Патология белкового и липидного обменов Лекция для студентов 2 -го курса Специальность «стоматология» Кафедра патофизиологии Крас. ГМА
Цель : Изложить современные представления о причинах и механизмах основных проявлений нарушений липидного обмена, атеросклероза и ожирения. Содержание лекции: Голодание, виды голодания; Подагра, этиология, патогенез; Типовые нарушения липидного обмена; Факторы, влияющие на обмен жира в жировой ткани; Жировая инфильтрация и дистрофия; Типы ожирения и его степени тяжести; Патогенетические механизмы развития ожирения; Типы гиперлипидемий; Патогенез атеросклероза.
Виды голодания По происхождению может быть физиологическим и патологическим. Физиологическое голодание периодически повторяется у некоторых видов животных в связи с особыми условиями их обитания или развития (сурки, суслики и др. ). Патологическое голодание: экзогенное и эндогенное голодание.
Экзогенное голодание n n Экзогенное голодание — это следствие полного отсутствия или недостаточного потребления пищи или результат сниженного поступления в организм отдельных питательных веществ, витаминов и микроэлементов. В этом случае говорят о частичном или качественном (белковом, углеводном, витаминном) экзогенном голодании. Абсолютное голодание — это экзогенное голодание при полном отсутствии пищи и воды. Полное голодание — это голодание при отсутствии пищи, но с сохранением питья. При неполном голодании питание недостаточно для удовлетворения потребностей организма в нутриентах.
Эндогенное голодание n n n Имеет место у тяжелых больных. Оно чаще всего обусловлено одновременными нарушениями мембранного, полостного пищеварения, моторики кишечника и всасывания из его просвета. Эндогенное голодание может быть следствием роста потребности в нутриентах из-за повышенной утилизации свободной энергии и потребления субстратов анаболизма. Рост же энергозатрат и усиление анаболизма являются метаболической основой реакций саногенеза, направленных на устойчивую компенсацию нарушений и выздоровление. Ускоренным голоданием называют голодание в результате повышенного потребления нутриентов и низкой относительно потребления доставки нутриентов в клетки.
Клинические периоды полного голодания n n безразличия; возбуждения, нарастающего по мере усиления чувства голода; угнетения (самый длительный); параличей и гибели. Ощущение голода при полном голодании может исчезнуть через несколько дней после начала голодания, причем угнетение пищевого центра в дальнейшем может быть настолько глубоким, что для его возбуждения необходимы специальные мероприятия. При неполном голодании возбуждение пищевого центра все время поддерживается и чувство голода периодически возобновляется.
Периоды развития экзогенного голодания n неэкономного расходования энергии (2– 4 n максимального приспособления (40– 50 n терминальный (3– 5 дней). дня); дней); Интенсивность падения массы тела в эти периоды различна. Вначале она снижается значительно, во втором периоде темп снижения уменьшается и составляет ежедневно 0, 5– 1 % (зная исходную массу тела и ежедневную потерю, можно рассчитать возможную предельную продолжительность голодания). В терминальный период снижение массы вновь усиливается.
Стрессорное голодание Это патологическое состояние системного дефицита массы и резервов энергии вследствие потерявшей биологический смысл и защитное значение катаболической стрессорной реакции. Развивается быстро, несмотря на сохраненное поступление в клетку нутриентов из внешней среды, что обусловлено полным угнетением анаболизма. Превращение стресс-реакции в звено патогенеза происходит в соответствии с известным в физиологии принципом: защитные реакции в ответ на нарушения функций относительно самих нарушений выражены значительно сильнее, и поэтому сами часто приводят к дисфункциям, патологическим состояниям.
