ПАТТЕРНЫ ПАТОГЕННОСТИ РЕЦЕПТОРЫ РАСПОЗНАВАНИЯ ПАТТЕРНОВ РОЛЬ TOLL-LIKE РЕЦЕПТОРОВ-4

ПАТТЕРНЫ ПАТОГЕННОСТИ. РЕЦЕПТОРЫ РАСПОЗНАВАНИЯ ПАТТЕРНОВ. РОЛЬ TOLL-LIKE РЕЦЕПТОРОВ-4 В ПАТОГЕНЕЗЕ ЭНДОТОКСИНОВОГО ШОКА.

ИММУНИТЕТ (лат. immunitas — освобождение, избавление от чего-либо) Врожденный Приобретенный

ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ - совокупность клеток и факторов неспецифической резистентности, обеспечивающих немедленную защиту при внедрении антигена Представлен следующими факторами защиты: • Физические и химические барьеры • Гуморальные факторы • Система комплемента • Клетки врожденного иммунитета

КЛЕТКИ ВРОЖДЕННОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ • Моноциты • Гранулоциты -базофилы -эозинофилы -нейтрофилы • Естественные киллеры

СХЕМА ГЕМОПОЭЗА

• Естественные киллеры (Natural killer cells (NK cells)) являются одним из важнейших компонентов клеточного врождённого иммунитета. NK формируются в результате дифференцировки лимфобластов , но не имеют Т-клеточных рецепторов. Способны опознавать и обладают цитотоксичностью по отношению к опухолевым клеткам и клеткам, зараженных вирусами.

• Базофилы - обладают способностью к хемотаксису и фагоцитозу. Гранулы базофилов содержат большое количество гистамина, серотонина, лейкотриенов, простагландинов и других медиаторов аллергии и воспаления. • Эозинофилы - специализированная популяция лейкоцитов, обладающая цитотоксическими свойствами и способностью к фагоцитозу.

• Нейтрофилы – «профессиональные фагоциты» . Являются наиболее распространённым типом фагоцитов, способных поглощать лишь относительно небольшие чужеродные частицы или клетки. После фагоцитирования нейтрофилы обычно погибают, высвобождая большое количество биологически активных веществ, повреждающих микроорганизмы, усиливающих воспаление и хемотаксис иммунных клеток в очаг.

• Моноциты – агранулоциты. Наряду с нейтрофилами являются главными «профессиональными фагоцитами» . В кровь выходят не окончательно созревшие клетки, которые обладают самой высокой способностью к фагоцитозу. Моноциты поглощают чужеродные вещества и презентируют антигены другим клеткам иммунной системы. Моноциты, выходя из кровяного русла, становятся макрофагами. Макрофаги играют ключевую роль в развитии полиорганной недостаточности при септическом шоке и , в частности , в эндотоксиновом.

ПРЕЗЕНТАЦИЯ АНТИГЕНА

Характеристика Врожденный иммунитет Адаптивный иммунитет Условия формирования Наследуется Формируется в процессе онтогенеза Эффекторные клетки Преимущественно клетки миелоидного ряда Лимфоидные клетки Объекты опознавания PAMPs Антигены Распознающие рецепторы PRRs Антиген-распознающие рецепторы Время реализации эффекта Немедленно Требует времени Наличие памяти Отсутствует Формируется иммунологическая память

ПАТОГЕН-АССОЦИИРОВАННЫЕ МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПАТТЕРНЫ (PATHOGEN-ASSOCIATED MOLECULAR PATTERNS, PAMPS) • От англ. pattern – узор • PAMPs представляют собой консервативные молекулярные структуры микроорганизмов, определяющих их патогенные свойства, действующие на клетки через паттернраспознающие рецепторы

PAMPs Pathogens Lipopolysaccharide (LPS) Gram-negative bacteria Peptidoglycan Lipoteichoic acid Gram-positive bacteria Lipopeptide Chitin Fungi Glucans Flagellin Flagellated bacteria Double and single-stranded RNA Viruses

ПАТТЕРН-РАСПОЗНАЮЩИЕ РЕЦЕПТОРЫ (PATTERN RECOGNITION RECEPTORS, PRRS) Паттерн-распознающие рецепторы- особый класс белковых молекул, присутствующих на поверхности клеток врожденной иммунной системы и способных узнавать консервативные молекулярные структуры (паттерны), характерные для патогенов.

