Педиатрические аспекты клинической фармакологии. Нежелательные лекарственные реакции Лекция

Педиатрические аспекты клинической фармакологии. Нежелательные лекарственные реакции Лекция по клинической фармакологии 5 курс педиатрического факультета

Каждый возрастной период имеет генетически обусловленные особенности органогенеза и физиологических функций Воздействие ЛС на организма ребенка Влияние детского организма на метаболизм ЛС

Особенности возрастной фармакокинетики и фармакодинамики у детей

Фармакокинетика n клиеренс, n объем распределения, n связывание с белком, n усвояемость лекарств

Клиеренс (Cl) препарата n Клиеренс определяется как объем плазмы, освобождаемой от препарата в единицу времени n Клиеренс – константа, связывающая скорость выведения препарата с его концентрацией в плазме Ср n Для поддержания желаемой концентрации Ср необходимо Скорость = Скорости поступления выведения

n Главными органами, ответственными за клиеренс ЛС являются печень (метаболизм) и почки(удаление препарат в неизмененном виде) n Клиеренс у детей обычно выше.

Объем распределения (Vd) Гипотетический объем, необходимый для равномерного распределения препарата в концентрации, равной концентрации плазмы n Определяет нагрузочную дозу, т. е. дозу которая необходима для скорейшего достижения желаемой концентрации препарата в плазме n Организм младенца содержит больше воды и меньше жира. Следовательно, меньший объем распределения для липофильных ЛС и больший для водорастворимых.

Связывание с белком (PB) n Степень PB снижена у новорожденных и грудных детей: - из за связывания белков эндогенными лигандами (гормоны, билирубин) - возрастная гипоальбумиемия, которая усугубляется при гипоксии ацидозе

Всасывание ЛС – движение ЛС от места введения до системного кровотока. Зависит от : n Пути введения ЛС n Растворимости ЛС в тканях и кровотока n Лекарственной формы и физико- химических свойств

Способ введения ЛС n Оральный n Внутримышечный n Чрезкожный n Ректальный n Эндотрахеальный

Факторы влияющие при оральном пути введения ЛС n Рн желудочного сока и 12 - перстной кишки n Длительность пребывания n Неполное всасывание ЛС из пищи в желудке больше и кишечника медленно удлиняется при травмах ЦНС, растворяющихся и гипотиреозе медленно n Моторика кишечника высвобождающихся ЛС ускорена n Уменьшение всасывания n Снижение синтеза жирных жирорастворимым ЛС кислот и замедленный их n Недостаточно развиты транспорт ферментные системы, n Заболевания ЖКТ участвующие в транспорте (пилоростеноз, синдром витаминов А и В 2 мальабсорбции, ССС)

Ректальный путь введения ЛС Преимущества Недостатки n Не подвергаются n Всасывающая поверхность пресистемному метаболизму в печени прямой кишки меньше n Продолжительность n Не влияет на ЛС пища и пищеварительные контакта ЛС со слизистой ферменты короче (послабляющее действие) n Безболезненность, n Значительные колебания простота применения концентрации ЛС n Щелочная среда прямой кишки облегчает всасывание оснований

Факторы влияющие при в/м пути введения ЛС n Мышечная масса ребенка Увеличивают скорость n Скорость кровотока в всасывание и месте введения биодоступность ЛС n Липофильность ЛС и вводимы в небольшом его объеме, с низком ММ водорастворимость У детей с гипотрофией 3 степени, нарушением дыхания, особенно гемодинамики не должны применяться ЛС п/к и в/м. Нарушается всасывание ЛС с формированием депо

Чрескожный путь введения n АФО кожи ( не развит роговой слой, обильное Лучшее всасывание ЛС кровоснабжение) Системный эффект n Большая поверхность тела

Ингаляционный путь введения ЛС n Быстрое всасывание ЛС за счет пассивной диффузии n Меньший объем частиц, лучшая абсорбция n Средства доставки ЛС

Особенности метаболизма ЛС Заключительная фаза ФК – элиминация осуществляется печенью (путем биотрансформации) и почками

Биотрансформация Производное па (гидроксилирование, 1 ти Деалкалирование) я к ци а Ре ЛС Ре акц ия 2 тип Коньюгат а (ацетилирование, Метилирование)

Особенности метаболизма ЛС n Печень новорожденных извлекает меньше ЛС из крови и меньше его задерживает в своих клетках n Разновременность созревания ферментов ведет к тому, что образующиеся из ряда ЛС (при длительном применении) токсические метаболиты способны повреждать мембраны клеток, вызывать аллергические реакции, канцеро и мутагенез.

