Патоморфология нарушений полового развития Кафедра патологической анатомии и

Патоморфология нарушений полового развития Кафедра патологической анатомии и судебной медицины ГМУ г. Семей Асс. , к. м. н. Жакипова А. А.

Пол – комплексное понятие, состоящее из взаимосвязанных звеньев репродуктивной системы: генетической структуры половой клетки (генетический пол), морфоструктуры гонад (гонадный пол) Ø баланса половых гормонов Ø (гормональный пол) Ø строения половых органов

Ø вторичных половых признаков (соматический пол), Ø психосоциального и психосексуального самоопределения (психический пол) Ø определенной роли в семье и обществе (социальный пол) Формирование пола человека проходит в онтогенезе несколько этапов

I этап • • Пол будущего организма предопределяется в момент оплодотворения зависит от сочетания в зиготе половых хромосом: XX женских, XY - мужских. С Y-хромосомой связана активность генаактиватора HY-генов, определяющих развитие первичной гонады в мужском направлении. Они запускают синтез HY-антигена и белков-рецепторов к нему, гены которых локализованы в других хромосомах. Другая система генов Y-xpoмосомы обеспечивает развитие придатка яичка, семенных пузырьков, семявыносящего протока, предстательной железы, наружных гениталий в мужском направлении, а также инволюцию мюллеровых производных.

II этап Между 7 -й и 10 -й неделей внутриутробного развития происходит формирование половых желез в соответствии с набором половых хромосом

III этап • Между 10 -й и 12 -й неделей эмбриогенеза образуются внутренние гениталии. • Функционально полноценные тестикулы в этот период выделяют особый пептидный гормон, вызывающий рассасывание мюллеровских производных. • При отсутствии тестикулов или при их патологии с нарушением продукции антимиллерова гормона развиваются внутренние женские половые органы (матка, трубы, влагалище) даже у эмбриона с генетическим мужским полом (46, XY).

IV этап • Между 12 -й и 20 -й неделей эмбриогенеза идет формирование наружных гениталий. • Определяющую роль в мужском развитии на этом этапе играют андрогены - тестикулярные, надпочечниковые, поступающие из материнского организма. • При отсутствии андрогенов и при нарушении рецепторной чувствительности к ним наружные гениталии формируются по женскому ("нейтральному") типу даже при наличии 46, XY кариотипа и нормальной функции эмбриональных тестикулов

V этап • Опускание тестикулов в мошонку. Происходит между 20 -й и 30 -й неделей эмбриогенеза. • Механизм, вызывающий или нарушающий продвижение тестикулов, до конца не ясен.

VI этап половой дифференцировки • в пубертатном возрасте, когда окончательно формируются связи в системе гипоталамус - гипофиз – гонады • активируется гормональная и генеративная функция гонад • закрепляется социально-половое самосознание, определяющее роль субъекта в семье и обществе

Нарушения полового развития v. Неполное половое развитие v. Задержка полового развития v. Истинное преждевременное половое созревание v. Нарушение полового развития

Анорхия • Врожденное отсутствие яичек у ребенка с генотипом 46, XY. • встречается у 3— 5% мальчиков с отсутствием яичек в мошонке. • Причины: q Агенезия яичек из-за нарушения синтеза тестостерона на 9— 11 -й неделях эмбриогенеза: фенотип у ребенка женский q Атрофия яичек вследствие их перекрута или нарушения кровоснабжения на поздних сроках беременности: фенотип новорожденного мужской (имеются половой член и мошонка); иногда отмечается микропения.

Анорхия

Ложный крипторхизм • Обусловлен повышенным кремастерным рефлексом. (В норме этот рефлекс у новорожденных отсутствует). Составляет 25— 50%. Особенности: • мошонка симметричная, развита нормально; • яичко обнаруживается в области наружного пахового кольца или в нижней трети пахового канала и легко низводится при пальпации.

Истинный крипторхизм Яички расположены : • в брюшной полости (10%), • в паховом канале (20%) • в углублении под апоневрозом наружной косой мышцы живота в области наружного пахового кольца (40%). Ø В остальных случаях опусканию яичка препятствует соединительнотканный тяж между наружным паховым кольцом и входом в мошонку. Ø Даже если яичко располагается в области наружного пахового кольца, его не удается низвести в мошонку (отличие от ложного крипторхизма). Истинный крипторхизм может быть односторонним и двусторонним.

Истинный крипторхизм • В яичках уменьшено число сперматогониев • нарушено строение извитых семенных канальцев • ко 2 - 3 -му году жизни появляются склеротические изменения ткани яичка. • Осложнения и прогноз: Нарушения сперматогенеза нередко приводят к бесплодию.

