Перспективы применения биосовместимых растворов для перитонеального диализа Исачкина А. Н. СЗГМУ им. И. И. Мечникова
На перитонеальную мембрану воздействует 3000 литров PD раствора в год! На ПАПД На АПД 10000 литров
Стандартный состав раствора для ПД буфер для коррекции метаболического ацидоза лактат 35 - 40 ммоль/л осмотический агент для обеспечения УФ глюкоза 13. 6 - 42. 5 г/л Натрий Кальций Магний Хлор 130 - 134 1. 00 - 1. 75 0. 25 - 0. 50 ~ 100 ммоль/л ммоль/ электролиты и минералы для поддержания гомеостаза Осмолярность ~ 350 - 500 м. Осм/л p. H ~ 5. 4
СИСТЕМА ДЛЯ CAPD Stay safe FRESENIUS ДИСК Двухмешковая система с нерассоединяющейся Yобразной магистралью. Мешки из материала «Biofine» - более ОРГАНАЙЗЕР биосовместимого и экологически чистого, чем 1. Вставленный диск ПВХ 2. Адаптор катетера с дезинфицирующим колпачком Слив диализата 3. Защитный колпачек диска скорости «Запирание» системы Промывание Залив диализата с регуляцией 4. Новый дезинфицирующий колпачек
СИСТЕМА ДЛЯ CAPD Ваxter Twin-Bag Bieffe Medical & Clear-Flex
РАСТВОРЫ ДЛЯ ПД В контейнерах различной емкости: 2 л для CAPD 2, 5 -3, 0 л для CAPD 2, 0 -5, 0 л для APD С различной концентрацией глюкозы низкая - 1, 36 -1, 5% средняя - 2, 27 -2, 25% высокая - 3, 86 -4, 25% С различными концентрациями кальция и магния С альтернативными осмотически активными агентами С различным буфером
ПАРАМЕТРЫ ОПТИМАЛЬНОГО РАСТВОРА ДЛЯ ПД ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ n Предсказуемость клиренса метаболитов и ультрафильтрации n Сравнимость недельных клиренсов со стандартным гемодиализом n Возможность введения некоторых, в т. ч. питательных, веществ n Минимальная абсорбция осмотических веществ n Возможность коррекции ацидоза, физиологичный р. Н и изоосмолярность БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКИЕ n Апирогенность, стерильность n Ингибирование бактериального и грибкового роста n Отсутствие воздействия на иммунореактивность ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ n Отсутствие свободных частиц и пластификаторов n Отсутствие следов тяжелых металлов (медь, алюминий) n Нетоксичность осмотического агента n Инертность к перитонеальной «мембране»
Осмотические агенты. . . Способствующие ультрафильтрации Молекулы воды (H 2 O) – движутся по осмотическому градиенту = разница между осмотическим давлением Между кровью и диализатом H 2 O Кровь H 2 O H 2 O Диализат
Oсмотические агенты классификация Низко молекулярные соединения • • • Глюкоза Фруктоза Глицерин Ксилит Сорбит Aминокислоты Высоко молекулярные сосединения • • • Aльбумин Пептиды Желатин Синтетические полимеры Полимеры клюкозы Айкодекстрин, Крахмал, Дехтраны
Oсмотические агенты – низкомолекулярные вещества Аминокислоты Nutrineal (Baxter) УФ и клиренс молекул эквивалентных глюкозе по величине. Показания: Больные с нарушением питательного статуса для компенсации потери аминокислот и белков в диализате Patients with intercurrent diseases (e. g peritonitis, inflammation) Alternative osmotic agent Побочные эффекты ¢ усугубление ацидоза ¢ увеличение мочевины крови ¢ уменьшение аппетита
Высоко молекулярное сосединение Extraneal (Baxter) Айкодекстрин - что это? ü Глюкопиранозный полимер (цепи молекул глюкозы) ü Получают гидролизом крахмала и фракционированием при помощи мембранной технологии ü Распределение олигополисахаридов по длине цепи Ø Степень полимеризации (DP) 1 500 Ø Молекулы глюкозы связан a(1 -4) и a(1 -6) гликозидными связями Ø Высокомолекулярная фракция: средний МВ = 14 -18 k. D
Растворы для ПД Бакстер – состав DIANEAL PD 4 PHYSIONEAL 40 EXTRANEAL NUTRINEAL Плазма (взрослые)* Натрий 132 133 132 136— 145 Кальций 1, 25 1, 75 1, 25 1, 03— 1, 23 (ионизированный) Магний 0, 25 0, 66— 1, 07 Хлорид 95 95 96 105 98— 107 40 15 40 40 0, 5— 2, 2 в венозной крови Электролиты, ммоль/л Буфер, ммоль/л Лактат Бикарбонат p. H 25 5, 5 7, 4 22— 29 в венозной крови 5, 5 6, 7 Осмотически активное вещество (осмолярность, мосм/л) 7, 31— 7, 42 275— 295 Глюкоза 1, 36% 344 Глюкоза 2, 27% 395 Глюкоза 3, 86% 483 Икодекстрин 7, 5% Аминокислоты 1, 1% 284 365 * Tietz. Clinical Guide to Laboratory Tests. Fourth Edition 2006. Для Ca и Mg: 1 ммоль/л = 2 мэкв/л; для лактата: 1 ммоль/л = 9 мг/дл.
