Патология печени О А Воробьева СПб МАПО

Патология печени О. А. Воробьева СПб МАПО

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ Вирусные заболевания - вирусные гепатиты (остр. и хр. ) l Алкогольные заболевания - алкогольный стеатоз - алкогольный гепатит (остр. и хр. ) - цирроз l Медикаментозные заболевания l «Миксты» (сочетание вирусного и алкогольного поражения) l

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ Аутоиммунные заболевания - аутоиммунный гепатит - аутоиммунный холангит - первичный билиарный цирроз - первичный склерозирующий холангит l Изменения в печени при обменных нарушениях l Другие болезни - неспецифический реактивный гепатит - хронический медикаментозный гепатит - болезнь Вильсона - генетические гемохроматозы - дефицит альфа -1 -антитрипсина - шок - холестаз - портальная гипертензия l

Нормальная анатомия печени

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ (гепатотропные вирусы) HAV (РНК - Picornavirus) l фекально-оральный путь передачи l инкубационный период 15 -45 дней l не приводит к вирусоносительству и хроническому поражению печени l не ассоциирован с гепатоцеллюлярной карциномой

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ (гепатотропные вирусы) HBV (ДНК – Hepadnavirus) l частица Дейна (полный геном вируса): ДНК, ДНК-полимераза, HBc. Ag, HBe. Ag; липопротеиновая оболочка с HBs. Ag l парентеральный, половой и перинатальный пути передачи l инкубационный период 60 -90 дней l «матовостекловидные» гепатоциты l в значительной степени ассоциирован с гепатоцеллюлярной карциномой l часто приводит к вирусоносительству либо хроническому гепатиту

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ (гепатотропные вирусы) HCV (РНК – Flavivirus) l парентеральный путь передачи l половой и перинатальный пути передачи, вероятно, возможны, но их трудно документировать l наиболее частая причина трансфузионного гепатита l часто приводит к вирусоносительству и хроническому гепатиту l часто ассоциирован с гепатоцеллюлярной карциномой

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ (гепатотропные вирусы) HDV (delta) (РНК) l парентеральный и половой пути передачи l для репликации вируса необходима сочетанная HBV-инфекция l особенно высока заболеваемость среди наркоманов l как правило, сочетание HDV и HBV вызывает более тяжелое течение заболевания, чем изолированная HBVинфекция

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ (гепатотропные вирусы) HEV (РНК - Calcivirus) l фекально-оральный путь передачи l встречается в эпидемической форме в малоразвитых странах l возможности хронизации процесса и связь с гепатоцеллюлярной карциномой пока не изучены

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ (гепатотропные вирусы) HFV (РНК – Toga-like virus) l Фульминантный гепатит с внутриядерными вирусными частицами 60 -70 нм (определяются ультраструктурно) l Посттрансплантационная острая печеночная недостаточность

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ (гепатотропные вирусы) HGV (РНК – Flavi-like virus) l поражает 1 -2% здоровых доноров крови l патологическое значение спорно l не приводит к хроническому поражению l не ассоциирован с гепатоцеллюлярной карциномой

Клиническое значение различных антигенов и антител - HAV l Ig. M HAVAb - наилучший способ определения активного гепатита А.

Клиническое значение различных антигенов и антител - HBV HBs. Ag - появляется в крови за несколько недель до клинической манифестации, затем концентрация его снижается; - персистирует в течение 3 -4 месяцев; - инициирует продукцию анти-HBs. Ag. l Анти-HBs. Ag - появляются спустя несколько недель после исчезновения HBs. Ag; - являются индикатором выздоровления и выработки иммунитета. l

Клиническое значение различных антигенов и антител - HBV HBc. Ag – в крови не выявляется. l Анти-HBc. Ag - появляются спустя 4 недели после появления HBs. Ag; - могут персистировать в течение нескольких лет; - являются маркером гепатита в период «окна» (между исчезновением HBs. Ag и появлением анти-HBs. Ag); - Ig. M: высокий титр при остром гепатите В, низкий титр при хроническом поражении; - Ig. G: при HBs. Ag (-) – контакт с больным; при HBs. Ag (+) – хронический гепатит. l

Клиническое значение различных антигенов и антител - HBV HBe. Ag - появляется вскоре после HBs. Ag и исчезает до HBs. Ag; - отражает степень репликации вируса; - коррелирует с высокой контагиозностью; - персистенция более 10 недель четко коррелирует с хронизацией процесса. l Анти-HBe. Ag - является индикатором низкой контагиозности. l