крипторхизм

Эктопия яичка • Яичко проходит через паховый канал, но располагается не в мошонке, а § в промежности § на медиальной поверхности бедра § на передней брюшной стенке § на дорсальной поверхности полового члена (редко).

Эктопия яичка •

Микропения Аномалия полового члена • длина более чем на 2, 5 стандартного отклонения меньше средней длины полового члена здоровых мальчиков соответствующего возраста • может быть изолированной или сочетаться с другими нарушениями полового развития, например с крипторхизмом.

Этиология микропении • 1. Изолированный дефицит гонадотропных гормонов (например, при синдроме Кальмана и идиопатическом гипопитуитаризме. • врожденные аномалии ЦНС (голопрозэнцефалии, др. дефекты срединных структур головного мозга и черепа, септооптическая дисплазия и аплазия гипофиза)

Этиология микропении • первичный (с-м Клайнфельтера, Нунан, Корнелии Де Ланге, Робинова, Дауна) или вторичный гипогонадизм (с-м Прадера —Вилли и Лоренса—Муна—Бидля). • прием гидантоинов беременной может стать причиной микропении у новорожденного. • Неполная резистентность к андрогенам, может быть изолированной или сочетаться с нарушениями половой дифференцировки, например с наружными половыми органами промежуточного типа • идиопатическая микропения. В некоторых случаях причину микропении установить не удается.

Гинекомастия — это увеличение молочных желез у мужчин. 1)физиологическая 2) патологическая А. двусторонняя -симметричной -асимметричной) Б. односторонней. • Псевдогинекомастией называют увеличение молочных желез, обусловленное разрастанием жировой клетчатки в молочных железах либо опухолью.

Физиологическая гинекомастия q. У новорожденных и у здоровых мальчиков в пубертатном периоде q. Объясняется действием материнских и плацентарных эстрогенов и исчезает через несколько недель. q. Развивается у 50— 70% мальчиков в период полового созревания и обычно проходит через 1— 2 года. q. Чаще двусторонняя (симметричная или асимметричная), реже односторонняя. q Связана с увеличением отношения эстрогены/андрогены в сыворотке.

Патологическая гинекомастия Может быть обусловлена • нарушениями синтеза, секреции или действия андрогенов • избыточной секрецией эстрогенов • воздействием лекарственных средств

гинекомастия

Задержка полового развития у мальчиков — это отсутствие признаков полового созревания после 14 лет (это средний возраст начала полового развития плюс 2 стандартных отклонения). • Конституциональная задержка роста и полового развития — это вариант нормы. Механизм: Запаздывание активации гипоталамогипофизарно-гонадной системы. Из-за низкого уровня ЛГ, ФСГ и тестостерона половое развитие начинается в 15 лет и позже.

Задержка полового развития Причины: • хронические системные заболевания • ХПН • муковисцидоз • целиакия • бронхиальная астма • хронические воспалительные заболевания кишечника • тяжелый гипотиреоз • нервная анорексия (нарушение импульсной секреции гонадолиберина )

Вторичный гипогонадизм Вторичная тестикулярная недостаточность ü половое развитие начинается с большим опозданием ü протекает замедленно либо начинается, но не завершается. ü у больных высок риск бесплодия. Изолированный дефицит гонадотропных гормонов qобусловлен хронической недостаточностью гонадолиберина и редко — недостаточностью гонадотропных клеток аденогипофиза.

Вторичный гипогонадизм Ребенок растет нормально до подросткового возраста, затем рост замедляется, а признаки полового развития не появляются. q Подростки с этой патологией имеют евнухоидное телосложение. q Изолированный дефицит гонадотропных гормонов как отдельное заболевание встречается редко и примерно в половине случаев наследуется аутосомно-рецессивно. q чаще изолированный дефицит гонадотропных гормонов сочетается с другими аномалиями развития: аносмией или гипосмией (при синдроме Кальмана), дефектами срединных структур головного мозга и черепа, микропенией, крипторхизмом, цветовой слепотой, аномалиями почек и пястных костей.

Синдром Кальмана • Главные компоненты — вторичный гипогонадизм и аносмия или гипосмия. • У некоторых больных наблюдаются цветовая слепота и тяжелые аномалии головного мозга и черепа по средней линии. • Наследование X-сцепленное рецессивное или аутосомно-доминантное с неполной пенетрантностью. • Причина аномалий при синдроме Кальмана — нарушение импульсной секреции гонадолиберина в гипоталамусе.