Таблица различий в содержании глюкозы Растворы для ПД 1. 36% 2. 27% 3. 86% 1. 5% 2. 25% 4. 25% 15 г/л 22. 5 г/л 42. 5 г/л 14
Преимущества и недостатки растворов глюкозы )
Растворы для ПД Стандартные растворы трех различных концентраций 1. 36% Раствор низкой концентрации 2. 27% Раствор средней концентрации 3. 86% Концентрированный раствор 16
Какие характеристики раствора определяют его биосовместимость? Наиболее важными характеристиками стандартного раствора для ПД являются. . . Низкий p. H Лактат ? Глюкоза Продукты распада глюкозы
Базовые растворы - Physioneal Что такое биосовместимость? “ Применительно к ПД биосовместимость означает способность раствора осуществлять адекватный долгосрочный диализ без клинически значимой нежелательной реакции со стороны организма 1. ” 1 Pecoits-Filho et al. Kidney Int. 2003; 64(suppl 88): S 124.
Традиционные PD-растворы состоят. . . из нефизиологичной композиции: l Кислый p. H 5. 2 - 5. 5 l Высокий уровень лактата 35 - 40 mmol/L l Высокий уровень глюкозы 13. 6 - 42. 5 g/L Высокотемпературная стерилизация глюкозы повышает уровень Glucose Degradation Products (GDP‘s) Продукты деградации глюкозы Производные которых могут повысить образование Advanced Glycated Endproducts (AGE) конечные продукты гликолиза
Какова роль • p. H? Какова роль • лактата ?
Недостатки низкого p. H и лактата Вызывает боль Низкий p. H Снижает защитные свойства брюшины Повреждение брюшины Лактат Снижают общий метаболизм Кардиоваскулярные эффекты (при высоких концентрациях) Hyperlactemia при растройствах функции печени
проблема в глюкозе?
Ожирение, Растройства питания Недостатки: • Высокое всасывание каллории • Метаболические расстройства Объем УФ. • Снижение защиты брюшины • Повреждение брюшины (перитонеальной мембраны) • Формирование GDPSs (продукты деградации глюкозы) • Формирование AGEs (конечные продукты гликолиза)
Какова роль GDP (продуктов деградации глюкозы)?
