Персонализированная медицина в педиатрических ОИТ эволюция методологии

Персонализированная медицина в педиатрических ОИТ: эволюция методологии и проблемы внедрения П. И. Миронов А. У. Лекманов ФАP- 2016

В последние два десятилетия Российская медицина пережила уже три изменения парадигмы ее развития 1. «Традиционная медицина» - все пациенты с одним заболеванием лечатся по одной методике, не смотря на гетерогенность их популяции. 2. «Стратификационная (доказательная) медицина» выделение в составе одного заболевания нескольких гомогенных групп на основе использования результатов РКИ и/ или фенотипических маркеров 3. «Персонализированная медицина»

В начале XXI века многие клиницисты полагали, что будущее медицины за новыми лекарственными препаратами. Однако уже через десять лет нового столетия стало очевидным, что эффективное назначение конкретной лечебной технологии конкретному больному возможно только на принципах персонализированной медицины, также как таксономия нозологических единиц и интерпретация результатов клинических испытаний

Согласно определению Совета по развитию науки и техники президенте США (2008), персонализированная медицина подразумевает «адаптацию терапевтического лечения к индивидуальным особенностям каждого пациента, чтобы выделить субпопуляции, отличающиеся по своей предрасположенности к определенному заболеванию или их ответу на конкретное лечение»

В 2003 году был завершен Human Genome Project, обеспечивший полное секвенирование генома человека. Именно в это время доктор Lerey Hood впервые применил термин «персонализированная медицина»

Решающим шагом в создании персонализированной медицины стала расшифровка генома человека, что позволяет прогнозировать характер возникновения и течения заболевания, а также реакцию индивидуума на определенные виды лечения. Анализ полного генома человека стоит сейчас менее 1 тыс. долларов США

БАЗОВЫЕ СОСТАВЛЯЮШИЕ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ

Дедов И. И. , Тюльпаков А. Н. , Чехонин В. П. и др. Персонализированная медицина: современное состояние и перспективы //Вестн. РАМН -2012 - № 12 – С. 4 -12 Как и в доказательной медицине, в персонализированной медицине решения о применении профилактических, диагностических и лечебных мероприятий принимаются на основе имеющихся доказательств их эффективности и безопасности, но относительный вес этих доказательств рассчитывается лишь для конкретного пациента с учетом совокупности его индивидуальных особенностей

Барак Обама 20. 01. 2015 он представил стратегию “Precision Medicine Initiative” с объемом финансирования в 215 млн. $. Ее цель – внедрение в реальную клиническую практику США парадигмы персонализированной медицины путем выявления количественной иценки риска развития патологического состояния у индивидуума и идентификация индивидуальной вариабельности ответа организма на лекарственную терапию

4 января 2013 г. премьер‐министр РФ Дмитрий Медведев утвердил Стратегию развития медицинской науки до 2025 года Одним из принципов реализации Стратегии является: «развитие механизмов трансляционной медицины, направленной на создание единой инновационной цепочки «идея – лаборатория – производство –клиника» . (с. 6)…………. «Которая может в скором времени привести к персонализированной медицине или к медицине трех «П» (предсказательной, профилактической, персонализированной). » (с. 11)

В современной реальной клинической практике доказательная медицина это наиболее распространенный подход к лечению больных в ОИТ. Гельфанд Б. Р. , Руднов В. А. Интенсивная терапия. Нац. руководство М. 2009 том 1, С. 82 -88 Причем проблема внедрения обоснованных клинических рекомендаций в детских ОИТ очень актуальна Нет национальных рекомендаций по диагностике и лечению ОРДС, тяжелой ЧМТ, тяжелой травме, термической травме, нозокомиальной пневмонии, седации и др. у детей на стадии обсуждения рекомендации по интраоперационному мониторингу

В тоже время Не смотря на то, что медицина, основанная на гайдлайнсах и чеклистах хотя и способна помочь большинству больных она может нанести вред миноритарной группе пациентов. Wendon J. Crit. Care Med. - 2010, 38(10, Suppl. ), S. 590 -599