Синдром Кальмана • В отличие от гипопитуитаризма, при синдроме Кальмана после многократного введения гонадолиберина уровни ЛГ и ФСГ в крови повышаются. • У больных выявлены дефекты гена, контролирующего миграцию гонадолиберинсекретирующих нейронов в обонятельные луковицы и впоследствии в гипоталамус, но дефекты гена гонадолиберина не обнаружены.

Синдром Кальмана

Синдром Паскуалини • Синдром фертильного евнуха — очень редкое заболевание, характеризующееся изолированным дефицитом ЛГ. q У больных евнухоидное телосложение; яички нормального размера, дифференцированные клетки Лейдига отсутствуют или их очень мало, но сперматогенез не нарушен. q Биохимические признаки: базальный и стимулированный гонадолиберином уровни ЛГ снижены или на нижней границе нормы; уровни ФСГ нормальные; уровень тестостерона слегка ниже нормы. Результаты пробы с ХГ нормальные. q Предполагают, что синдром Паскуалини обусловлен частичным дефицитом гонадолиберина.

Идиопатический гипопитуитаризм • Врожденный идиопатический гипопитуитаризм проявляется у новорожденных • тяжелой гипогликемией, • гипонатриемией • поражениями печени, напоминающими гепатит. • Почти всегда наблюдается микропения. • У мальчиков старшего возраста в 50— 60% случаев бывает следствием родовой травмы и гипоксии. • характерна гипоплазия или отсутствие аденогипофиза, разрыв ножки гипофиза или эктопию нейрогипофиза. • Биохимические признаки: множественный дефицит гормонов аденогипофиза; функция нейрогипофиза не нарушена. Секреторная реакция аденогипофиза на либерины неодинакова у разных больных и зависит от возраста.

Первичный гипогонадизм (первичная тестикулярная недостаточность). • Может быть врожденным и приобретенным. • В обоих случаях дефицит тестостерона приводит к повышению уровней ЛГ и ФСГ, однако это повышение обычно выявляется только в подростковом возрасте. • Синдром Клайнфельтера встречается у 1 из 500 мальчиков. Больные с классическим вариантом синдрома имеют кариотип 47, XXY. Возможны и другие кариотипы, а у 10% больных выявляется мозаицизм 46, XY/47, XXY. • Синдром обычно проявляется в подростковом возрасте как задержка полового развития. • Половой член и яички уменьшены • телосложение евнухоидное, • имеются гинекомастия • умеренная задержка психического развития. • Больные предрасположены к сахарному диабету, заболеваниям щитовидной железы и раку молочной

Синдром Нунан • Встречается у 1 из 8000 новорожденных (у 1 из 16 000 мальчиков); • кариотип нормальный. • наследование аутосомно-доминантное. • По основным клиническим проявлениям (крыловидные складки на шее, вальгусная деформация локтевых суставов, низкорослость, лимфатические отеки кистей и стоп) синдром Нунан весьма сходен с синдромом Тернера • Птоз, впалая грудная клетка, пороки правых отделов сердца (стеноз легочной артерии), треугольное лицо и умственная отсталость. • У мальчиков встречается крипторхизм или микропения.

Синдром Нунан •

Дисгенезия гонад (ДГ) • Врожденный дефект развития половых желез или их полное отсутствие, • чаще обусловлен хромосомными аномалиями (количественная или структурная патология половых хромосом) • неполный набор хромосом (45 Х вместо 45 ХУ), мозаицизм (ХО/ХХ, XO/XY и др. ), дефект короткого плеча Х-хромосомы и т. д. • вследствие подавления мейоза яичники не развиваются (на их месте образуются лентовидные полоски белесоватой ткани), а ооциты из них исчезают еще во внутриутробном развитии или сразу после рождения

• Развитие фолликулов и продукция эстрогенов отсутствуют, что приводит к половому инфантилизму и аменорее. • В отдельных случаях допускается возможность сохранения ооцитов и созревания фолликулов до менархе, а затем возникновение преждевременной яичниковой недостаточности и вторичной аменореи. • Такое разнообразие форм дисгенезии гонад может быть связано со сроками неблагоприятного воздействия вредных факторов в период дифференцировки или формирования половых желез. •

• Поврежденная ткань гонад в период дифференцировки погибает, замещаясь соединительной тканью, • в последующие формируются нейтральный женский фенотип изза отсутствия секреции «организатора» мужского типа даже в случаях хромосомной детерминированности мужского типа. • Дисгенезию гонад, обусловленную патологией половых хромосом, возникшей на ранних стадиях овогенеза и сперматогенеза, можно считать наследственной.