Продукты деградации глюкозы (Glucose Degradation Products , GDP) Фруктоза Формальдегид GLUCOSE Метилглиоксал Ацетаальдегид 3 -Деоксид глюкозы (3 -DG) 5 Гидроксиформальдегид Гликсал (5 -HMF) GDP появляются при стерилизации (heat-sterilization and storage)
Продукты Деградации Глюкозы (ПДГ) Эффекты Глиоксал Метилглиоксал Ацетальдегид 3 -деоксиглюкозон Формальдегид (Соединения карбонильного стресса) Фурфурал 5 -HMF Фруктоза Прямые Непрямой эффект Эффекты не угнетающие через образование идентифицирован эффекты на клетки конечных ы и ткани продуктов гликирования
Влияние воздействия глюкозы на перитонеальную мембрану Стабильная мембрана 80 70 Растущий транспорт 60 Глюкоза (кг/год) 50 40 30 20 10 0 1 2 3 4 Time on Treatment (YEAR) Davies et al, JASN 12: 1046 -51, 2001 5 Годы на PD
Выживаемость метода перитонеального диализа Причины прекращения ПД: - потеря УФ; - неадекватный ПД; - перитониты; - выбор пациента; - психосоциальные. Hakamoto et al. Perit. Dial. Int. 2006; 26: 136– 143
Факторы, приводящие к повреждению брюшины Кумулятивный эффект компонентов ПД растворов «Эпизоды острого воспаления» (накопление повреждающего влияния) Воспалительный ответ Количество мезотелиальных клеток Хроническая уремия 0 2, 5 5 7, 5 Длительность на ПД (годы) 10
Стандартные ПД растворы n Длительно проводимый ПД вызывает структурные изменения «перитонеальной мембраны» , ответственные за нарушения транспорта метаболитов и ультрафильтрации Davies SJ et al. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 498 -506 Davies SJ et al. Kidney Int 1998; 54: 2207 -2217 n Наиболее вероятными причинами подобных изменений считают недостаточную биосовместимость стандартных растворов для PD: q q q Низкий р. Н; Концентрация лактатного буфера; Длительный контакт брюшины с концентрированными растворами глюкозы (около 3000 л ПД растворов/год): Topley N. Adv Ren Replace Ther 1998; 5: 179 -184 Davies SJ et al. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 1046 -1051
Значимость компонентов ПД растворов по неблагоприятному влиянию на брюшину Wieslander A. et al. PDI 1995, (suppl 7), s 52
Длительная экспозиция глюкозы и транспортные свойства брюшины Davies SJ et al. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 1046 -1051
Этапы повреждения брюшины при использовании стандартных ПД растворов Использование более концентрированных ПД растворов Потеря ультрафильтрации Усугубление повреждения брюшины Существенная потеря УФ Повреждение брюшины Био. НЕсовместимые ПД растворы Прекращение ПД
Выживаемость пациентов и метода ПД в зависимости от концентрации глюкозы в растворах Выживаемость пациентов Выживаемость ПД метода Hon-Yen Wu et al. PLo. S ONE 2012; 7(1): e 30337.
Содержание GDPs в ПД растворах в зависимости от концентрации глюкозы Himmele F. et al. PDI 2012; 32(4): 444 -453.
Экспозиция растворов глюкозы и повреждение брюшины n Негативное влияние длительного контакта брюшины с растворами глюкозы может быть связано с: q Прямым воздействием глюкозы; Miyata T et al. Kidney Int 2000; 58: 425 -435 Combet S et al. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 717 -728 q Продуктами деградации глюкозы (GDP), образующимися в процессе тепловой стерилизации и хранении ПД растворов; Wieslander AP et al. Kidney Int 1991; 40: 77 -79 Wieslander AP. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 958 -959 q Ролью глюкозы или GDP в неферментном гликозилировании тканей с ускорением образования конечных продуктов гликозилирования (AGE) Honda K et al. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 1541 -1549 Nakayama M et al. Kidney Int 1997; 51: 182 -186
Продукты деградации глюкозы (GDP) Патофизиологические изменения Мезоте- n Снижение пролиферации лий клеток Повышение VCAM 1, IL 6, IL 8, n Изменение AGER, n Увеличение уровней VEGF n Лейкоц- n Стимулируют привлечение иты лейкоцитов Sitter T et al Perit Dial Int 2005; 25: 415– 425 Эффект на брюшину Замедление восстановления мезотелия при повреждении n Воспаление n Фиброз n Неоангиогенез n n Воспаление