Отличия механизмов адаптации при стрессорном голодании n При неспецифической стрессорной реакции у тяжелых больных через активацию всей вегетативной нервной системы усиливается как секреция инсулина, так и выброс в кровь его антагонистов — катаболических гормонов. Биологический смысл реакции — увеличение массы нутриентов, доступных для биологического окисления и анаболических процессов в клетке. Инсулин обеспечивает транспорт в клетки нутриентов, поступающих во внутреннюю среду из внешней в количестве, недостаточном относительно высокой интенсивности биологического окисления и анаболизма. Итак, при адаптации к стрессорному и ускоренному голоданию секреция инсулина растет, а при физиологических процессах — падает. n При стрессорном и ускоренном голодании (в отличии от адаптации к экзогенному полному голоданию) нет адаптивной реакции снижения потребления свободной энергии, а наоборот, происходит увеличение потребления кислорода и выделения углекислого газа из организма.
n Алиментарная дистрофия — это болезнь несостоявшейся компенсации несоответствия между поступлением нутриентов во внутреннюю среду из внешней и потребностью в них организма. Основное звено патогенеза — это блокада вследствие системного гипоэргоза и недостатка субстратов белкового синтеза генома клеток, обеспечивающего синтез белковых носителей функций.
Клинические синдромы, в основе которых лежит алиментарная дистрофия (1) Квашиоркор — это алиментарная дистрофия у детей вследствие качественного белкового голодания (несбалансированная алиментарная недостаточность белка). Заболевание впервые описано у африканских детей, которые после полноценного питания материнским молоком переходили на богатую углеводами, но бедную белком диету. В результате наступала задержка роста и умственного развития. Частый симптом квашиоркора — это сплено-гепатомегалия как реакция на бактеремию вследствие нарушений защитных функций энтероцитов и на дистрофию селезенки и печени. Поджелудочная железа подвергается гиалинозу и фиброзу, снижается образование пищеварительных ферментов, иногда развивается сахарный диабет. Дистрофические изменения распространяются на почки, сердце. О квашиоркоре ( «красный мальчик» ) свидетельствуют характерная сыпь и интенсивная десквамация эпидермиса (шелушение кожи), незаживающие язвы любой локализации на коже и видимых слизистых оболочках.
Клинические синдромы, в основе которых лежит алиментарная дистрофия (2) Алиментарный маразм или алиментарная дистрофия (лат. marasmus — истощение) — это сбалансированная белково-калорийная недостаточность у детей вследствие неполного голодания. Дети при белково-калорийной недостаточности отстают в росте и психическом развитии, у них обнаруживается депигментация волос, кожи, мышечное истощение, гепатомегалия, отеки, иммунодефицит, гипогликемия, гиперкортицизм. Отягощают развитие заболевания гиповитаминозы (А, Д, В). Это опасное следствие энтеритов и диспепсий раннего детского возраста.
Клинические синдромы, в основе которых лежит алиментарная дистрофия (3) Anorexia nervosa (первичное угнетение чувства голода) — алиментарная дистрофия как результат полного или неполного голодания, которое развивается в силу внутренних причин. В основе данной патологии лежит циркуляция возбуждения внутри гипоталамо-лимбико-ретикулярных структур, приводящая к формированию очагов «застойного» возбуждения при эмоциональном стрессе, захватывающих и вентромедиальное ядро гипоталамуса. Одно из следствий появления таких очагов возбуждения в вентромедиальном ядре гипоталамуса — повышенный уровень катаболизма и почти полное отсутствие аппетита. Это обусловливает ускоренное голодание вплоть до алиментарной дистрофии. Обычно страдают женщины в возрасте до 30 лет, находящиеся в состоянии эмоционального стресса.
Гипералиментация Это парентеральное питание, при котором тяжелому больному в состоянии гиподинамии внутривенно в организм вводят углеводы, аминокислоты и жиры в дозах, превышающих потребности здорового человека того же возраста, пола и с аналогичным ростом и нормальной массой тела в условиях относительного покоя. Общая доза нутриентов, вводимая с целью гипералиментации и измеряемая килокалориями, составляет обычно 40 ккал/кг. Доза белка находится в пределах 1– 1, 5 г/кг. Оставшуюся часть общей энергетической ценности, за вычетом белков, покрывают на 2/3 введением углеводов, плюс — адекватная доза витаминов и микроэлементов. Энергетический эквивалент дозы глюкозы при парентеральном питании должен составлять 4 ккал/кг/мин. Утилизация глюкозы оптимальна при ее вливании со скоростью 4– 5 мг/кг/мин.