Основной путь выведения – через почки. n Почечная недостаточность Почки удаляют приводит к как метаболизированные, изменению выведения ЛС так и неметаболизированные ЛС n Снижение дозы, увеличение интервалов между введениями

n Незрелость как целого органа, так и рецепторного аппарата (снижена чувствительность β 2 адренорецепторов) n Выше частота побочных эффектов n Возрастные особенности метаболизма (образуются метаболиты, не встречающихся у взрослых, либо присутствующие в более низких концентрациях) n Дозирование лекарств затруднено, определенные лекарственные формы

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР)

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) n Любая реакция на ЛС, вредная и нежелательная для организма, возникающая при его назначении для лечения, диагностики и профилактики заболевания n Частота 4 -29% n Обращаемость к врачу 2 -3%

Причины НЛР n Назначение ЛС в высоких терапевтических дозах n Дозирование ЛС без учета особенностей организма и болезней больного n Длительное лечение n Детский и старческий возраст n Полипрагмазия, самолечение

Классификация НЛР

По клинической тяжести n Легкие (ЛС не отменяется и специальное лечение не требуется, нитраты, гипотензивные) n Умеренные (крапивница) n Тяжелые (угроза для жизни или приводят к инвалидности, кровотечение из язв)

Классификация НЛР n По локализации ( местные и системные) n По течению: - острые – в течение 1 часа - подострые – 1 - 24 часа - латентные через 2 суток

Классификация НЛР Клиническая классификация n Общие реакции n Поражение кожи и слизистых n Поражение органов дыхания n Поражение сердца

Классификация НЛР Rawins Тип А. Частые и предсказуемые НЛР Тип В. Редкие и непредсказуемые 1. Передозировка ЛС (сердечные 1. Непереносимость (шум в ушах гликозиды, гипотензивные ЛС) после приема больших доз 2. НЛР непосредственные и аспирина) отстроченные (седативный эффект 2. Идиосинкразия ( некрозы кожи у АГ) больных, получавших кумарин) 3. Вторичные и косвенные эффекты: 3. Реакция гиперчувствительности А) связанные только с ЛС (диарея при (анафилактический шок при АБ) применении АБ) Б) связанные как с ЛС, так и с болезнью (появление сыпи при вирусной инфекции при использовании АБ) 4. Нежелательные взаимодействия между ЛС

Классификация НЛР Rawins n Тип С – при длительном приеме ЛС n Тип Е – непредсказуемая неэффективность лечения

Профилактика НДЛ типа А n Изучить историю болезни пациента n Использовать наименьшие дозы, при которых должен наблюдаться лечебный эффект n Корректировать дозу с ожидаемым терапевтическим эффектом (уровень АД) n Корректировать дозу с оптимальной концентрацией в плазме (дигоксин) n Корректировать дозу с функцией печени, почек.

Как преодолеть НДЛ типа А n Снизить дозу n Выбрать препарат с другими фармакокинетическими характеристиками n Заменить способ приема n Заменить препарат на более специфичный n Назначить дополнительный препарат для снижение дозы основного

Профилактика НДЛ типа В n Изучить историю болезни пациента n Изучить наследственные факторы – аллергические и генетические заболевания n Избегать назначения препаратов, способных вызвать НДЛ при определенных заболеваниях

Как преодолеть НДЛ типа В n Прекратить прием препарата n Избегать одновременного приема химически родственных препаратов n Не возобновлять прием препарата n Уведомить инстанцию, занимающуюся учетом НДЛ

Диагностика НДЛ n Совпадает по времени с приемом препарата n Совпадает с известными симптомами n Прекращается после отмены и возобновляется при повторном приеме n Проявлялась ранее с тем же или похожим препаратом n Не может быть объяснена другими факторами

Лекарственная аллергия n Аллергия, вызванная приемом лекарств, объясняется предществующей сенсибилизацией к определенному химическому препарату n ЛС являются низкомолекулярными веществами и не могут самостоятельно являться антигенами. Они действуют как гаптены

Ø Гаптены ЛС + эндогенный белок = антигенный комплекс, стимулирующий выработку антител. Ø Этот процесс развивается в течение 1 -2 недель Ø Повторное введение ЛС приводит к раекцции АТ +АГ = выработка медиаторов клеточного повреждения.