«Чистая» форма дисгенезии гонад • Выраженный половой инфантилизм у женщин с нормальным или высоким ростом при отсутствии соматических аномалий развития. • женский фенотип с диспластическим телосложением по интерсексуальному (увеличение окружности грудной клетки и уменьшении поперечных размеров тела) или евнухоидному (увеличены размеры грудной клетки и ног и уменьшены размеры таза) типам. • Отсутствуют или недоразвиты вторичные половые признаки: скудное оволосение в лобковой и подмышечной областях, недоразвиты молочные железы, наружные половые органы, матка, атрофичная слизистая половых органов.

Синдром Шерешевского-Тернера • тотальный половой инфантилизм у женщин с низким ростом и нередко наличием множества соматических аномалий развития. • При рождении малая масса тела, отеками рук и ног (синдром Ульриха). • В последующем рост у них замедлен (до 50— 55% возрастной нормы) и достигает не более 150— 155 см. • коренастое телосложение, непропорционально большой грудной клеткой и короткой шеей. • нарушения формы костей, особенно трубчатых.

Синдром Шерешевского-Тернера • Кроме небольшой длины тела, отмечаются другие соматические аномалии: • складки на шее, низкая линия оволосения на шее, деформация черепа и локтевых суставов, низкорасположенные уши с дефектом хряща ушной раковины, плоскогрудие, • дефекты сердечно-сосудистой системы (атрезия клапанов, дефект межпредсердной перегородки, коарктация аорты, стеноз легочной артерии и др. ), • мочевыводящих путей (подковообразные почки, раздвоение мочеточников), • остеопороз и нарушения формы костей, особенно трубчатых.

Синдром Шерешевского-Тернера • В пубертатном возрасте у больных не появляются вторичные половые признаки: отсутствует оволосение в подмышечных и лобковой областях, неразвиты молочные железы, большие и малые половые губы, матка и влагалище, атрофичная слизистая половых органов. • Характерным для синдрома Шерешевского—Тернера является мозаицизм хромосом: X 0/XY, ХО/ХХХ, ХО/ХХ и др.

Синдром Шерешевского-Тернера • существенные гормональные нарушения: высокие уровни ФСГ (в 10— 20 раз выше нормы), ЛГ (в 3— 4 раза выше нормы), различные аномальные уровни выделения 17 -КС (пики повышение — снижение). • Матка и трубы в виде рудиментарных структур, рядом с которыми определяются белесоватые соединительнотканные тяжи (рудиментарные гонады). • Описываются различные варианты патологического строения гонад: обычная волокнистая ткань; соединительнотканная строма с интерстициальными клетками, дисгенетические гонады с участками корковой зоны и первичными дегенеративными фолликулами, а также с семенными канальцами; рудиментарные мужские гонады

Синдром Шерешевского-Тернера

Смешанная» форма дисгенезии гонад • одна из форм интерсексуализма (гермофродитизма), называется также асимметричной. • Характеризуется неопределенным фенотипом, с преобладанием в одних случаях женского, в других мужского. • При женском фенотипе имеют место интерсексуальное строение половых органов и гипертрофия клитора. • При мужском фенотипе в брюшной полости определяется матка с трубами.

Смешанная» форма дисгенезии гонад • Гонады у таких больных имеют смешанное строение: с одной стороны, рудиментарная в виде соединительнотканного тяжа гонада, с другой — недоразвитое яичко с клетками типа Сертоли или Лейдига, а также недифференцированные половые железы и матка (гоноциты). • Дисгенетическое яичко может располагаться в области яичника с одной стороны, а также в паховом канале или рудиментарной мошонке. Это и послужило поводом к названию «смешанной» формы дисгенезии гонад (или «гонадального дисгенеза» ).

Смешанная» форма дисгенезии гонад Больные со «смешанной» формой ДГ имеют • высокий рост (хотя встречаются и низкорослые). • Соматические аномалии чаще отсутствуют, реже отмечаются такие же, как и при синдроме Шерешевского—Тернера. • У больных при ДГ молочные железы неразвиты, оволосение на лобке выражено, отмечается гипертрихоз и низкий тембр голоса. • Половой хроматин в большинстве случаев не выявляется, кариотип чаще с нормальным мужским набором (XY) или в виде мозаицизма по типу X 0/XY, отмечаются и другие варианты.