Доказано, что полное парентеральное питание при устойчивом торможении анаболических процессов у больных в состоянии стрессорного голодания вызывает ряд патологических сдвигов метаболизма и служит фактором приобретенного иммунодефицита.
Подагра n n типовая форма патологии пуринового обмена, характеризующаяся хроническим повышением содержанием в крови мочевой кислоты (N 176 -476 мкмоль/л), отложением избытка ее солей в органах, тканях, суставах, уратной нефропатией, нефро- и уролитиазом.
Проявления подагры n n n n Постоянно повышенная концентрация мочевой кислоты в плазме крови и моче. Воспаление различных суставов (чаще моноартриты). Сильная боль в зоне накопления уратов (может иметь характер длительных эпизодов: до 2 -3 сут). Повторное появление тофусов. Признаки почечной недостаточности. Нефро- и уролитиаз, рецидивирующие пиелонефриты. Изменения в почках завершаются нефросклерозом, почечной недостаточностью, уремией.
Типовые нарушения липидного обмена По этиологии: n Первичные: Моногенные (напр. дефицит липопротеинлипазы); Полигенные (сахарный диабет, алкоголизм). n Вторичные: 1. Алиментарные 2. Эндогенные: n (жир в сутки → 70 г) Нарушения переваривания и всасывания липидов (при ахолии, панкреатической ахилии, мальабсорбции); n n Увеличение перемещения жира из депо в печень – «транспортная форма» (при голодании, гиперкортицизме, сахарном диабете, гипертиреозе). Задержка липидов в крови – «ретенционная форма» (при нефротическом синдроме, холемии → блок липопротеинлипазы).
Типовые нарушения липидного обмена По критерию содержания липопротеинов в крови: n Гиперлипидемии (↑ общее содержание n Гиполипидемии (↓ общее сод. липидов в плазме > 8 г/л); плазме < 4 г/л); n Дислипопротеидемии (изменения соотношения между отдельными классами липопротеинов, появление их аномальных форм). По характеру расстройств: n Ожирение (избыточное накопление липидов в жировой ткани, ↑ массы тела); n Липидозы – избыточное накопление липидов в
Нарушения всасывания жиров Причины: n n n Недостаток липазы, который возникает при заболеваниях поджелудочной железы, а также дефицит желчных кислот (обтурационная желтуха, цирроз) → содержание жира в кале резко ↑, наблюдается стеаторея. Использование некоторых антибиотиков (неомицинового и тетрациклинового ряда), которые подавляют липолиз → стеаторея. Избыток в пище кальция и магния → при этом образуются нерастворимые в воде соли жирных кислот (мыла), которые выводятся через кишечник. Нарушение фосфорилирования (при отравлении ядами) и недостаточность коркового вещества надпочечников. Поражение эпителия тонких кишок инфекционными и токсическими агентами. Авитаминозы А и В.
Жировая инфильтрация и дистрофия n n n n Жировая инфильтрация → накапливание липидов происходит вне клеток жировой ткани. Жировая дистрофия → сочетание инфильтрации с нарушением структуры протоплазмы жировых клеток. Чаще всего жировая в печени. инфильтрация наблюдается Причины: ↑ печеночный липогенез; ↓ процессов окисления жирных кислот; ↑ липолиз жировой ткани; замедление выделения липопротеинов очень низкой и низкой плотности. Продукция ЛПОНП в печени требует сочетания процессов липидного и белкового синтеза. Нарушение любого из этих процессов приводит к аккумуляции жира в печени.
