоза n n кандидоз – назначение флюконазола, нистатина (более 10 дней) дисбактериоз – назначение эубиотиков (бифидобактерин, лактобактерин, коллибактерин и т. п. ) - развитие гиповитаминоза n n полноценное питание прием поливитаминов
Комбинорованная антибиотикотерапия Цель: Предупреждение развития резистентных штаммов ü Расширение спектра противомикробной активности (терапия микст-инфекций) ü Усиление противомикробного эффекта при тяжелых состояниях ü Снижение токсичности отдельных АБ ü Правила: 1. Нельзя комбинировать бактерицидные и бактериостатические АБ 1 гр. б/цидн. на покоящиеся клетки –аминогликозиды, полимиксины, фторхинолоны 2 гр. б/цидн. на делящееся клетки – бета-лактамные, рифамицины 3. гр. б/статич. – макролиды, тетрациклины и т. д. 1 гр. +2 гр. ; 1 гр. +3 гр. 2 гр. +3 гр. - ? 2. Нельзя совместно использовать АБ со сходными ПЭ
Побочные эффекты ХТ Реакции раздражения и гиперчувствительности: Аллергические реакции: лихорадка, ангионевротический отек, сывороточная болезнь, анафилактический шок. Кожные реакции: кореподобная сыпь, крапивница, геморра-гическая сыпь (пурпура), узловатая и мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, контактный дерматит Ротовая полость: сухость, жжение, болезненность, зуд ротовой полости и языка, стоматит, острый глоссит, хейлит, черный или коричневый налет на языке ЖКТ: тошнота, рвота, диарея
Осложнения химиотерапии (продолжение) Биологические реакции ( связаны с ХТ действием АБ) Дисбактериоз – подавление, изменение спектра микрофлоры кишечника, колонизация патогенной микрофлорой: энтероколиты (Staph. , Pseudomonas, Proteus) псевдомембранозный колит(Clostr. difficile), кандидоз (оральный, фарингеальный, ректальный, перианальный/ вагинальный) Суперинфекция – поражение других органов и систем Иммунодепрессия (+ иммуностимуляторы) Реакции обострения( реакция Яриша-Герсгееймера): бактериолиз, эндотоксиновый шок (антигистамины, кардиотоники)
Осложнения химиотерапии (продолжение) Токсические реакции (органотоксичность) Нервная система: парестезии (стрептомицин, полимиксин) нарушение сна или эмоционального статуса (фторхинолоны) периферические невриты (нитрофурантоин, аминогликозиды) психозы или судороги (циклосерин) угнетение дыхания (полимиксины, аминогликозиды, колистин) Кровь: апластическая анемия (с/а, нитрофураны, пенициллины) гиперкалиемия (К соль пенициллина G) гипернатриемия и гипокалиемический алкалоз (карбенициллин,
Устойчивость МО Природная - отсутствие у МО мишени действия - отсутствие клинической эффективности - постоянный, прогнози руемый признак МО Пример: устойчивость микоплазм к β-ЛА (нет пептидогликанового слоя) Приобретенная обусловлена генети чески - не обязательно сопровождается эффекивности - непостоянный признак МО -
Причины развития устойчивости 1. Модификация мишени действия (модификация ПСБ у β-ЛА; утрата или повреждение L-белков 30 S субъединицы бактериальной рибосомы у аминогликозидов, измененный рецепторный сайт 50 S субъединицы у макролидов, мутация в генах дигидроптератсинтетазы у сульфаниламидов ) 2. Инактивация антибиотика (беталактамазы, аминогликозидтрансфераза, хлорамфеникол ацетилтрансфераза и т. п. ) 3. Нарушение проницаемости внешних стр-р клетки МО (утрата «пориновых каналов» Гр- МО - β-ЛА; мутации на внешней мембране – аминогликозиды; 4. Активное выведение (эффлюкс) (карбапенемы, хинолоны, макролиды, линкозамиды, тетрациклины) 5. Формирование метаболического «шунта» ( триметоприм, с/а)