Дисгенезия гонад • Синдром Ульриха-Тернера • Чистый кариотип 45, Х (мозаицизм, включающий Y- хромосому • Матка гипоплазирована, имеет инфантильные пропорции, но под влиянием эстрогенов может полностью восстановить свою функцию

Синдром Ульриха-Тернера • Яичники могут иметь вид соединительно-тканных тяжей (Streak-Gonaden), которые при гистологическом исследовании состоят из фиброзной стромы и не содержат примордиальных фолликулов, поэтому на УЗИ яичники не визуализируются • Иногда наблюдаются нормально развитые внутренние половые органы или переходные формы

Синдром Ульриха-Тернера. У пациенток с мозаицизмом ХY/Х отмечается повышенный риск гонадобластом, поэтому они нуждаются в наблюдении и периодическом УЗИ

Синдром Суайера • дисгенезия гонад с кариотипом ХY • Внутренние половые ораны сонографически не отличаются от синдрома Ульриха-Тернера

Гипогонадизм • В отличие от дисгенезии на УЗИ идентифицируется ткань яичников, но из-за гормональной недостаточности они недоразвиты

Поликистоз яичников • Помимо нарушения циклических процессов характерна аменорея. • Клинические симптомы: гирсутизм, ожирение, высокий уровень ЛГЮ низкий уровень ФСГ, высокое соотношение ЛГ/ФСГ, уровень тестостерона более 0, 5 нг/мл, уровень дегидроэпиандростерона сульфата более 3, 4 мкг/мл • Увеличение обоих яичников

Поликистоз яичников • На сонограмме яичники округлые или овальной формы, содержат многочисленные фолликулы диаметром 5 -8 мм, расположенные на периферии • Одиночных крупных фолликулов, которые отражают нормальные циклические процессы, в яичниках нет • Утолщена белочная оболочка и фиброз theca interna При увеличении объема стромы яичника в типичных случаях отмечается феномен спиц

Поликистоз яичников

.

Преждевременное половое развитие Преждевременным считается половое развитие у девочки если до 8 лет появляется один вторичный половой признак или более или менархе наступает до 9 -ти летнего возраста

Основные формы преждевременного полопого развития 1. центральная (гипоталамическая, гонадолиберинзависимая), обусловленная активацией оси гипоталамус-гипофиз, яичники

Основные формы преждевременного полопого развития • 2. периферическая (гонадолибериннезависимая) или ложное преждевременное половое созревание • причина - гормонально-активные опухоли яичников или коры надпочечников (гранулезоклеточная, гранулезотекаклеточная, герминогенная опухоли, гонадобластомы)

Основные формы преждевременного полопого развития • 3. Парциальная форма • Наблюдаются лишь отдельные симптомы полового созревания (телархе, пубархе, реже маточные кровотечния) • На УЗИ можно оценить лишь размеры и форму матки, особенности структуры яичников • При высоком уровне эстрогенов в крови матка увеличена и пролиферирует эндометрий

Синдром МРКХ • Полностью отсутствуют матка и влагалище • Видимых признаков нарушения полового развития нет • Впервые обращение к врачу в связи с аменореей • При клиническом обследовании не удается прозондировать влагалище

Синдром МРКХ • На поперечных сонограммах часто над пограничной линией визуализируются яичники нормальной структуры и размеров • Иногда обнаруживается гипоэхогенное образование, представляющее собой рудиментарную матку • В 40% случаев наблюдаются аномалии развития почек, в 12% - аномалии развития скелета

Тестикулярная феминизация • Матка отсутствует • В основе резистентность к андрогенам • Характерен генотип 46 ХY и женский фенотип • В типичных случаях вторичное оволосение отсутствует • Пациенты могут иметь функционирующие яички, расположенные в брюшной полости, паховом канале или в больших половых шубах (на УЗИ) • Влагалище уколочено, заканчивается слепо

Удвоение матки • Причина - нарушение слияния мюллеровых протоков в эмбриональном периоде • Удвоение возможно полное и частичное

Асимметричное удвоение матки • Одни из мюллеровых протоков остается недоразвитым • Формируется однорогая матка с вторым рудиментарным рогом (если в нем сохраняется эндометрий – развивается гематометра) • Первичная дисменорея выражена, пальпируется образование в малом тазу

Врожденное заращение влагалища • Диагностируют в любой период новорожденности либо после наступления менархе • Застой секрета или крови во влагалище может привести к образованию муко- или гематокольпоса • Заращение может быть обусловлено атрезией влагалища, выраженным стенозом влагалища или поперечной перегородкой в нем • Часто возникают пороки и в др. органах МПС, ЖКТ