Факторы, влияющие на обмен жира в жировой ткани n n n Жировая ткань характеризуется интенсивным метаболизмом, обильным кровоснабжением и является саморегулирующимся «энергетическим аккумулятором» . Накопление энергии в виде нейтральных жиров происходит в ней после каждого приема пищи, а мобилизация энергии — в любое время под влиянием импульсов, освобождающих жирные кислоты. Липолиз активируется адреналином, кортикотропином и глюкагоном. Жиромобилизующим эффектом обладают СТГ, ТТГ и тироксин. Роль ЦНС в регуляции жирового обмена → длительное эмоциональное напряжение (и активация симпатической НС) приводит к мобилизации жира из жировых депо и похуданию. Активация парасимпатических нервов, напротив, сопровождается усиленным отложением жира. Если в течение длительного времени накопление жира в жировой ткани превышает расход энергии — развивается ожирение.
Ожирение - это патологическое состояние , которое характеризует аномальное увеличение массы тела за счет избыточного отложения жира в жировой ткани и является следствием расстройств гомеостаза энергетического обмена.
Критерии патологических сдвигов массы тела n Индекс массы тела — отношение массы тела к росту тела в квадрате. Нормальный показатель→ около 21 кг/м 2 (18, 5– 24, 9). n Показатель Брока — рост в сантиметрах минус 100 → нормальный вес обследуемого в килограммах. Пользуются в пределах роста 155– 165 см. При росте 165– 175 вес умножают на 1, 05, при росте 176– 186 — на 1, 1. n Степень ожирения → отношение должной к измеренной массе и умноженной на 100 %: 1 -я степень — 15– 29 %; 2 -я — 30– 49 %; 3 -я — 50– 99 %; 4 -я — 100 % и выше.
n n n Большую роль в генезе ожирения играет наследственный фактор. Ожирение — это не жестко детерминированный фенотипический признак. Доказано, что избыточное питание в первые три месяца жизни через усиление дифференциации адипобластов до адипоцитов вызывает ожирение, от которого человек страдает на всех этапах онтогенеза. Рациональное питание и двигательный режим могут предотвратить реализацию наследственной предрасположенности к ожирению.
Типы ожирения n Андроидный тип, чаще у мужчин, жир аккумулируется в основном в жировых клетках туловища (жировые подушки в области живота, в подмышечной области и т. д. ) и сальника. У женщин с андроидным типом ожирения существует прямая связь между массой тела и концентрацией андрогенов в крови. Показатель накопления жира в адипоцитах туловища и висцеральных жировых клетках → отношение длины окружности талии к длине окружности нижней конечности в области верхней трети бедра. При андроидном ожирении оно растет. Велика вероятность сахарного диабета, гиперлипидемии, АГ. n При гиноидном ожирении (чаще свойственно n Висцеральное ожирение это фактор риска наиболее женщинам) жир откладывается в нижней части живота и на бедрах. Риск атеросклероза меньше, чем при андроидном. частых болезней человека. Мобилизация свободных жирных кислот при патогенном стрессе происходит в основном через липолиз в висцеральных адипоцитах. Это патогенно действует на печень. Возникают гипергликемия, дислипидемия и гиперинсулинемия.
n n В зависимости от механизма развития ожирения на уровне жировой ткани выделяют два вида: Гиперплазический → за счет роста числа адипоцитов; Гипртрофический → за счет увеличения размеров адипоцитов и содержания в них жира.
n Повреждение вентромедиального гипоталамуса ведет к развитию синдрома гипоталамического ожирения. Он n n n характеризуется: усиленным потреблением пищи, ростом секреции инсулина, снижением двигательной активности, эмоциональной неустойчивостью. Ожирение может быть результатом расстройств нейроэндокринной регуляции. Установлено, что мутация гена ожирения обусловливает дефицит фактора анорексии, циркулирующего с кровью. Этот ген кодирует полипептидный гормон, названный лептином. Он синтезируется в жировых клетках и секретируется в кровь. Лептин — это гуморальный переносчик обратной афферентации в системе удержания массы жира в организме на одном уровне. Ожирение может быть следствием или дефицита экспрессии гена лептина, или резистентности лептина (недостаточной реакции клеток-мишеней).
