Скачать презентацию Патогенез и лечение вторичного гиперпаратиреоза В Ю Ряснянский Скачать презентацию Патогенез и лечение вторичного гиперпаратиреоза В Ю Ряснянский

4.Ряснянский.pptx

  • Количество слайдов: 34

Патогенез и лечение вторичного гиперпаратиреоза В. Ю. Ряснянский Кафедра внутренних болезней и нефрологии Северо-Западный Патогенез и лечение вторичного гиперпаратиреоза В. Ю. Ряснянский Кафедра внутренних болезней и нефрологии Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова Санкт-Петербург, 19 октября 2012 1

Синдром минерально-костных нарушений при ХБП Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (KDIGO, 2009) Системное Синдром минерально-костных нарушений при ХБП Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (KDIGO, 2009) Системное нарушение минерального и костного метаболизма в результате ХБП, манифестирующее следующими проявлениями (одним или их комбинацией): 1. Нарушениями метаболизма кальция, фосфора, витамина Д и паратгормона 2. Нарушениями скорости костного обмена, минерализации, объема, роста и прочности костной ткани 3. Кальцификацией сосудов или других мягких тканей Санкт-Петербург, 19 октября 2012 2

Основные этапы развития гиперпаратиреоза 1. Задержка фосфора и активация фосфатурических механизмов (ранние стадии ХБП) Основные этапы развития гиперпаратиреоза 1. Задержка фосфора и активация фосфатурических механизмов (ранние стадии ХБП) 2. Декомпенсация фосфатурических механизмов – повышение фосфора, развитие дефицита вит. Д и вторичного гиперпаратиреоза (СКФ 30 -45 мл/мин) 3. Хроническая стимуляция ПЩЖ и развитие субрефрактерного гиперпаратиреоза к кальцию и вит. Д 4. Развитие рефрактерного гиперпаратиреоза Параллельно идут процессы связанные с поражением костной ткани и сосудистой кальцификацией Санкт-Петербург, 19 октября 2012 3

1. НАЧАЛЬНЫЕ СТАДИИ МКН ПРИ ХБП - КОМПЕНСАЦИЯ Санкт-Петербург, 19 октября 2012 4 1. НАЧАЛЬНЫЕ СТАДИИ МКН ПРИ ХБП - КОМПЕНСАЦИЯ Санкт-Петербург, 19 октября 2012 4

1. Уменьшение массы действующих нефронов, снижение СКФ, включение компенсаторных механизмов по выведению фосфатов 1. 1. Уменьшение массы действующих нефронов, снижение СКФ, включение компенсаторных механизмов по выведению фосфатов 1. Снижение СКФ, должно приводить к линейному нарастанию уровня фосфатов за счет снижения клиренса 2. Однако на ранних стадиях ХБП этого не происходит 3. Стабильный уровень фосфатов обеспечивается включением дополнительных фосфатурических механизмов и снижением их всасывания Санкт-Петербург, 19 октября 2012 Собственные данные 5

2. Повышение FGF-23 – стимурирует механизмы поддержания уровня фосфатов в пределах нормальных хзначений Собственные 2. Повышение FGF-23 – стимурирует механизмы поддержания уровня фосфатов в пределах нормальных хзначений Собственные данные O. Gutierrez et al J Am Soc Nephrol 16: 2205– 2215, 2005 Санкт-Петербург, 19 октября 2012 6

FGF 23 регулирует экспрессию 2 типа натрий-фосфатных ко-транспортеров (Na. Pi-2 a and Na. Pi-2 FGF 23 регулирует экспрессию 2 типа натрий-фосфатных ко-транспортеров (Na. Pi-2 a and Na. Pi-2 c) Miyamoto KI et al Санкт-Петербург, 19 октября 2012 7

Введение FGF 23 снижает активность 1α гидроксилазы и повышает активность 24 гидроксилазы у мышей Введение FGF 23 снижает активность 1α гидроксилазы и повышает активность 24 гидроксилазы у мышей Shimada et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 6500– 6505. Санкт-Петербург, 19 октября 2012 8