Продукты деградации глюкозы (GDP) n n Более выраженный цитотоксический эффект, чем у глюкозы Цитотоксичность зависит от дозы GDPs. Mortier et al KI 2004
Образование конечных продуктов гликозилирования (AGE) Продукты деградации глюкозы (GDP): ГЛЮКОЗА деградация + 3 -deoxy-glucosone Glyoxal Methylglyoxal + ПРОТЕИН Конечные продукты гликозилирования AGE carboxymethyllysine (CML) carboxyethyllysine (CEL)
Конечные продукты гликозилирования (AGE) Патофизиологические изменения Мезотелий Увеличение уровней VEGF n Повышение уровней PAI 1 n Брюшин n Секреция воспалительных цитокинов а Эффект на брюшину Неоангиогенез n Нарушение фибринолиза n n. Воспаление Дисрегуляция молекул адгезии n Увеличение синтеза факторов n. Фиброз роста (TGF-β и др. ) n Накопление в мезотелии, n Положительно коррелирует с субмезотелиальной строме и перитонеальным фиброзом, стенках сосудов сосудистым склерозом, повышением n проницаемости и потерей УФ Sitter T et al Perit Dial Int 2005; 25: 415– 425
GDPs накапливаются при уремии Vanholder et al Int J Artif Org 2001; 24: 695 -725
Степень влияния глюкозы и других осмотических агентов на рост мезотелиальных клеток брюшины Концентрация глюкозы в ПД растворах в 15 -40 раз выше, чем в плазме (для достижения осмотического градиента) Breborowicz et al. KI 1992; 41: 1280
Морфологические изменения брюшины на ПД КЛЕТКИ МЕЗОТЕЛИЯ Witowski J et al. JASN 2001; 12: 2434 -2441
Морфологические изменения брюшины на ПД ПАРИЕТАЛЬНАЯ БРЮШИНА Williams J D et al. JASN 2002; 13: 470 -479
Морфологические изменения брюшины на ПД ТОЛЩИНА СУБМЕЗОТЕЛИАЛЬНОЙ КОМПАКТНОЙ ЗОНЫ Williams J D et al. JASN 2002; 13: 470 -479
Морфологические изменения брюшины на ПД НЕОАНГИОГЕНЕЗ & ВАСКУЛОПАТИИ СУБМЕЗОТЕЛИАЛЬНАЯ КОМПАКТНАЯ ЗОНА Williams J D et al. JASN 2002; 13: 470 -479
Механизм потери функции брюшины у ПД пациентов Уремия ПД Повреждение клеток брюшины TGFβ, FGF, VGEF Фиброз Неоангиогенез Повышение эффективной поверхности брюшины Потеря функции брюшины Повышение проницаемости для малых молекул и глюкозы Снижение УФ Toshio et al KI 2002
С времени хранения ПД-растворов p. H раствора количество GDP боль при заливе 7 Pain index 6 5 4 3 2 1 0 0 -6 6 -12 12 -18 18 -24 Время хранения(мес) Продукты деградации глюкозы 8 1. 2 1. 0 0. 8 0. 6 0. 4 0. 2 0. 0 0 Henderson et al, Frontiers in Peritoneal Dialysis, 1986, 261 -264 4 8 12 16 Время хранения(мес) 20
n Что можно сделать для предотвращения повреждения брюшины и увеличения выживаемости пациентов и ПД метода?
n На сегодня нет более эффективного осмотического агента, чем глюкоза, поэтому все усилия направлены на снижение GDPs и AGE, а также достижение физиологического р. Н ПД растворов
Пути снижения GDP и AGE в ПД растворах 1. 2. 3. 4. (Фильтрационная стерилизация); Отделение глюкозы от других катализирующих субстанций во время тепловой стерилизации; Снижение р. Н раствора при стерилизации; Повышение концентрации глюкозы при тепловой стерилизации Пункты 2 -4 можно реализовать при использовании многокамерных систем
3 -deoxyglucosone (μмоль/л) От «старых» к «новым» , биосовместимым ПД - растворам глюкоза электролиты p. H: ~2, 6 -3, 1 140 120 100 80 - глюкоза 60 Na. HCO 3 и / или laktate 40 20 2 3 4 р. Н 5 6 p. H: ~8, 0 -8, 6 - электролиты Na. HCO 3 и / или laktate p. H: ~ 6, 8 -7, 4
От «старых» к «новым» , биосовместимым ПД - растворам Stay-safe balance bica. Vera Na, ммоль/л 134 134 Са, ммоль/л 1, 75 Мg, ммоль/л 0, 5 Cl, ммоль/л 103, 5 101, 5 104, 5 лактат, ммоль/л 35 35 0 Бикарбонат, ммоль/л 0 2 34 5, 5 7 7, 4 глюкоза, г/л 15 -42, 5 3 -deoxyglucosone, μмоль/л 172 -324 42 -60 Methlyglyoxal, μмоль/л 6 -10 <1 <1 Acetaldehyde, μмоль/л 152 -182 <2 <2 Formaldehyde, μмоль/л 7 -13 <3 <3 р. Н
Чего мы ожидаем от применения «новых» ПД растворов? 1. Увеличение выживаемости пациентов • Замедление потери остаточной функции почек; • Предупреждение повреждения брюшины. 2. Увеличение выживаемости ПД метода • Профилактика перитонитов; • Предупреждение повреждения брюшины.