Нарушения эндокринной регуляции обмена веществ при ожирении n n Наиболее частое из нарушений → повышенная активность в крови инсулина — гиперинсулинемия (в основе избыточное поступление с пищей нутриентов). Чем ↑ ожирение, тем ↑ концентрация инсулина в крови утром и натощак. Гиперинсулинемия при ожирении приводит к большей суммарной длительности действия гипогликемии как внутреннего стимула к потреблению пищи. Гиперинсулинемия вызывает резистентность клеток к эффекту инсулина на рецепторном и пострецепторном уровнях. Кроме того, гиперинсулинемия связана с гиперплазией инсулинобразующих клеток, которая может обусловить недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы.
Нарушения эндокринной регуляции обмена веществ при ожирении n n Гиперинсулинемия повышает утилизацию аминокислот для белкового синтеза. Это вызывает гиперплазию гладкомышечных элементов стенки сосудов сопротивления, их просвет сужается, ↑ОПСС и возникает артериальная гипертензия. Избыточное потребление нутриентов активирует симпатический отдел НС и повышает секрецию щитовидной железой ее гормонов → рост потребления кислорода организмом. Вслед за этим растет МОК, что также способствует развитию артериальной гипертензии. n Гиперлипидемия и накопление триглицеридов в жировой ткани требуют повышения интенсивности обмена холестерина. В результате ↑экскреция холестерина с желчью → создаются условия для образования камней в просвете желчного пузыря.
Гиперлипидемия и гиперлипопротеинемия — патологическое состояние предболезни или заболевание, связанное с ростом содержания в плазме крови свободных жирных кислот, триглицеридов, холестерина, хиломикронов и липопротеинов.
Типы гиперлипидемий n Семейная гиперлипидемия первого типа — врожденное нарушение липидного обмена, обусловленное недостаточным расщеплением хиломикронов и ЛПОНП (при низкой активности липопротеинлипазы или недостатка активатора этого фермента). В плазме растет концентрация неатерогенных липопротеинов очень низкой плотности и хиломикронов, атеросклероз у таких больных обычно не развивается. n Гиперлипидемия второго типа — наследственное нарушение, при котором у родственников выявляют патологически высокое содержание холестерина в крови (семейная гиперхолестеринемия). Характерно раннее и быстрое развитие атеросклероза, ИБС и инфаркта миокарда. Ведущим звеном патогенеза гиперхолестеринемии при гиперлипидемии этого типа является или полное отсутствие рецепторов к ЛПНП на наружной клеточной поверхности, или нарушения их строения и функции
Типы гиперлипидемий n n n Гиперлипидемия третьего типа — это наследуемая недостаточность катаболизма атерогенных липопротеинов промежуточной плотности. Характеризуется ускоренным развитием атеросклероза, тромбоэмболиями из системы венечной артерии, сахарным диабетом, ожирением, гипотиреозом и сильно выраженный ксантоматозом. Гиперлипидемия четвертого типа — это наследуемое нарушение липидного обмена, характеризующееся ростом содержания в плазме крови триглицеридов и ЛПОНП. Гиперлипидемия пятого типа — это полиэтиологичное нарушение липидного обмена, изза которого у части больных возникают ксантоматоз и панкреатит как следствие очень высоких концентраций в плазме крови ЛПОНП и хиломикронов.
n Атеросклероз — это отложение в интиме сосудов n Атеросклеротическую бляшку формируют липиды, n n n атерогенных липопротеинов низкой плотности вследствие взаимодействия гладкомышечных клеток стенок сосудов с атерогенными липопротеинами при их высокой концентрации в циркулирующей крови. лейкоциты, гладкомышечные клетки и межклеточное вещество интимы артерий. !!!Часто связывают атеросклероз с пропитыванием холестерином сосудистой стенки, что не совсем правильно. Холестерин и триглицериды переносятся во внеклеточном пространстве липопротеинами. К атеросклерозу ведет не гиперхолестеринемия, а аккумуляция в сосудистой стенке определенных липопротеинов. Поэтому одни из них считают атерогенными, а другие неатерогенными. Атерогенные липопротеины → проникают в сосудистую стенку, где происходит их эндоцитоз макрофагами, которые в результате эндоцитоза превращаются в «пенистые клетки» .