МАРКЕРЫ ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ l Прямые - частица Дейна (ЭМ) - антигены вируса (ИГХ, ИФА, орсеин) l Непрямые - матово-стекловидные гепатоциты (по Массону) - «песочные» ядра - тельца Каунсильмена - белковая дистрофия гепатоцитов - очаги коагуляционного некроза гепатоцитов

МАРКЕРЫ ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ (продолжение) l Непрямые (продолжение) - портальная воспалительная инфильтрация с агрессией в дольку (лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы) - перестройка структуры печени (мультилобулярный тип, широкие фиброзные септы)

Хронический вирусный гепатит l Гепатит В - Ацидофильные тельца (Каунсильмена) - Матово-стекловидные гепатоциты - Ядерно-клеточный плеоморфизм - Гранулярность цитоплазмы вокруг ядерных мембран l Дельта- гепатит - Жиронегативная балонная цитоплазматическая дегенерация гепатоцитов l - Гепатит С Лимфоцитарная инфильтрация портальных трактов с формированием лимфоидных агрегатов и/или истинных лимфоидных фолликулов с герминативными центрами - Различной степени выраженности воспалительные изменения желчных протоков - Стеатоз (микро- и макровезикулярный) - Гиперплазия синусоидальных клеток

ОЦЕНКА ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА ПО KNODELL (1981) l 1. 2. 3. 4. Гистологические признаки: Перипортальный некроз, включая мостовидный (0 -10 баллов) Центролобулярная дегенерация и фокальный некроз (0 -4 балла) Портальное воспаление (0 -4 балла) Фиброз (0 -4) (!) Признаки 1 -3 составляют индекс гистологической активности (HAI) путем суммирования баллов. (!) Признак 4 определяет стадию процесса.

Интерпретация гистологических признаков хронического вирусного гепатита (по Knodell) 1. Перипортальный и мостовидный некрозы l l l Нет (0 баллов) Умеренно выраженные ступенчатые некрозы (менее чем 50% портальных трактов) (3 балла) Выраженные ступенчатые некрозы (более чем в 50% портальных трактов) (4 балла) Умеренно выраженные ступенчатые некрозы и мостовидные некрозы (5 баллов) Резко выраженные ступенчатые некрозы и мостовидные некрозы (6 баллов) Мультилобулярные некрозы (10 баллов)

Интерпретация гистологических признаков хронического вирусного гепатита (по Knodell) 2. Центролобулярная дегенерация и фокальный некроз Отсутствуют (0 баллов) l Небольшое количество (менее чем в 1/3 долек) (1 балл) l Умеренное количество (в 1/3 -2/3 долек) (3 балла) l Значительное количество (более чем в 2/3 долек) (4 балла) l

Интерпретация гистологических признаков хронического вирусного гепатита (по Knodell) 3. Портальное воспаление Отсутствует (0 баллов) l Слабо выраженное (менее чем в 1/3 портальных трактов) (1 балл) l Умеренно выраженное (в 1/3 -2/3 портальных трактов) (3 балла) l Выраженное (более чем в 2/3 портальных трактов) (4 балла) l

Гистологическая степень активности процесса при хроническом вирусном гепатите (по Knodell) Минимальная активность HAI 1 -3 l Незначительная активность HAI 4 -8 l Умеренная активность HAI 9 -12 l Выраженная активность HAI 13 -18 l

Определение стадии процесса при хроническом вирусном гепатите (по Knodell) Нет фиброза стадия 0 l Слабовыраженный фиброз стадия 1 (расширенные и фиброзно-измененные портальные тракты) l Умеренный фиброз стадия 2 (перипортальные и порто-портальные септы) l Тяжелый фиброз стадия 3 (порто-портальные и порто-центральные септы, мостовидный фиброз, фиброз с нарушением архитектоники) l Цирроз стадия 4 l

Фульминантный гепатит

Вирусный гепатит B (незначительнаяумеренная степень активности)

Хронический вирусный гепатит В (матовостекловидные гепатоциты)

Хронический вирусный гепатит В

Хронический вирусный гепатит В (цирротическая стадия)

Хронический вирусный гепатит С

Алкогольное поражение печени (стеатоз) l Алкогольный стеатоз (жировая печень) 1. балонизация гепатоцитов 2. макровезикулярный стеатоз 3. микровезикулярный стеатоз 3. смешанный стеатоз 4. «пенистая» дегенерация гепатоцитов 4. липогранулемы