Увеличение выживаемости ПД пациентов, получающих растворы с низким содержанием GDP и нейтральным р. Н
Увеличение выживаемости ПД пациентов, получающих растворы с низким содержанием GDP и нейтральным р. Н Мультицентровое, ретроспективное исследование Южная Корея 74% 611 пациентов на «balance» 62% 551 стандартные ПД растворы Длительность наблюдения: 30 мес. Lee HY et al. Perit Dial Int 2005; 25: 248 -255 р<0, 0032
Увеличение выживаемости ПД пациентов, получающих растворы с низким содержанием GDP и нейтральным р. Н Stay safe Летальность (на 100 пациенто-лет) Balance 18, 3 12, 2 p< 0, 0001 Ø Летальность в группе пациентов, переведенных со Stay safe на balance, составила 7, 8 на 100 пациенто-лет в сравнении с 27, 7 в группе, оставшихся на Stay safe. Ø Многофакторная модель анализа показала, что каждый год возраста увеличивал риск смерти на 6, 8% (p<0, 0001), диабет – на 57% (p<0, 003), лечение на Balance снижало риск смерти на 25% (p<0, 046). Lee HY et al. Perit Dial Int 2005; 25: 248 -255
Увеличение выживаемости ПД пациентов, получающих растворы с низким содержанием GDP и нейтральным р. Н n n Это исследование выявило увеличение выживаемости пациентов без диабета на Balance в сравнении с группой на Stay Safe (p<0. 039) и не найдена такая взаимосвязь у больных с диабетом; Не обнаружено влияния качества ПД растворов на частоту перитонитов, которая составила 1 эпизод на 48 пациенто-месяцев. Lee HY et al. Perit Dial Int 2005; 25: 248 -255
The Euro-Balance Trial Открытое, многоцентровое, рандомизированное, проспективное, перекрестное исследование; Длительность 3 -18 месяцев; 76 пациентов 4 недели 12 недели I группа Standard PD Balance II группа Standard PD Balance Standard PD Williams JD et al. Kidney Int 2004; 66: 408 -418
The Euro-Balance Trial р<0, 023 Остаточная почечная функция была лучше у пациентов 2 группы на растворах Balance со значительным снижением объёма мочи (с 919 до 660 мл/сут) при переходе на стандартные ПД растворы. Williams JD et al. Kidney Int 2004; 66: 408 -418
The Euro-Balance Trial р<0, 001 Повышение уровня ракового антигена СА 125 связано с увеличением синтеза мезотелиальных клеток. Williams JD et al. Kidney Int 2004; 66: 408 -418
The Euro-Balance Trial р<0, 01 р<0, 03 Уровни гиалуроновой кислоты (HA) были значительно ниже в обеих группах при лечении раствором Balance, что свидетельствует о меньшем интраперитонеальном воспалении и о более выраженном провоспалительном эффекте этого раствора. Williams JD et al. Kidney Int 2004; 66: 408 -418
The Euro-Balance Trial р<0, 021 р<0, 018 Сывороточные уровни карбоксиметиллизина (CML) – конечного продукта гликозилирования (AGE) были достоверно ниже применении раствора Balance в обеих группах, отражая снижение его образования при использовании раствора Balance. Williams JD et al. Kidney Int 2004; 66: 408 -418
Выводы из the Euro-Balance Trial 1. 2. Лучшее сохранение остаточной почечной функции объясняет улучшение выживаемости пациентов на растворах Balance; Снижение повреждения брюшины, связанного с конечными продуктами гликозилирования, вследствие повышения клиренса и / или их образования относятся к дополнительным успехам биосовместимых растворов.