В основе этиопатогенеза атеросклероза лежит липидная гипотеза. Она основана на таких фактах: n n атеросклеротическая бляшка содержит липиды, поступающие в нее прямо из липопротеинов плазмы крови; атеросклеротические поражения сосудов воспроизводятся в эксперименте при кормлении животных пищей с высоким содержанием холестерина; гиперлипидемию всегда выявляют у больных с диагнозом атеросклероз; установлена параллель между высоким риском возникновения ИБС и ростом в плазме крови концентрации ЛПНП и снижении в ней содержания ЛПВП.
n n n Поверхность макрофагов содержит рецепторы к окисленным липопротеинам низкой плотности ( «рецепторы-мусорщики» ). Эти рецепторы обладают высоким сродством к «мусору» в виде окисленных ЛПНП. Активация мононуклеаров осуществляется как раз через связывание этих рецепторов окисленными атерогенными липопротеинами. Начальным этапом патогенеза атеросклероза является адгезия моноцита циркулирующей крови к эндотелиальным клеткам, с их последующей миграцией в интиму. При этом индукторы атеросклероза, окисленные ЛПНП, воздействуя на лейкоциты циркулирующей крови и эндотелиальные клетки, вызывают экспрессию на их поверхности адгезивных молекул (ЭЛАМ).
Атеросклеротические изменения в артерии, а — жировая полоска, б — фиброзная бляшка, в— комплексные нарушения. 1 - межклеточные липиды, 2— пенистые клетки, 3 — фиброзная капнула, 4 — гладкомышечные клетки, 5 - липидное ядро, 6—тромб, 7 - изъязвление, 8 — калъцификация, 9 – кровоизлияние.
Атеросклероз во многом представляет собой хроническое воспаление сосудистой стенки, протекающее с преобладанием пролиферативного компонента, основными клеточными эффекторами которого являются моноциты циркулирующей крови, мононуклеарные фагоциты субинтимального слоя, гладкомышечные сосудистые клетки, активированные атерогенными липопротеинами или в результате межклеточных взаимодействий
n n n Все больше данных, свидетельствующих о генетической обусловленности высокой концентрации в крови ЛПНП и атеросклероза; В нормальных условиях взаимодействие молекулярного комплекса холестерин-ЛПНП и ЛПНП-рецептора на поверхности клеток ведет к пиноцитозу молекулярного комплекса. Далее комплекс инкорпорируется в лизосомы, где и происходит высвобождение свободного холестерина. Рост концентрации свободного холестерина в клетке снижает активность ключевого фермента внутриклеточного синтеза холестерина (гидроксиметилглютарил-коэнзим А-редуктазы).
n n n Наследуемая недостаточность ЛПНПрецепторов ведет к ↓ пиноцитоза комплекса холестерин-ЛПНП и к ↓ концентрации свободного холестерина в клетках. В клетках ↑ активность ключевого фермента синтеза холестерина. Последствие → интенсивное образование холестерина клетками, его высвобождение во внеклеточное пространство и рост в нем содержания атерогенных липопротеинов переносчиков холестерина. !! Гиперхолестеринемия вызывает атеросклероз не через пропитывание стенки сосудов холестерином, а через повышение интенсивности образования (печенью) и высвобождения в кровь
n n Гиперхолестеринемия алиментарного генеза также повышает риск атеросклероза через ↑ в крови концентрации ЛПНП и других атерогенных липопротеинов, переносящих холестерин во внеклеточном пространстве. Рост концентрации ЛПНП повышает массу циркулирующих с кровью продуктов их окисления, вступающих во взаимодействие с рецепторами-мусорщиками наружных клеточных мембран макрофагов →повышается вероятность реализации инициирующего момента атеросклероза.
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
Скачать презентацию Патология белкового и липидного обменов Лекция для студентов
7.Патология белкового и липидного обменов.ppt