Алкогольное поражение печени (стеатогепатит) l Алкогольный стеатогепатит 1. стеатоз 2. воспаление 3. перивенулярный фиброз (с перицеллюлярным фиброзом либо без него) 4. венозная окклюзия

Алкогольное поражение печени (другие ассоциации) Гемосидероз, часто имитирующий гемохроматоз l Цирроз - микронодулярный, прогрессирующий в макронодулярный l Гепатоцеллюлярная карцинома l

МАРКЕРЫ АЛКОГОЛЬНОЙ ЭТИОЛОГИИ l l l l Алкогольный «гиалин» (тельца Мэллори) Жировая дистрофия гепатоцитов (стеатоз) Центролобулярные очаги колликвационного некроза гепатоцитов Воспалительная инфильтрация с преобладанием нейтрофилов Перестройка структуры печени (монолобулярный тип, узкие фиброзные септы) Центролобулярный перивенулярный фиброз Перицеллюлярный фиброз

СТЕАТОЗ (МАКРО- И МИКРОВЕЗИКУЛЯРНЫЙ)

Макровезикулярный стеатоз и «пенистая» дегенерация гепатоцитов

АЛКОГОЛЬНЫЙ СТЕАТОГЕПАТИТ (макровезикулярный стеатоз, «гиалин» Мэллори, нейтрофильные лейкоциты)

АЛКОГОЛЬНЫЙ СТЕАТОГЕПАТИТ

АЛКОГОЛЬНЫЙ СТЕАТОГЕПАТИТ (перицеллюлярный фиброз)

АЛКОГОЛЬНЫЙ СТЕАТОГЕПАТИТ

Дифференциальная диагностика алкогольного, диабетического и алиментарного стеатоза АЛКОГОЛЬ – стеатоз, перивенулярный фиброз, сидероз (> перипортальный) l СД – стеатоз, «дырчатые» ядра (гликоген) l Ожирение – без особенностей l

Углеводная дистрофия ядер при сахарном диабете

Макровезикулярный стеатоз при сахарном диабете ( diabetes mellitus)

Медикаментозное поражение Острое: - гидропическая дистрофия - «эозинофильная» дегенерация - некроз гепатоцитов - стеатоз - холестаз (с холангитом или без него) - гранулемы - лимфоциты + моноциты + эозинофилы l Подострое - некрозы печени; веноокклюзионная болезнь (эндофлебиты) l Хроническое – хронический холестаз, хронический гепатит, цирроз l

МАРКЕРЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЭТИОЛОГИИ l l l l Жировая дистрофия гепатоцитов Очаги колликвационного некроза гепатоцитов Тельца Мэллори (например, амиодарон) Воспалительная инфильтрация с примесью эозинофилов Гранулемы неспецифического строения (!) поражение желчных ходов с дистрофией эпителия Холестаз перипортальный Перестройка структуры печени (монолобулярный тип)

Возможности дифференциальной диагностики медикаментозного поражения печени по биопсии Отсутствие вирусных маркеров l Исключение других возможных причин при наличии холестаза l (!) полезен мониторинг функции печени в первые недели или месяцы терапии l

Дифференциальная диагностика алкогольного гепатита с вирусным и медикаментозным l l В отличие от вирусного гепатита – жировая дистрофия, центролобулярные некрозы гепатоцитов, алкогольный «гиалин» , обилие нейтрофилов, склероз стромы (в т. ч. перивенулярный и перицеллюлярный), гемосидероз гепатоцитов и ЗЭЦ В отличие от медикаментозного – отсутствие эозинофильных лейкоцитов

Состояния, ассоциированные с наличием «гиалина» Мэллори Алкогольное поражение печени l Продолжительный холестаз l Медикаментозно-индуцированный фосфолипидоз (например, амиодарон) l Неалкогольный стеатогепатит l Болезнь Вильсона l

НЕАЛКОГОЛЬНЫЙ СТЕАТОГЕПАТИТ Степень выраженности стеатоза (до 50%, до 75%, более 75%) l Степень выраженности воспалительной инфильтрации l Степень выраженности фиброза (аналогично классификации по Knodell) l

Дифференциальная диагностика алкогольного и неалкогольного стеатогепатита Тип Стеато «Гиалин» з Мэллори Фиброз Алкогольный стеатогепати т +-+++ (3 зона) +-+++ Неалкогольн ый стеатогепати т +-+++ +-++ ( 1 зона) +-+++

