ПЕНТОЗОФОСФАТНЫЙ ПУТЬ Качественно новым типом метаболической энергии является восстановительная способность. Некоторая часть электронов и атомов водорода используется для биосинтетических целей, а не переносится на О 2 с генерированием АТФ.
• Легкодоступным источником такого восстановительного эквивалента в клетках является НАДФН 2 отличается от НАДН 2 тем, что у него имеется дополнительный остаток фосфорной кислоты при втором углеродном атоме рибозы.
Поэтому есть фундаментальное, принципиальное различие между ролью НАДФН 2 и НАДН 2 в большинстве биохимических реакций. НАДН 2 окисляется дыхательной цепью, и при этом происходит генерация 3 -х молекул АТФ, тогда как НАДФН 2 служит донором водорода и электронов при восстановительных биосинтезах
• Производство НАДФН 2 осуществляется в процессе окисления глюкозы, но только это, в отличие от гликолиза, совершенно другой процесс и называется он пентозофосфатным путем.
• В пентозофосфатном пути генерирование НАДФН 2 происходит при окислении Г-6 -Ф в рибозо-5 -фосфат. • Эта пентоза (пятиуглеродный сахар) и его производные являются компонентами таких важных биологических молекул, как АТФ, Ко. А, НАД, ФАД, РНК и ДНК.
ПФП имеет большое место в сетчатке глаза, эритроцитах, сперматозоидах, лактирующей молочной железе, коре надпочечников. Все процессы ПФП протекают в цитозоле. Последовательность реакций ПФП можно разделить на две фазы: окислительную и неокислительную.
ОКИСЛИТЕЛЬНАЯ ФАЗА. Суммарная реакция окислительной выглядит так: фазы Г-6 -Ф + 2 НАДФ+ + Н 2 О Рибозо-5 -фосфат + 2 НАДФН 2 + СО 2
• ПФП начинается с потери водорода т. е. дегидрирования Г-6 -Ф при первом углеродном атоме. Фермент - глюкозо-6 -фосфатдегидрогеназа, продуктом реакции является 6 -фосфоглюконолактон. В этой реакции участвует 1 -я молекула НАДФ:
ОН НС НСОН НОСН О С НАДФН 2 НСОН НОСН НСОН О НС НС • СН 2 -О-РО 3 Н 2 • Г-6 -Ф 6 -фосфоглюконолактон глюкозо-6 -фосфатдегидрогеназа,
• О • С СООН НСОН + Н 2 О НСОН НОСН НСОН О НСОН НС НСОН СН 2 -О-РО 3 Н 2 6 -фосфоглюконолактон Фермент - енолаза 6 -фосфоглюконат
6 -фосфоглюконат подвергается затем окислительному декарбоксилированию ферментом 6 -фосфоглюконатдегидрогеназой с образованием рибулозо-5 -фосфата. Акцептором электронов в этой реакции вновь служит НАДФ+. Таким образом, образуется вторая молекула НАДФН 2:
CООН НСОН СН 2 ОН НОСН НАДФН 2 С=О НСОН - СО 2 НСОН СН 2 -О-РО 3 Н 2 6 -фосфоглюконат Рибулозо-5 -Ф • 6 -фосфоглюконатдегидрогеназа
Таким образом, на каждую окисленную молекулу Г-6 -Ф образуются 2 молекулы НАДФН 2 и одна молекула Рибулозо-5 -Ф, которая затем под влиянием фермента пентозофосфатизомеразы превращается в Рибозо-5 -фосфат либо в другую пентозу - ксилулозо-5 -Ф.