The bal. ANZ trial
-2 -летнее, мультицентровое, рандомизированное, открытое, с параллельными группами исследование; - 18 центров Австралии и Новой Зеландии; - 185 пациентов: 92 – balance 93 – стандартные растворы - Обязательное требование: наличие остаточной почечной функции Цель исследования: оценить сохранность остаточной почечной функции, время наступления анурии, клиренс малых молекул и ультрафильтрацию и др. Jonson D. W. et al J Am Soc Nephrol 2012, 23(6): 1097 -107. Jonson D. W. et al NDT 2012, 0: 1 -8.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Остаточная почечная функция между группами не достигла статистических различий (р<0, 06) к концу 24 месяцев исследования; 2. У 6 пациентов (7%) на balance и 18 (20%) на стандартных растворах развилась анурия. Причем время достижения анурии было значительно дольше в группе balance (р<0, 009); Jonson D. W. et al J Am Soc Nephrol 2012, 23(6): 1097 -107.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 3. Количество перитонитов в группе balance было значительно меньше, чем в группе контроля (27 против 45, р<0, 006), кроме того, развитие первого эпизода перитонита также отмечалось существенно позже в группе balance (р<0, 01) Jonson D. W. et al J Am Soc Nephrol 2012, 23(6): 1097 -107.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 4. D/P креатинина (4 часовой) был значительно выше через 1 месяц исследования в группе Balance (0, 67 против 0, 62, р<0, 002), однако в дальнейшем значения сохранялись без существенных изменений, а в группе контроля они наоборот значительно выросли (р<0, 001). Такие же изменения были выявлены при оценке D/P мочевины. Jonson D. W. et al NDT 2012, 0: 1 -8.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 5. УФ в группе Balance была достоверно ниже на 3 и 6 месяце исследования. К концу исследования УФ в этой группе значительно увеличилась, а в группе контроля осталась неизменной. Разность градиента УФ была значимой между группами (р<0, 002) Jonson D. W. et al NDT 2012, 0: 1 -8.
Выводы из the bal. ANZ trial 1. Применение р. Н нейтральных с низким содержанием GDPs ПД растворов, замедляет развитие анурии, способствует длительному сохранению защитных свойств брюшины, что проявляется в позднем возникновении перитонитов и снижении их частоты; 2. Использование биосовместимых ПД растворов препятствует быстрой потери ультрафильтрационной функции брюшины.
Бикарбонат лучше … Натуральный физиологический буфер n Препятствует потерям бикарбоната через брюшину n Улучшает функцию перитонеальных макрофагов, мезотелиальных клеток и нейтрофилов n Лучшая ремезотелизация и цитокиновый ответ n Topley N, PDI, 1997
Кому должны назначаться биосовместимые ПД растворы? В идеале – ВСЕМ на перитонеальном диализе
Динамика роста количества пациентов на биосовместимых ПД растворах в Корее Lee H Y et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2006; 21: 2893 -2899
Кому должны назначаться биосовместимые ПД растворы? 1. 2. 3. Детям в 100% случаев по причине того, что в течение жизни их ожидает 2 -3 трансплантации почки, а в промежутках между ними может понадобиться перитонеальный диализ; Детям в возрасте до 1 года жизни может потребоваться назначение бикарбонатных биосовместимых ПД растворов, т. к. в этом возрасте ферментные системы печени не совершенны по метаболизму лактата в бикарбонат. Пациентам с печеночной недостаточностью, при которой также нарушается трансформация лактата в бикарбонат, могут понадобиться бикарбонатные ПД растворы
Кому должны назначаться биосовместимые ПД растворы? 1. 2. 3. Всем пациентам, которые не находятся в листе ожидания почечного трансплантата и у которых качество этого метода будет определять продолжительность их жизни; Больным с сахарным диабетом; Молодым людям в возрасте до 40 лет, поскольку они будут нуждаться как минимум в 2 -х трансплантациях почек и неоднократно могут возвращаться на ПД
Скачать презентацию Перспективы применения биосовместимых растворов для перитонеального диализа Исачкина
Растворы на ПД.ppt