МАРКЕРЫ ИНФЕКЦИОННОЙ ЭТИОЛОГИИ l l l Дистрофия гепатоцитов (жировая, гидропическая, баллонная) Очаги некроза гепатоцитов в разных отделах долек Инфильтрация портальная и внутридольковая Гранулемы (специфические и неспецифические) (!) обязательная верификация возбудителя (ИФА, ЭМ, по Граму и т. д. )

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ РЕАКТИВНЫЙ ГЕПАТИТ Вирусный (грипп, оспа, герпес, инфекционный мононуклеоз) l Бактериальный (сальмонеллез, туберкулез, Lues, сепсис) l ЯБ, НЯК, ЖКБ l СКВ, РА, УП l СД, тиреотоксикоз l Рак печени, желудка, кишечника, поджелудочной железы, легкого l Гемолитическая анемия l

АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ l l l l Изолированно встречается редко Наличие плазматических клеток в портальных трактах и в участках некроза гепатоцитов Лимфоидные фолликулы в портальных трактах Перипортальные железистоподобные структуры из гепатоцитов Инфильтрация портальная и центролобулярная с массивными некрозами гепатоцитов Возможен холангиолит (!) HCV-гепатит всегда следует дифференцировать с АИГ (!) Диф. диагностика сложна, поскольку выраженность воспаления вариабельна

АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ l Неспецифические антитела - анти-LKM – к микросомам печени и почек; - анти-LP – к антигенам печени и поджелудочной железы; - АМА – к мембранам митохондрий; - ANA – к ядерным мембранам; - ANCA – к антигенам цитоплазмы нейтрофилов; - SMA – к гладкомышечным клеткам.

АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ l Органоспецифические антитела - анти-ASGP-R – к рецептору печеночного асиалогликопротеина; - анти-GOR – к протеину, экспрессируемому c. DNA-клоном HCV; - анти-HHPM – к антигену клеточной мембраны гепатоцитов человека; - анти-LC 1 – к печеночному цитозольному антигену 1; - анти-LSP – к гепатоспецифичному мембранному липопротеину; - анти-SLA – к растворимым печеночным антигенам (цитокератинам 8 и 18); - НМА – к мембране гепатоцитов.

АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ Тип 1: ANA, SMA, SLA. l Тип 2: LKM, SLA, anti-LC 1, anti-GOR. l Тип 3: SMA, AMA, SLA. l Тип 4: SMA. l

ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ (стадии) I стадия – хронический негнойный деструктивный холангит (дуктальная стадия); лимфоциты, макрофаги, плазмоциты, эозинофилы, эпителиоидные гранулемы; поражены междольковые и септальные протоки (!) В отличие от медикаментозного поражения, в гранулемах отсутствуют эозинофильные лейкоциты l

ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ (стадии) II стадия – пролиферация холангиол и перидуктальный фиброз (холестаз перипортальный) l III стадия – фиброз стромы при наличии воспалительной инфильтрации паренхимы; холестаз перипортальный и центролобулярный l IV стадия – цирроз печени l

Дифференциальная диагностика АИГ с холестазом и ПБЦ Поражение долек преобладает над поражением желчных протоков l Поражение мелких желчных протоков и холангиол l Отсутствие редукции междольковых и септальных желчных протоков l Отсутствие макрофагальных гранулем l

Первичный билиарный цирроз (повреждение желчных протоков, гистиоцитарная гранулема)

Первичный билиарный цирроз

Первичный билиарный цирроз (4 стадия, цирроз)

ПЕРВИЧНЫЙ СКЛЕРОЗИРУЮЩИЙ ХОЛАНГИТ l Поражает средние, крупные желчные протоки и подпеченочные желчевыводящие пути l Фиброз значительно преобладает над воспалительной инфильтрацией

ПЕРВИЧНЫЙ СКЛЕРОЗИРУЮЩИЙ ХОЛАНГИТ Стадия I: легкие изменения эпителия с фокальной атрофией, легкое портальное воспаление, возможны лимфоидные фолликулы без герминативных центров, гранулемы редки. l Стадия II: выраженное воспаление, имитирующее хронический гепатит С либо АИГ; легкий фиброз портальных трактов. P. S. (!) Паренхиматозные изменения прогностически более важны, чем повреждение желчных протоков. l

ПЕРВИЧНЫЙ СКЛЕРОЗИРУЮЩИЙ ХОЛАНГИТ l l Стадия III: перидуктальный фиброз по типу «луковичной шелухи» , утрата желчных протоков и замещение их фиброзом, формирование порто-портального фиброза, перипортальный и перисептальный холестаз (при поражении крупных протоков – центролобулярный). Стадия IV: цирроз