НЕОКИСЛИТЕЛЬНАЯ ФАЗА ПФП В эту фазу происходит перенос двухуглеродного компонента -СО-СН 2 ОН транскетолазой и трехуглеродного компонента -НОСН-СО-СН 2 ОН трансальдолазой. При этом образуется ряд сахаров с различным количеством углеродных атомов: от трех до семи. Коферментом эти ферментов является тиаминпирофосфат
1) Первая реакция представляет собой образование глицеральдегид-3 -Ф и седогептулозо-7 -Ф из двух пентоз: Ксилулозо-5 -фосфат +Рибозо-5 -Ф Глицеральдегид-3 -Ф + Седогептулозо-7 -Ф транскетолаза ИЛИ: С 5 + С 5 С 3 + С 7
2)Седулогептулозо-7 -Ф взаимодействует с глицеральдегидом -3 -Ф. При этом под влиянием трансальдолазы происходит перенос трехуглеродного компонента с СГ-7 -Ф на ГА-3 -Ф с образованием 6 -углеродного Ф-6 -Ф и 4 -х-углеродного эритрозо-4 -фосфата: С 7 + С 3 трансальдолаза С 4 + С 6
3) В третьей реакции транскетолаза катализирует синтез Ф-6 -Ф и ГА-3 -Ф (глицероальдегид-3 -Ф) из эритрозо-4 -Ф и ксилулозо-5 -Ф. транскетолаза С 5 + С 4 С 3 + С 6 Главные ферменты этих реакций транскетолаза и трансальдолаза. Причем надо отметить, что эти два фермента создают обратимую связь между ПФП и гликолизом в результате осуществления следующих трех реакций:
транскетолаза С 5 + С 5 С 3 + С 7 трансальдолаза С 7 + С 3 С 4 + С 6 транскетолаза С 5 + С 4 С 3 + С 6 • Суммарный выход этих трех реакций образование двух гексоз и одной триозы из трех пентоз. • Далее Ф-6 -Ф может превратиться в Г-6 -Ф и снова включиться в ПФП. • Либо Ф-6 -Ф включается в гликолиз.
В целом, в результате полного цикла ПФП из каждых 6 молекул Г-6 -Ф одна молекула полностью сгорает до СО 2 и Н 2 О, а оставшиеся 5 молекул Г-6 -Ф снова могут вступать в реакции ПФП или в гликолиз или на освобождение свободной глюкозы в кровь. Суммарное уравнение этого процесса: 6 Г-6 -Ф + 12 НАДФ + Н 3 РО 4 1 Г-6 -Ф + 6 СО 2 + 12 НАДФН 2
• ФУНКЦИИ НАДФ. Н 2 в организме • 1) Участие в восстановительном синтезе ВЖК и Холестерина • 2) Участие в детоксикации перекиси водорода и продуктов перекисного окисления • 3) Участие в детоксикации экзогенных и эндогенных токсических веществ
• КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПФП • 1) Фермент транскетолаза может в большом количестве появиться в крови при ИНФАРКТЕ МИОКАРДА. Поэтому его определение в крови имеет большое диагностическое значение при ИНФАРКТЕ МИОКАРДА
2) Коферментом транскетолазы является тиаминпирофосфат (ТПФ). При недостатке в рационе тиамина (витамин В 1) может возникнуть заболевание с резким нервнопсихическим расстройством синдром Вернике-Корсакова.
Это заболевание характеризуется ненормальной осанкой и походкой, значительным нарушением психики. Особенно заметны дезориентация во времени и в пространстве и сильное ослабление памяти. Известно, что данный синдром развивается у небольшого числа алкоголиков и других лиц с длительно нарушенным питанием.
• 3) Недостаточность другого ключевого фермента ПФП - Г-6 -ФДГ является причиной лекарственной гемолитической анемии. • Недостаточность Г-6 -ФДГ довольно распространенное заболевание. Оно наследуется как признак, связанный с полом. • При этом моча становится черной, развивается желтуха, резко падает содержание гемоглобина в крови. В некоторых случаях происходит обширное разрушение эритроцитов, вызывающее смерть больных.
Причина лекарственной гемолитической анемии - недостаточность Г-6 -ФДГ в эритроцитах. ПФП - единственный источник НАДФН в этих клетках, поэтому при недостаточности Г-6 -ФДГ образование НАДФН уменьшается. При этом тормозится восстановление дисульфидной формы глутатиона в сульфгидрильную форму. Эта реакция катализируется глутатионредуктазой. НАДФ. Н 2 НАДФ Г-S-S-Г 2 Г-SH
Значение восстановленного глутатиона 1) Восстановленная форма глутатиона (трипептида со свободной сульфгидрильной группой) служит в качестве сульфгидрильного буфера, поддерживающего в восстановленном состоянии цистеиновые остатки гемоглобина и других белков эритроцитов.
