Скачать презентацию Перспективы лечения гемофилии П В Свирин Л Е Скачать презентацию Перспективы лечения гемофилии П В Свирин Л Е

bc73a0d4eb9255f7c0ef8f19d80bd5f1.ppt

  • Количество слайдов: 20

Перспективы лечения гемофилии П. В. Свирин Л. Е. Ларина Морозовская детская городская больница г. Перспективы лечения гемофилии П. В. Свирин Л. Е. Ларина Морозовская детская городская больница г. Москва. ФБГУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ

Гемофилия • Геморрагическое заболевание, возникающее вследствие дефицита активности факторов свертывания крови VIII (Гем А) Гемофилия • Геморрагическое заболевание, возникающее вследствие дефицита активности факторов свертывания крови VIII (Гем А) или IX (Гем В). • Заболеваемость: 1 -2 на 100000 новорожденных мальчиков • Патогенез: – – – Удлинение времени свертывания крови Отсроченные кровоизлияния и кровотечения Поражение опорно-двигательного аппарата Тяжелые анемизирующие кровотечения Кровоизлияния в жизненно-важные органы • В основе терапии: заместительная терапия концентратами факторов VIII или IX • Осложнение: развитие ингибитора • Терапия ингибитора: – гемостатическая терапия препаратами шунтирующего действия – индукция иммунной толерантности

Достижения в лечении гемофилии • Понимание патогенеза болезни • Понимание потребностей пациентов • Инструменты Достижения в лечении гемофилии • Понимание патогенеза болезни • Понимание потребностей пациентов • Инструменты для лечения: – Безопасные плазменные и рекомбинантные концентраты с вв путем введения: • Ф. VIII Т 1/2 ок 12 час • Ф. IX Т 1/2 ок 24 час – Шунтирующие препараты с в/в путем введения: • r. FVIIa Т 1/2 ок 2 час • FEIBA

Современное состояние проблемы • 70% - 90% пациентов, рожденных в эру профилактического лечения, не Современное состояние проблемы • 70% - 90% пациентов, рожденных в эру профилактического лечения, не имеют значимых инвалидизирующих физиологических дефектов. • 10% – 25% (по зарубежным данным – до 35%) пациентов развили ингибитор на вводимые препараты концентратов факторов свертывания крови • У пациентов с ингибитором проф. введение препаратов шунтирующего действия существенно снижает частоту кровотечений. Однако, эффективность профилактики ниже, чем у неингибиторых. • ИИТ приводит к элиминации ингибитора у 60% – 75% пациентов

Современное состояние проблемы: нерешенные вопросы • Необходимость венозного доступа лимитирует (порой критично) лечение детей Современное состояние проблемы: нерешенные вопросы • Необходимость венозного доступа лимитирует (порой критично) лечение детей и некоторых взрослых • Необходимость частого (2 – 3 раза в неделю) введения препарата привязывает пациента к источнику лекарства, создает трудности, связанные с его хранением и транспортировкой • Недостаточная эффективность лечения пациентов с ингибиторной формой – Эффективность профилактики ниже – Частота введения препаратов выше

Современное состояние проблемы: нерешенные вопросы • Персональная приверженность лечению • Сохраняющиеся ограничения у пациентов Современное состояние проблемы: нерешенные вопросы • Персональная приверженность лечению • Сохраняющиеся ограничения у пациентов с гемофилией • Высокая стоимость лечения пациентов

Новые препараты для лечения гемофилии • Пролонгированные концентраты ф. VIII, IX, r. VIIa • Новые препараты для лечения гемофилии • Пролонгированные концентраты ф. VIII, IX, r. VIIa • Рекомбинантный свиной ф. VIII • Новые молекулы • Генная терапия

Eloctate (Biogen Idec, USA) • Рекомбинантная молекула ф. VIII (с удаленным В-доменом), связанная с Eloctate (Biogen Idec, USA) • Рекомбинантная молекула ф. VIII (с удаленным В-доменом), связанная с кристализующимся доменом молекулы иммуноглобулина • Схема проф лечения 50 МЕ/кг • Среднее время достижения активности 1% = 5. 10 дней (95% CI: 4. 5 - 5. 66) параметры Педиатрическое исследование Исследование взрослые и подростки 1 – 5 лет Полувыведе-ние (час) 12 – 17 лет взрослые N=23 Восстановле-ние (МЕ/мл на МЕ/кг) 6 – 11 лет N=31 N=11 N=28 1. 92 (1. 80, 2. 04) 2. 44 (2. 07, 2. 80) 1. 85 (1. 58, 2. 12) 2. 26 (2. 13, 2. 40) 12. 7 (11. 2, 14. 1) 14. 9 (12. 0, 17. 8) 16. 4 (14. 1, 18. 6) 19. 7 (17. 4, 22. 0)

Пегилированные концентраты ф. VIII Производитель Название Фаза исследования Источники Baxter. Baxalta. Shire Adynovate BAX Пегилированные концентраты ф. VIII Производитель Название Фаза исследования Источники Baxter. Baxalta. Shire Adynovate BAX 855 (PEGAdvate) Зарегистрирован Kontermann RE. 2011; Goebl NA, Babbey CM, at al. 2008 Baxter. Baxalta. Shire PSA Factor VIII Доклинические иссл. Takaki A, Enfield DN at al. 1983, Shapiro AD, Ragni MV, at al. 2012 Bayer BAY 94 -9027 (EHL r. FVIII) III Novo Nordisk NN-7008 -3776, N 8 III -GP Peters RT, low SC, at al. 2010; Powell JS, Pasi KJ, at al. 2013; Powel JS, Apte S, at al. 2015. Pro Bono Bio and Poly. Therics Subcutaneous long- Доклинические acting FVIII иссл. Rath T, Baker K, at al. 2015.