Различают По функции: • Сигнальные рецепторы опознавания паттерна (например, Toll-подобные рецепторы) • Рецепторы опознавания паттерна , способные к эндоцитозу (например, маннозные рецепторы макрофагов) По локализации: • Мембранные (Toll-подобные рецепторы) • Цитоплазматические (Nod-подобные рецепторы) • Секретируемые (лектин, связывающий маннозу)

• Toll-like Receptors (TLRs) • NOD-like Receptors (NLRs) (англ. nucleotide-binding oligomerization domain )цитоплазматические рецепторы. Распознавая патоген внутри клетки, рецепторы олигомеризуются и образуют инфламмасому, активирующую ферменты протеолитической активации цитокинов , а также сигнальный путь NF-k. B -NOD 1 - внутриклеточный рецептор, связывающий бактериальные пептидогликаны -NOD 2 - внутриклеточный рецептор, связывающий бактериальный мурамилдипептид • RIG-I-like Receptors (RLRs) - тип внутриклеточных рецепторов, индуцирующих антивирусный иммунный ответ после активации вирусной РНК - сенсоры вирусной репликации • Маннозные рецепторы - рецепторы макрофагов, необходимые для прикрепления, поглощения и процессинга фагоцитами микроорганизмов с высоким содержанием маннозы на поверхности микроорганизмов.

TOLL-LIKE RECEPTORS • TLRs - класс клеточных сигнальных рецепторов, которые распознают патогенные консервативные структуры микроорганизмов и активируют иммунный ответ • Известно 13 TLRs млекопитающих, обозначаемых аббревиатурами от TLR 1 до TLR 13. У человека существует 10 толл-подобных рецепторов (от TLR 1 до TLR 10)

ЭНДОТОКСИНОВЫЙ ШОК Сложный патофизиологический процесс , возникающий в результате избыточной реакции неспецифических механизмов адаптации на попадание в кровоток эндотоксина грамотрицательных бактерий, характеризующийся развитием артериальной гипотензии и полиорганной недостаточности.

ЭНДОТОКСИН Представляет собой липополисахарид (ЛПС), который может быть разделен на три структурных компонента : О-специфические цепи, сахаридное ядро, липидный компонент

TOLL-LIKE RECEPTORS 4 Рецепт ор Лиганды Локализац ия лиганда TLR 4 Липополиса Бактерии, ха-рид, клетки белки хозяина теплового шока, фибриноген, фрагменты гиалуронов ой кислоты Адаптерн ые белки Локализац ия рецептора My. D 88/TIR Клеточная AP/TRIF/TR мембрана AM Тип клеток Моноциты/ макрофаги, дендритные клетки, тучные клетки, нейтро филы

ПЕРЕДАЧА СИГНАЛА С TLR 4

РЕЗУЛЬТАТЫ NF-ΚB АКТИВАЦИИ

ВЫВОДЫ • Система врожденного иммунитета обеспечивает быстрый и универсальный ответ • Распознавание паттернов системой врожденного иммунитета осуществляется с помощью специфических рецепторов (PRRs), которые взаимодействуют с консервативными патоген-ассоциированными молекулярными структурами микроорганизмов (PAMPs) • Открытие Toll-like рецепторов и механизмов передачи внутриклеточных сигнальных каскадов коренным образом изменило представление о функционировании системы врожденного иммунитета

• Септический шок, в частности эндотоксиновый, являются актуальной и одной из наиболее сложных и недостаточно изученных общемедицинских проблем • Эндотоксиновый шок развивается в результате избыточной активации неспецифических механизмов адаптации, возникающих в результате проникновения в кровоток ЛПС