2)Восстановленный глутатион играет также роль в • процессах детоксикации, реагируя с перекисью водорода и органическими перекисями: 2 Г-SH + R-OOH Г-SS-Г - Н 2 О + ROH
• 3) Восстановленный глутатион необходим для поддержания нормальной структуры эритроцитов и для сохранения гемоглобина в ферроформе (когда железо – двухвалентное). Клетки со сниженным содержанием восстановленного глутатиона обладают повышенной чувствительностью к гемолизу
Лекарственные препараты, подобные примахину, аспирин, сульфаниламидные препараты вызывают изменения поверхности эритроцитов, что увеличивает их чувствительность к повреждению и они быстрее удаляются селезенкой. • Кроме того, эти препараты увеличивают также скорость образования токсических перекисей, которые в норме удаляются путем реакции с восстановленным глутатионом.
• Особенно это важно по отношению к гемоглобину. Эритроциты легко поглощают глюкозу из крови. В норме глюкоза используется исключительно для поддержания клеточной структуры и функции. Скорость поглощения глюкозы эритроцитами очень велика, и в них отсутствует какой-либо ферментативный этап, который бы эту скорость лимитировал. Эритроциты человека поглощают в 250 раз больше глюкозы, чем могут на деле ее переработать. Поэтому часть глюкозы уходит на гликозилирование гемоглобина.
ЧЕЛНОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕНОСА Н+ ИЗ ЦИТОПЛАЗМЫ В МИТОХОНДРИИ. Реакции гликолиза происходят в цитоплазме. Причем в гликолизе есть реакция, где образуется НАДН 2. Он не может передавать Н+ на дыхательную цепь, поскольку мембрана митохондрий непроницаема для НАДН 2. Поэтому существуют особые челночные механизмы:
• I-ый механизм: • 1) В цитоплазме: • СН 2 ОН 2 НАДН 2 + 2 С=О 2 СНОН + 2 НАД+ СН 2 О-Ф Ф-диоксиацетон Глицерофосфат • 2) В митохондриях: • СН 2 ОН 2 СНОН + ФАД 2 С=О + 2 ФАДН 2 • СН 2 О-Ф • Глицеро-Ф Ф-диоксиацетон • 2 ФАДН 2 в тканевое дыхание • Благодаря этому механизму энергетическая ценность гликолиза увеличивается и составляет • 2 АТФ + 2 АТФх2 = 4 АТФ.
II-й механизм: 1) В цитоплазме: 2 НАДН 2 + 2 ЩУК 2 НАД+ + 2 яблочной к-ты 2) В митохондриях: 2 Ябл. к-ты + 2 НАД+ 2 ЩУК + 2 НАДН 2 в Тк. Дых. 3 АТФх2 Благодаря 2 -му челночному механизму энергетическая ценность возрастает на 6 АТФ: • 2 АТФ + 6 АТФ = 8 АТФ. • Таким образом, присоединение тканевого дыхания, т. е. аэробных условий, резко увеличивает энергетическую ценность гликолиза • •
ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА Гормоны надпочечников АДРЕНАЛИН и ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫЕ гормоны, гормон щитовидной железы ТИРОКСИН, гормоны поджелудочной железы - ИНСУЛИН и ГЛЮКАГОН Только один из этих гормонов СНИЖАЕТ концентрацию сахара в крови. Это - ИНСУЛИН. Все остальные из перечисленных гормонов являются КОНТРГОРМОНАМИ по отношению к инсулину и обладают противоположным действием, т. е. ПОВЫШАЮТ содержание сахара в крови, но каждый с помощью своего собственного механизма действия.