ПЕРВИЧНЫЙ СКЛЕРОЗИРУЮЩИЙ ХОЛАНГИТ

ПЕРВИЧНЫЙ СКЛЕРОЗИРУЮЩИЙ ХОЛАНГИТ (стадия III)

ПЕРВИЧНЫЙ СКЛЕРОЗИРУЮЩИЙ ХОЛАНГИТ

ПЕРВИЧНЫЙ СКЛЕРОЗИРУЮЩИЙ ХОЛАНГИТ (цирроз)

Дифференциальная диагностика ПБЦ и ПСХ Тип Портальное Дольковое Повреждени Фибро Гранулем воспаление е желчных з ы протоков ПБЦ ++(монону +/--+ +-+++ ++-+++ ++++ - клеарная) ПСХ ++(монону +/--+ клеарная)

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ l ОПРЕДЕЛЕНИЕ: Сочетание портальной гипертензии, внутрипеченочного шунтирования крови, печеночной дисфункции и характерных морфологических изменений.

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ морфологическая триада l Нарушение архитектоники печени l Сосудистые септы l Регенераторные узлы (!) Lues – hepar lobatum – не цирроз (!) Сердечная недостаточность – кардиальный фиброз – не цирроз

Причины развития цирроза печени Инфекции: гепатиты B, C, D l Аутоиммунные поражения: АИГ, ПБЦ, ПСХ, (? ) аутоиммунный холангит l Метаболические нарушения: болезнь Вильсона, гемохроматоз, дефицит альфа-1 -антитрипсина, тирозинемия, галактоземия, гликогенозы, длительное парентеральное питание и др. l Обструкция крупных желчных протоков: врожденная атрезия желчных протоков, ЖКБ, стриктуры l

Причины развития цирроза печени (продолжение) l l l Сосудистая патология: синдром Budd. Chiari, веноокклюзионная болезнь, и другие Медикаментозное и токсическое поражение: алкоголь, амиодарон, изониазид, метилдопа, метотрексат и др. Другие причины: индийский детский цирроз, наложение обходного кишечного анастомоза, саркоидоз, криптогенная патология

ВИРУСНЫЙ ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ Признаки вирусного гепатита l Нарушение архитектоники печени l Узлы-регенераты, окруженные фиброзными септами l Порто-портальные и порто-центральные фиброзные септы l Фрагментация пунктата фиброзными тяжами l Мультилобулярный (мелко- и крупноузловой) тип цирроза l Широкие фиброзные прослойки (!) Часто наблюдается сочетание вирусного и алкогольного поражения печени, что значительно усложняет диагностику l

АЛКОГОЛЬНЫЙ ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ l l l l l Признаки алкогольного гепатита Нарушение архитектоники печени Узлы-регенераты, окруженные фиброзными септами Дополнительные печеночные вены в фиброзных прослойках Порто-портальные и порто-центральные фиброзные септы Фрагментация пунктата фиброзными тяжами Мелкоузловой (не более 3 мм), монолобулярный тип цирроза Постепенно прогрессирует в макронодулярный Перицеллюлярный фиброз; узкие фиброзные прослойки (гепатоцеллюлярный фиброз)

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЦИРРОЗА И АЛКОГОЛЬНОГО Общие признаки: мелкоузловой, монолобулярный; наличие стеатоза, телец Мэллори l Отличия: отсутствие гемосидероза; незначительное количество нейтрофильных лейкоцитов; отсутствие внутридолькового фиброза, в т. ч. перицеллюлярного l

Нецирротический фиброз печени Шистосомиаз l Третичный сифилис l Саркоидоз l Гипервитаминоз А l Врожденный фиброз печени l Хроническая сердечная правожелудочковая недостаточность l

Нецирротическая портальная гипертензия l Подпеченочная - идиопатическая; - тромбоз портальной и/или селезеночной вены; - кавернозная трансформация портальной вены

Нецирротическая портальная гипертензия (продолжение) l Печеночная - алкогольный гепатит; - лекарственный или токсический гепатит; - гипервитаминоз А; - саркоидоз; - шистосомиаз; - нецирротический портальный фиброз (I-III стадии ПБЦ, ПСХ); - склероз внутрипеченочных портальных вен; - узловая регенераторная гиперплазия; - частичная узловая трансформация; - врожденный фиброз печени

Нецирротическая портальная гипертензия (продолжение) l Надпеченочная - синдром Budd-Chiari; - веноокклюзионная болезнь; - хроническая сердечная правожелудочковая недостаточность