Устойчивость возбудителей внебольничных инфекций Staph. saprophyticus Прир. и полусинт. пениц. Str. pneumoniae H. influenzae, M. catarralis Пен. , ЦС III пок. , макрол. , тетрац. , ко-тримоксазол Аминопенициллины N. gonorroeae Пенц. , тетрац. , фторхинол. Shigella spp. Ампициллин, тетрац. , хлорамфеникол, ко-тримоксазол Ампициллин, хлорамфеникол, ко-тримокс. , ЦС III, фторхинол. Ампиц. , гентамицин, ко-тримокс. Salmonella spp. E. coli
Устойчивость возбудителей нозокомиальных инфекций Enterobacteriacae ЦС, гентамицин/тобрамицин, амикацин, фторхинолоны Pseudomonas spp. , Acinetobacter spp. , Stenotrophomonas. maltophillia ЦС, аминогликозиды, фторхинолоны, карбапенемы Enterococcus spp. Пениц. , аминогликозиды, фторхинолоны, гликопептиды Staphylococcus spp. Макролиды, аминогликоз. , тетрациклины, ко-тримоксазол, фторхинолоны
β –лактамные антибиотики n Пенициллины R O n R Цефалоспорины O n COOH S N C-R R Карбапенемы S-R O n N N R Монобактамы O CO N SO 2 H OH
Антология открытия β-ЛА n n n n Древний Египет – использование зеленой плесени 1872 г. А. Г Полотебнов- предложил лечение наружных нагноительных процессов с помощью этой плесени. 1928 г. А. Флеминг –открыл пенициллин (фильтрат культуральной жидкости Ptnicillium notatum) 1931 -1934 гг. Ридли, Клаттербак, Лавелл, Райстрик, Флеминг – работы по созданию синтетических сред, способов выделения и очистки пенициллина, изучению его физико-химических свойств. С 1940 г. Г. Флори и Э Чейн – разработка промышленных способов получения, концентрации и очистки пенициллина. 1941 -43 гг. - ограниченные испытания на больных. 1945 г. А. Флеминг, Г. Флори, Э. Чейн – Нобелевская премия
Тем временем в СССР… n 1942 г. З. В. Ермольева и Т. И. Балезина –получение отечественного пенициллина из спор грибка Pen. notatum. n 1942 г. Л. И. Курсанов –выделил штамм Pen. crustosum, в 4 -8 раз превышающий активность штамма Флеминга. n 1943 г. - организация промышленного производства «пенициллина- крустозина ВИЭМ» . n С 1943 г. - клинические испытания под руководством проф. И. Г Руфанова (1 -й ММИ), затем –Н. И. Гращенкова, Г. Н. Сперанского, В. Я. Шлапоберского.
и других странах… 1945 г. Г. Бротзу выделил гриб Сefalosporinum acremonium, обладающий выраженной активностью в отношении Гр+ и Грn 1955 -1962 г. - удалось выделить цефалоспорин С (основа для синтеза 7 -аминоцефалоспориновой кислоты) n 1965 г. Вудвард –Нобелевская премия за разработку полного химического синтеза цефалоспорина С n 1962 г. -внедрение в клинику цефалоридина n Середина 70 -х А. Браун – выделил клавулановую и оливановую кислоты; Д. Кахан – получил имипенем n 1975 г. описан моноциклический антибиотик нокардицин А n 1981 г. - получены монобактамы (азтреонам) n
Классификация β-ЛА I ПЕНИЦИЛЛИНЫ 1. Природные (биосинтетические): Бензилпенициллин (прокаин, бензатин, Na, K) 2. Полусинтетические 2. 1. Изоксазолпенициллины (антистафилококковые) Метициллин Оксациллин Клоксациллин Диклоксациллин 2. 2. Аминопенициллины (широкого спектра действия) Ампициллин, Амоксициллин 2. 3. Карбоксипенициллины (антипсевдомонадные) Карбенициллин, Тикарциллин 2. 4 Уреидопенициллины (антипсевдомонадные) Азлоциллин, Мезлоциллин, Пиперациллин