ИНСУЛИН. Инсулин - белковый гормон. Молекулярная масса = 6000, содержит 51 аминокислоту и состоит из двух цепей, соединенных дисульфидными мостиками: !----S-S---! глицин ----6 -7 ----11 ----20 - А (21 АК) ! ! 6, 7, 11 и 20 - цистеин S S ! ! 7 и 19 - цистеин Фен ----7 ----------19 --- В (30 АК)
Инсулин синтезируется в бета-клетках островков Лангерганса в поджелудочной железе в форме препроинсулина, который затем после отщепления от его N-конца 16 аминокислотных остатков превращается в проинсулин. Это белковая молекула, состоящая из 84 аминокислотных остатков. Под действием протеолитических ферментов от молекулы проинсулина отщепляется так называемый С-пептид в 24 -27 аминокислотных остатков. В результате из молекулы проинсулина образуется молекула инсулина и С-пептид
1). Первая форма - свободный инсулин. стимулирует поглощение глюкозы как жировой, так и мышечной тканью. 2) Вторая форма - "связанная" форма инсулина. проявляет свою активность только на жировой ткани. Молекулярный вес его колеблется в пределах 60 000 – 100 000, т. е. инсулин в этой форме связан с белком-носителем.
• 3) Форма А ( от англ. alarm) - появляется в тех случаях, когда требуется быстрый ответ организма на возникшую потребность в инсулине. Эта форма инсулина очень активна по отношению к мышечной ткани, резко стимулирует поглощение глюкозы мышечной тканью и совсем не действует на поглощение глюкозы жировой тканью. • Сигналом для стимуляции синтеза инсулина в поджелудочной железе является повышение глюкозы в крови.
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА. Инсулин на поверхности клетки взаимодействует со своим рецептором. Рецептор инсулина представляет собой гликопротеидный тетрамер, состоящий из двух альфа- и двух бета-субъединиц. Субъединицы связаны между собой дисульфидными мостиками. Предполагаемая структура этого рецептора выглядит так: (В-S-S-a)-S-S-(a-S-S-B).
• Инсулин образует со своим рецептором Г-Ркомплекс, который активирует мембраносвязанный фермент фосфолипазу С. ФЛ-аза. С гидролизует специфический фосфолипид мембраны, содержащий фосфоинозитол и углевод. При этом образуется фосфоинозитолфосфат и остаток ФЛ - диацилглицерид (ДАГ): • • • СН 2 О-СО-С 13 Н 27 ! СН 2 ОН
ИНСУЛИН ТРАНСПОРТ ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ ГЛЮКОКИНАЗА ГЛИКОЛИЗ ГЛИКОГЕНОЛИЗ СИНТЕЗ ГЛИКОГЕНА ЛИПОЛИЗ ПФП ЛИПОГЕНЕЗ СИНТЕЗ БЕЛКА
НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА ПРИ ИЗМЕНЕНИИ УРОВНЯ ПРОДУКЦИИ ИНСУЛИНА В ОРГАНИЗМЕ Недостаток инсулина может возникать по разным причинам: 1)Из-за генетического недостатка или склеротического поражения поджелудочной железы и др. При этом образуется мало инсулина (ДИАБЕТ I ТИПА) 2) Возможна также недостаточность рецепции инсулина на клеточной поверхности. Тогда инсулина может быть достаточно, но он не работает (ДИАБЕТ II ТИПА)
Инсулиновая недостаточность В печени усиливается распад гликогена, увеличивается глюконеогенез глюкоза поступает в кровь, что ведет к гипергликемии Клетками глюкоза не усваивается
Результат недостаточности: инсулиновой В печени усиливается распад гликогена, увеличивается глюконеогенез, клетками глюкоза не усваивается, глюкоза поступает в кровь, что ведет к гипергликемии. У больных сахарным диабетом уже исходная концентрация глюкозы в крови натощак может быть значительно выше нормы, а после приема пищи увеличивается еще больше и долго не приходит к исходному состоянию.
Высокий уровень глюкозы в крови опасен для организма. Избыток глюкозы в кровеносном русле оказывает повреждающее действие на восприимчивые ткани, к которым в первую очередь относятся клетки интимы сосудов, нервные клетки, ткани глаза.