Adynovate (BAX 855) (Konkle BA, Stasyshin O, at all. 2015) Adynovate (BAX 855) (Konkle BA, Stasyshin O, at all. 2015)

AFSTYLA (CSL Behring) (рекомбинантный ф. VIII с одноцепочечной молекулой) Фармакокинетические кривые у детей разных AFSTYLA (CSL Behring) (рекомбинантный ф. VIII с одноцепочечной молекулой) Фармакокинетические кривые у детей разных возрастных групп Голубой – 50 МЕ/кг Розовый – 20 МЕ/кг Y. ZHANG, * J. ROBERTS, at al. 2017

К. ф. IX : FC • Рекомбинантная молекула ф. IX, связанная с кристализующимся доменом К. ф. IX : FC • Рекомбинантная молекула ф. IX, связанная с кристализующимся доменом молекулы иммуноглобулина (Эфтренонаког альфа) • Зарегистрирован препарат ALPROLIX (Biogen Idec, USA)

ALPROLIX (Powell JS, Shapiro A, at al. 2015) Прогноз: пропорция пациентов с остаточным уровнем ALPROLIX (Powell JS, Shapiro A, at al. 2015) Прогноз: пропорция пациентов с остаточным уровнем более 1 МЕ/дл и более 3 МЕ/дл при режиме введения 1 р/нед Остаточная активность ф. IX (МЕ/дл) Относительное количество пациентов Нонаког альфа ALPROIX 100 МЕ/кг 50 МЕ/кг 100 МЕ/кг >1 67. 0 95. 4 99. 6 >3 8. 9 39. 6 85. 8 Полувыведение (среднее геометрическое) ALPROIX = 82. 1 часа несвязанная молекула = 33. 8 часа Тест восстановления: ALPROIX = 0. 92 (95% [CI] 0. 77 – 1. 1) несвязанная молекула = 0. 95 (95% [CI] 0. 81 – 1. 01)

Сравнительная фармакокинетика r. FIX: Альбумин: Idelvion (Kenet G, Chambost H, at al. 2016) Сравнительная фармакокинетика r. FIX: Альбумин: Idelvion (Kenet G, Chambost H, at al. 2016)

Пролонгированные препараты ф. VIIa, (Santagostino E, Negrier C, at al. 2012; Сarr ME, Tortella Пролонгированные препараты ф. VIIa, (Santagostino E, Negrier C, at al. 2012; Сarr ME, Tortella BJ. 2015; Hart G, Hershkovitz O, at al. 2013, Balan S, Choi JW, at al. 2008, Salas J, Liu T, et al. 2015) • Рекомбинантный ф. VIIa, конъюгированный с альбумином (Albr. FVIIa-FP): – Удлинение периода полувыведения в 4 – 5 раз (по сравнению с r. FVIIa; у людей: 8. 5 час) • EHL-r. FVIIa-CTP (r. FVIIa связанный с carboxyl terminal peptide) – На животных моделях увеличение периода полувыведения в 3 – 5 раз • Thera. PEG-r. Factor VIIa (пегилированный r. FVIIa) – Может применяться в/в и п/к – При в/в введении длительность коррекции времени свертывания в 12 раз дольше, чем применении r. FVIIa: 96 и 8 час соответственно – При п/к введении: биодоступность 89%, длительность коррекции времени свертывания крови 72 час • r. FVIIa. Fc (r. FVIIа, связанная с кристализующимся доменом молекулы иммуноглобулина) – Исследования на животных моделях показали Т 1/2 в 5. 5 раз больше, чем r. FVIIa

NN-7415 (concizumab/m. AB 2021) (ингибитор-TFPI) (Agerso H, Overgaard RV, et al. 2014; Chowdary P. NN-7415 (concizumab/m. AB 2021) (ингибитор-TFPI) (Agerso H, Overgaard RV, et al. 2014; Chowdary P. , Lethagen S. , at al. 2015) Ингибирование TFPI: – Значительно повышается потенциал активации ф. X - ф. VIIа – Снижается потребность в поддержке через механизм внутреннего пути (необходимо меньше ф. VIII и ф. IX). – – Приемлемая безопасность Нелинейная зависимость концентрации от введенной дозы Присутствует в плазме до 43 дней от момента введения Может применяться в/в и п/к

ALN-AT 3 (Alnylam) (Alnylam Pharmaceuticals) (Barros SA, Carioto M, et al. 2013; Sorensen B, ALN-AT 3 (Alnylam) (Alnylam Pharmaceuticals) (Barros SA, Carioto M, et al. 2013; Sorensen B, Mant T, et al; 2014) • i. РНК - ингибитор антитромбина III • Дозозависимое ингибирование • Длительность снижения АТIII – более 30 дней

ACD-910 (Emicizumab) • Бивалентное антитело, связывающее факторы IX (IXa) и X (Xa). • «Протезирует» ACD-910 (Emicizumab) • Бивалентное антитело, связывающее факторы IX (IXa) и X (Xa). • «Протезирует» активность ф. VIII • Вводится п/к. Оптимальная кратность 1 раз в неделю

Генная терапия Сarr ME, Tortella BJ. 2015 Генная терапия Сarr ME, Tortella BJ. 2015

Отечественные препараты • Эптаког альфа (Коагил VII). – Зарегистрирован • Октаког альфа – Зарегистрирован Отечественные препараты • Эптаког альфа (Коагил VII). – Зарегистрирован • Октаког альфа – Зарегистрирован с – Проходит клинические исследования у детей • Нонаког альфа • Ведутся разработки пролонгированных концентратов ф. VIII и IX (связанных с олигопептидом)