Классификация β-ЛА (продолжение) Классификация β-ЛА II ЦЕФАЛОСПОРИНЫ I поколение парентеральные энтеральные Цефазолин Цефалексин Цефалотин Цефадроксил Цефалоридин Цефрадин II поколение Цефуроксим Цефаклор Цефамандол Цефуроксим- Цефокситин аксетил Цефотетан Цефметазол
Классификация цефалоспоринов (продолжение) III поколение парентеральные энтеральные Цефотаксим** Цефиксим Цефтриаксон Цефподоксим Цефоперазон** Цефтибутен Цефтизоксим** Цефтазидим** Цефозидим Цефпирамид** Моксалактам IV поколение ** - активны в отношении ** Цефепим** Ps. aeruginosa Цефпиром**
Классификация β –ЛА (продолжение) IV карбапенемы Имипенем Меропинем V монобактамы Азтреонам Комбинированные препараты Ампициллин/сульбактам (Сульбацин, Уназин) Амоксициллин/клавулановая к-та (Амоксиклав, Аугментин) Тикарциллин/клавулановая к-та (Тиментин) Пиперациллин/тазобактам (Тазоцин) Цефоперазон/тазобактам Имипенем/циластатин (Тиенам)
Механизм действия β-ЛА Бактерицидный, «антипептидогликановый» . Срез клеточной стенки прокариотов Наружная мембрана Пептидогликан Периплазаматическое пространство Плазматическая мембрана Гр+ Гр-
Механизм действия β-ЛА (продолжение) Этапы биосинтеза пептидогликана: 1. Образование (в цитоплазме ) гликопептидных субъединиц и их транспорт в цитоплазматическую мембрану 2. Объединение субъединиц в гликопептидные цепи(в мембране) 3. Сшивание пептидогликановых цепей с образованием пептидогликанового каркаса Ферменты: транс- и карбоксипептидазы (ПСБ) β-ЛА + ПСБ остановка 3 -го этапа дефект клеточной поверхности осмотический лизис
Механизмы резистентности к β-ЛА 1. Модификация мишени (ПСБ) n Устойчивость стафилококков (ПСБ 2α) -При наличии ПСБ 2α возникает устойчивость к метициллину и оксациллину -При инфекциях, вызванных метициллинрезистентными стафилококками все β-ЛА неэффективны -Частота в стационарах –до 60% (!) n Устойчивость пневмококков (появление чужеродной ДНК в генах, кодирующих ПСБ) -Сохраняется чувствительность к ЦС III поколения и карбапенемам n Устойчивость Гр- (H. influenzae и N. gonorroeae) -Устойчивость к природным и полусинтетическим пенициллинам и ингибиторозащищенным препаратам
Механизмы резистентности к β-ЛА (продолжение) 2. Ферментативная инактивация (β-лактамазы) Различия β-лактамаз (более 200 видов): Субстратный профиль (способность гидролизовать пенициллины и/или цефалоспорины) n Локализация кодирующих генов Определяет эпидемиологию резистентности - плазмидная внутри- и межвидовая резистентность (оксациллиназа, цефатоксимаза) - хромосомная резистентность клона (β-лактамаза, цефалоспориназа) n Чувствительность к ингибиторам : клавулановой кислоте, сульбактаму, тазобактаму n ! Streptococcus β-лактамаз не имеют
Спектр активности пенициллинов Спектр активности Карбокси- и Уреидопенициллины Аминопенициллины Псевдомонады Бактероиды Изоксазолп-ны Природные Амидино п-ны Стафилококки + Стафилококки – Стрептококки Пневмококки Нейссерии Клостридии Коринебактерии Бациллы сибирской язвы Спирохеты Эшерихии Шигеллы Сальмонеллы Клебсиеллы Протей Геликобактер пилори