• Проявления в полости рта: Подобные изменения коллагена могут происходить и в сосудах тканей полости рта. В результате нарушается их проницаемость, нарушается трофика тканей, создаются условия для того, что любые повреждения тканей полости рта плохо заживляются.
170 -180 мг/100 мл: этот уровень называют почечным порогом для глюкозы. При повышении концентрации глюкозы выше этих цифр избыток глюкозы выводится с мочой, т. е. возникает гликозурия.
• У здоровых людей гликозурия наблюдается в том случае, если содержание глюкозы в венозной крови превышает 170 -180 мг/100 мл: этот уровень называют почечным порогом для глюкозы. Гликозурия может быть почечного происхождения: если у человека имеется заболевание почек, то почечный порог снижается, и сахар появляется в моче и при более низкой его концентрации в крови. Но чаще гликозурия указывает на заболевание сахарным диабетом, т. е. на недостаток инсулина в организме.
Другие тяжелые последствия недостаточности инсулина в организме связаны с изменениями жирового и белкового обмена. Главным из них является кетоз - появление кетоновых ( или ацетоновых) тел: ацетоуксусной кислоты, бета-оксимасляной кислоты, ацетона)
• В белковом обмене: • АК поступают в печень, образуется большое количество мочевой кислоты и других азотистых и безазотистых продуктов распада белков. Для их выведения из организма необходимо большое количество воды. Нарушается водный и солевой обмены. У больных появляется постоянная жажда (полидипсия) и повышенное выделение мочи (полиурия). • В мозговой ткани уменьшается количество воды. Ткань мозга отравляется ацетоновыми телами, наступает кома.
ГЛЮКАГОН Это гормон синтезируется в альфа-клетках островкого аппарата поджелудочной железы. Это одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков. Мм = 3485. Сигналом к секреции глюкагона является снижение уровня глюкозы в крови ниже 50 мг/100 мл. Глюкагон живет в крови недолго, его период полужизни равен всего 10 -15 мин. Затем он разрушается в разных тканях, но в основном - в печени.
• В механизме действия глюкагона первичным является его взаимодействие с рецепторами мембраны клетки и аденилатциклазной системой. Активация аденилатциклазы приводит к увеличению образования ц. АМФ. Это первый этап в осуществлении эффектов глюкагона.
ГЛЮКАГОН Активирует гликогенфосфорилазу и стимулирует гликогенолиз. Усиливает синтез ключевых ферментов глюконеогенеза Ингибирует синтез гликогена из УДФ-глюкозы. Глюкоза освобождается в кровь
АДРЕНАЛИН Это гормон мозгового вещества надпочечников. По своему действию на углеводный обмен адреналин очень сходен с глюкагоном, поскольку механизм его действия также связан с аденилатциклазным комплексом. Адреналин так же, как и глюкагон, усиливает распад гликогена и процессы глюконеогенеза.
Вместе с тем, глюкагон в физиологических концентрациях действует преимущественно на печень, в то время как адреналин прежде всего действует на мышечную ткань, и особенно на ткань сердечной мышцы и на жировую ткань. Поэтому адреналин в большей степени, чем глюкагон, повышает гликогенолиз в мышцах, а также гликолиз и дыхание.
ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ Глюкокортикоиды секретируются корой надпочечников и играют важную роль в регуляции углеводного обмена. Они почти по всем параметрам являются антиинсулиновыми (диабетогенными) гормонами.
ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ Усиливают действие адреналина и глюкагона на гликогенолиз Усиливают глюконеогенез Действие непрямое Усиливают катаболизм белков, освобождают гликогенные АК Активируют трансаминазы в печени, увеличивается количество субстратов для ГНГ ингибируют утилизацию глюкозы во внепеченочных тканях Все это обусловливает гипергликемический эффект ГЛК
Скачать презентацию ПЕНТОЗОФОСФАТНЫЙ ПУТЬ Качественно новым типом метаболической энергии является
биохимия.pptx