Клиническая эффективность лечебной тактики

Частота побочных эффектов лекарственной терапии

Жан‐Луи Венсентом были отмечены некоторые проблемы связанные с использованием доказательной медицины в ОИТ Мы выделяем слишком много реанимационных синдромов 2. Мы верим данным РКИ еще до полного их доказательства на значимой популяции больных 1. 3. Мы замыкаемся на реанимационном синдроме и терпим неудачу при попытке определить эволюцию заболевания до поступления в ОИТ 4. Мы оказываемся не в состоянии оценить изменения ментальности у пациентов переживших критическое состояние Vincent J-L. , et al. Intensive care Med. 2015 (41); 505 -507

Жан‐Луи Венсентом были отмечены некоторые проблемы связанные с использованием доказательной медицины в ОИТ 5. Мы редко обобщаем опыт ОИТ в оптимизации восстановления пациентов 6. Мы не тщательно следуем протоколу и используем слишком много протоколов 7. Мы используем слишком много агрессивных вмешательств 8. Мы очень скудны в общении с пациентами 9. Мы оказываемся не в состоянии идентифицировать цели нашего лечения в контексте исходного состояния здоровья пациента 10. Мы имеем не совсем адекватную адресацию этических аспектов нашего лечения Vincent J-L. , et al. Intensive care Med. 2015 (41); 505 -507

Vincent, Jean‐Louis MD, Ph. D, FCCM The Future of Critical Care Medicine: Integration and Personalization // Critical Care Medicine: February 2016 ‐ Volume 44 ‐ Issue 2 ‐ p 386– 389. • Добиться устранения этих негативных факторов можно при использовании в работе ОИТ принципов персонализированной медицины

В настоящее время внедрение персонализированной медицины в анестезиологию и реаниматологию привело к ряду принципиально важных достижений, позволяющих 1. Выделить группу риска по развитию злокачественной гипертермии 2. Оптимизировать контроль боли 3. Понять потенциальные ограничений назначения ß-блокаторов 4. Оптимизировать послеоперационную седацию дексаметодином 5. Обосновать назначение глюкокортикоидов детям при септическом шоке 6. Уточнить прогноз при септическом шоке у детей 7. Вариабельность скорости детоксикации 8. Определиться с выбором антибиотиков при грибковой инфекции 9. Сверхбыстро установить этиологию инфекции при сепсисе 10. Выявить оптимальный РЕЕР при ИВЛ у детей с ОРДС

ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ Br J Anaesth 2009 Anesth Analg 2015 Anesthesiology 2015

Периоперативная органная дисфункция Genome‐wide assotiation study of acute kidney injry after coronary bypas graft surgery. Statford-Smit М. et al Kidney Int 2015 BMJ Open 2015 Am Heart J 2015

Вклад генетических вариаций в выбор послеоперационнох дозировок опиоидов (морфин) De Gregori et al. J Pain 2016

Adrenergic Receptor Genotype, but Not Perioperative Bisoprolol Therapy, May Determine Cardiovascular Outcome Zaugg et al. Anesthesiology 2007 Variant=heterozygous and mutant of the β 1‐ adrenergic receptor polymorphism Arg 389 Gly

Терапевтическое окно для назначения бета‐ блокаторов

Улучшенная клинико‐метаболическая предиктивная модель риска смерти при сепсисе Langley R et al. Sci Transl Med 2015

На основе анализа и картирования экспрессии 100 генов были получены два больших «эндотипа» септического шока у детей. Один из них был независимо связан с повышенным риском летальности (в четыре раза). При этом использование кортикостероидов было связано с еще большей степенью регрессии адаптивных иммунных генов SUBCLASS A GENE EXPRESSION SCORE SUBCLASS B 220 770 PRISM SCORE 11 MORTALITY at 28 DAYS (%) 17 11 5 Wong HR et al. Am J Resp Crit Care Med 2015

ОЦЕНКА РИСКА ГИБЕЛИ РЕБЕНКА ПРИ СЕПТИЧЕСКОМ ШОКЕ ПО ДАННЫМ ПРОФИЛЯ БИОМАРКЕРОВ (PERSEVERE; PEdiat. Ric SEpsis biomark. Er Risk mod. El ) чувствительность PERSEVERE 83% (95% CI 62– 95), специфичность 75% (68– 82), позитивная предсказательная способность 34% (22– 47), негативная предсказательная способность 97% (91– 99). Площадь по ROC кривой 0. 81 (0. 70– 0. 92). Контроль – оценка по шкале PRISM Измеряется уровень пяти биомаркеров (из 12 тестируемых) и возраст ребенка в годах 1. C-C chemokine ligand 3 (CCL 3), 2. interleukin 8 (IL 8), 3. heat shock protein 70 k. Da 1 B (HSPA 1 B), 4. granzyme B (GZMB), 5. matrix metallopeptidase 8 (MMP 8). Wong H et al. Critical Care 2012, Wong H et al. PLOS 2014 Wong H et al. Crit. Care Med 2016