Фармакокинетика пенициллинов Препарат F Бензилпенициллин Феноксиметилп-н Бензилпен. Прокаин Бициллин-1 Бициллин-3 Бициллин-5 20 60 0 0 Оксациллин ГЭБ Экскреция t½ (час) Нет 60 78 +/ - Почки Почки 0, 5 -0. 7 0, 5 -1. 0 24 1 -2 р/нед 1 р/4 нед 30 Да 93 - Почки, печ. 0, 5 -0, 7 Ампициллин Амоксициллин 40 75 -90 Да Нет 17 17 +++ Почки 1. 0 -1. 3 Карбенициллин Азлоциллин Пиперациллин - 47 30 50 - - Почки, печ. 1. 0 (%) Пища Связь с всас. белками (%)
Показания (природные пенициллины) Str. pyogenes: -тонзиллофарингит* " -скарлатина(профилактика*) -рожа (профилактика*)" -круглогодичная профилак-тика ревматизма* n Str. pneumoniae -пневмония -менингит -сепсис n инфекционный эндокардит (+аминогликозиды) n Менингококковые инфекции n Сифилис* * -для пролонг. форм n Лептоспироз " -для феноксиметил- n Клещевой бореллиоз пенициллина n Газовая гангрена n Актиномикоз n
Показания к применению оксациллина: Подтвержденные или предполагаемые стафилококковые инфекции любой локализации: n Инфекции кожи, мягких тканей, костей или суставов n Пневмония n Инфекционный эндокардит n Менингит n Сепсис
Уреидопенициллины и ИЗУП Карбоксипенициллины и ИЗКП (показания) Синегнойная инфекция (P. aeruginosa) (уреидопенициллины+аминогликозиды карбоксипенициллины + аминогликозиды II-III поколения, фторхинолоны) n Пиперациллин/тазобактам, Тикарциллин/клавуланат: Тяжелые, нозокомиальные инфекции различной локализации, вызванные полирезистентной и смешанной (аэробно-анаэробной) микрофлорой (нижние дыхательные пути, брюшная полость и малый таз, МВП, ЖВП, кожа и мягкие ткани, на фоне иммунодефицита)
Аминопенициллины и ИЗАП (показания) Инфекции дыхательных путей (синусит, обострение хр. бронхита, внебольничная пневмония), средний отит n Внебольничные инфекции МВП (о. цистит, пиелонефрит) n Менингит, вызванный H. influence или L. monocytogenes (ампициллин) n Эндокардит (ампициллин +аминогликозиды) n Кишечные инфекции: шигеллез, сальмонеллез (ампициллин) n Эрадикация H. pylori (амоксициллин) n Профилактика эндокардита n Дополнительно для ИЗАП: -инфекции кожи и мягких тканей -интраабдоминальные инфекции -острая гонорея -периоперационная профилактика n
Нежелательные реакции гр. пенициллинов Аллергические реакции чаще бензилп-н ЦНС: гол. боль, тремор, судороги, карбенициллин, очень высокие дозы бензилп-на психические расстройства высокие дозы бензилп-на прокаина ЖКТ: боль, тошнота, рвота, диарея, ампициллин и ИЗП ПМК(C. dificile) Электролитный дисбаланс: гиперкалиемия высокие дозы бензилп-на К соли у б-х: с ОПН и ХПН ; +К-сберег. диуретиками; +и. АПФ; +пр-тами К гипернатриемия карбенициллин, уреидоп-ны, бензилп-на Na соль
Нежелательные реакции гр. пенициллинов (продолжение) Печень: активности трансаминаз оксациллин >6 г/сут Почки: гематурия оксациллин у детей Кровь: анемия, нейтропения оксациллин тромбоцитопения карбенициллин, уреидоп-ны Местные и сосудистые реакции: инфильтраты (в/м) бензилп-на К соль флебиты (в/в) карбенициллин с-м Онэ (в артерию) бензилп-н прокаин, бензатин- бензилп-н с-м Николау (в/в) - « - Кандидоз полости рта и/или влагалища все пенициллины
Скачать презентацию Первые шаги в химиотерапию Кафедра общей и клинической
Antibiotic_1.ppt