Типы аллергических реакций n ТИП 1 (анафилактический) Ig Е (крапивница, бронхоспазм приеме пенициллина) n ТИП 2 (цитотоксический) при участии Ig. G и Ig М путем активации комплемента (гемолитическая анемия на пенициллин, нейтропения на сульфаниламиды)

Типы аллергических реакций n Тип 3 (иммунный комплекс) осуществляются при участии иммунных комплексов Ig. G и комплемента n Действуют на сосуды, блокируя их и приводят к воспалительному ответу. (суставные боли, крапивница, лихорадка) Крайняя форма синдром Стивенса-Джонса.

Токсикодермия применении смекты

Некроз пальцев стопы после введения сосудосуживающего препарата в артерию

Типы аллергических реакций n. ТИП 4 (клеточный) В этих реакциях принимают участие Т-лимфоциты и макрофаги. Сенсебилизированные клетки при встрече с антигеном образуют цитокины. (контактный дерматит)

Пеленочный дерматит

Псевдоаллергические реакции n По клиническим признакам отличить от реакций 1 типа не возможно. n Суть реакций неиммунологическая, а фармакологическая (БА аспириновая)

На что обратить внимание при лекарственной аллергии n Может быть вызвана действующим веществом, его метаболитом или индифферентыми компонентами в составе препарата n Высоко специфична, но может быть перекрестная реактивность внутри класса ЛС n Пациенты с атопией предрасположены к реакциям 1 типа

На что обратить внимание при лекарственной аллергии n Нет зависимости от дозы препарата n Исчезает после прекращения приема препарата n При возобновлении приема появляется вновь

Применение лекарств при беременности Все лекарства в той или иной степени проходят сквозь плаценту, следовательно плод подвергается действию лекарств

Применение лекарств при беременности n Концентрация лекарств в плоде достигает тех же значений, что и в плазме крови матери n Воздействие лекарств в первые 16 недель беременности связано с наибольшим числом физических пороков n Тератогенность препаратов (классификация токсичности)

Категории токсичности лекарств согласно классификации ФДА Категории Токсичность лекарств Категория Контрольные испытания на животных и женщинах не показали А наличия риска Категория Контрольные испытания на животных не показали наличия риска, не В было контрольных испытаний на беременных женщинах ИЛИ контрольные испытания на животных показали наличия риска, а на беременных женщинах нет (парацетамол, β-лактамные антибиотики) Категория Контрольные испытания на животных показали наличия риска, а на С беременных женщинах не проводились (слабительные средства , антигистаминные, большинство сердечных препаратов) Категория Обнаружены доказательства наличие риска для человека , однако D польза может быть больше (антидепрессанты, мочегонные, противосудорожные препараты, этанол, литий) Категория Очень опасные препараты, применение противопоказано (талидомид, Х аналоги витамина А, некоторые цитотоксические препараты)

Применение лекарств при беременности Общие рекомендации 1. Избегать при возможности применения любых лекарств 2. Избегать применения лекарств в первый триместр беременности 3. Выбирать лекарства, безопасность или наименьший токсический эффект которых доказан 4. Использовать сокращенный курсы лечения и низкие дозы препаратов

Лекарства в женском молоке Все лекарства в большей или меньшей степени проникают в женское молоко, важно, в какой именно степени Воздействие лекарств на младенцев при кормлении грудью практически всегда слабее, чем воздействие на плод при беременности Младенец не получает никакой пользы от лекарства, принимаемого матерью. Он является невинным участником материнской терапии

Лекарства в женском молоке n ЛС попадает в молоко путем пассивной диффузии Наибольшая концентрация жирорастворимых препаратов Доза препарата получаемая младенцем, составляет в среднем 2%, допустимая ≤ 10%

Препараты, прием которых считается опасным при кормлении грудью q Амиодарон q Йодсодержащие препараты q Фторхинолоны, Тетрациклины, Хлорамфеникол q Литий q Ретиноиды q Эрготамин q Иммуносупрессанты

Рекомендации по приему лекарств во время кормления грудью 1. По возможности избегать приема ЛС 2. Соотносить возможный риск и пользу 3. Кормить ребенка непосредственно перед приемом следующей дозы 4. Заменить кормление грудью