Substrates of cytochrome P 450 (CYP) enzymes

Применение в клинической микробиологии масс‐ спектрометрии и информационных технологий вводит новую методологию идентификации бактерий и грибов. MALDI – Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization (матрично‐ассоциированная лазерная десорбция/ионизация) Одновременно могут быть исследованы несколько изолятов. Аналитическое время оборота теста составляет ≤ 3 мин на образец. Одним из ограничений этой технологии является отсутствие способности оценивать резистентность микроорганизмов к антимикробным препаратам

Конкурирующей методикой ультрабыстрого выявления причинных патогенов при инфекции, практически сопоставимой по эффективности с MALDI‐TOF‐масс‐спектрометрией, но способной идентифицировать антибиотикорезистентность является применение полимеразной цепной реакции/электроспрей ионизационной масс‐ спектрометрии (Polymerase chain reaction followed by electrospray ionization‐mass spectrometry‐ PCR/ESI‐MS) PCR/ESI-MS позволяет обнаружить более 800 возбудителей инфекции в одном образце примерно за 6 часов.

Независимый клинический анализ результатов показал, что использование PCR/ESI‐MS потенциально закончилось изменением лечения у 57 % пациентов. На основе этой методики недавно осуществлено крупное РКИ RADICAL [49]. Были исследованы 616 случаев инфекций кровотока, 185 случаев пневмонии и 110 стерильных жидких и гистологических препаратов от 529 пациентов. В 616 образцах крови от пациентов с инфекцией кровотока при использовании PCR/ESI-MS удалось идентифицировать инфекционный агент в 228 случаях (37 %), а при использовании культуральных методов только в 68 (11 %). Vincent J. L. Brealey D. ; Libert N. , et al. Rapid Diagnosis of Infection in the Critically Ill, a Multicenter Study of Molecular Detection in Bloodstream Infections, Pneumonia, and Sterile Site Infections //Crit. Care Med. – 2015 – Vol. 43. – P. 2283– 2291

Согласно современным рекомендация лечения ОРДС ‐ РЕЕР лимитируется в пределах 30 см Н 2 О и 20 см Н 2 О у детей Определение реального транспульмонального давления путем установления пищеводного баллонного катетера, позволяет измерить плевральное давление (транспульмональное давление = среднее давление в дыхательных путях – плевральное давление), что позволяет индивидуализировать лимит РЕЕР Soroksky A. , Squinos A. Crit Care Resp. Pract. 2012, 20; 597932 и даже возможно улучшить 28 -дневную выживаемость Talmor D. et al. New Engl. J Med. 2008 -359(20); 20952114

РОССИЙСКИЕ ПРОБЛЕМЫ ВНЕДЕНИЯ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ В ОИТ 1. Анестезиология-реаниматология не приоритетное направление ПМ 2. Когнитивный диссонанс – не внедрены в клиническую практику гайдлайнсы+призыв к индивидуализации = бездоказательная терапия 3. Модераторы ПМ, как правило, консультанты 4. Практическое отсутствие целевого финансирования программы ПМ

Основные направления будущего развития персонализированной медицины 1. Разработка и обоснование надежных клинических биомаркеров 2. Определение безопасности новых лекарственных препаратов с использованием фармакогенетики 3. Создание рынка 3 -D культур клеток с использованием первичных и стволовых клеток 4. Развитие биоинформатики и системной биологии (метатаболомика) Hunter R. G. Precision Tools 2016; 21 -29

Основные направления будущего развития персонализированной медицины 5. Построение компьютерных моделей действия лекарств для выявления их потенциала в отношении вариабельности ответа индивидуума на них 6. Фармакогенетика 7. Мониторинг оздоровления популяции 8. Альтернативная медицина 9. Изменение приоритетов образовательных программ для пациентов Hunter R. G. Precision Tools 2016; 21 -29

БЛАГОДАРИМ ЗА ВНИМАНИЕ