3. Развитие дефицита кальцитриола Дефицит кальцитриола (<30 пг/мл) Анемия (гемоглобин <110 г/л) Скорость клубочковой 3. Развитие дефицита кальцитриола Дефицит кальцитриола (<30 пг/мл) Анемия (гемоглобин <110 г/л) Скорость клубочковой фильтрации мл/мин Санкт-Петербург, 19 октября 2012 Gutierrez O. , 2005 9

FGF 23 понижает ПТГ и м. РНК ПТГ in vivo, что на определенном этапе FGF 23 понижает ПТГ и м. РНК ПТГ in vivo, что на определенном этапе может уравновешивать стимулирующее действие дефицита вит. Д на ПЩЖ в/в введение интраперитонеальное введение в/в введение Iddo Z. Ben-Dov, et al J Clin Invest. 2007; 117(12): 4003– 4008 Санкт-Петербург, 19 октября 2012 10

Механизмы патогенеза МКН и нормализации фосфатов на ранних стадиях ХБП СНИЖЕНИЕ СКФ СНИЖЕНИЕ КЛИРЕНСА Механизмы патогенеза МКН и нормализации фосфатов на ранних стадиях ХБП СНИЖЕНИЕ СКФ СНИЖЕНИЕ КЛИРЕНСА ФОСФАТОВ СУПРЕССИЯ ПЩЖ ПОВЫШЕНИЕ FGF 23 ПЩЖ СТИМУЛЯЦИЯ ПЩЖ СНИЖЕНИЕ РЕАБСОБЦИИ ФОСФОРА В ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦАХ СУПРЕССИЯ СИНТЕЗА КАЛЬЦИТРИОЛА НОРМАЛИЗАЦИЯ УРОВНЯ ФОСФАТОВ Санкт-Петербург, 19 октября 2012 11

Лечение – этап компенсации Цель: профилактика МКН Задачи: уменьшить поступление фосфатов, компенсация дефицита вит. Лечение – этап компенсации Цель: профилактика МКН Задачи: уменьшить поступление фосфатов, компенсация дефицита вит. Д Методы: диета, назначение вит. Д (начинать с нативных форм) Контроль: уровень фосфора, кальция, кальцидиола, в идеале – FGF 23 Санкт-Петербург, 19 октября 2012 12

2. ДЕКОМПЕНСАЦИЯ ФОСФАТСНИЖАЮЩИХ МЕХАНИЗМОВ Санкт-Петербург, 19 октября 2012 13 2. ДЕКОМПЕНСАЦИЯ ФОСФАТСНИЖАЮЩИХ МЕХАНИЗМОВ Санкт-Петербург, 19 октября 2012 13

Клото – ко-рецептор FGF 23 Доказано то, что фактор Клото служит как ко-рецептор для Клото – ко-рецептор FGF 23 Доказано то, что фактор Клото служит как ко-рецептор для связи FGF 23 со своими основными рецепторами FGFR 1 c, -3 c, и -4. в результате это приводит к усилению активности такого взаимодействия на рецептов в 10 раз. Две клеточные линии 293 KL (экспрессирующая Клото) были простимулированы добавлением FGF 23 в различных концентрациях в течение 15 мин. Дальнейшая оценка с использованием иммуноблот анализа показала активацию рецепторов только в клеточной линии (293 KL) Санкт-Петербург, 19 октября 2012 14

4. Снижение экспресии фактора Клото в почечных канальцах O. Gutierrez et al J Am 4. Снижение экспресии фактора Клото в почечных канальцах O. Gutierrez et al J Am Soc Nephrol 16: 2205– 2215, 2005 Hu MC, et al J Am Soc Nephrol. 2011; 22: 124– 136. У пациентов с ХБП уровень циркулирующего FGF 23 прогрессивно повышается по мере снижения функции почек, 60, в то время как экспрессия Клото в почках снижается. ХБП может рассматриваться как состояние резистентности к FGF 23, вызванной дефицитом Клото. Санкт-Петербург, 19 октября 2012 15

Декомпенсация фосфатурических механизмов на фоне «критического» снижения СКФ Дефицит кальцитриола Анемия (<30 пг/мл) (гемоглобин Декомпенсация фосфатурических механизмов на фоне «критического» снижения СКФ Дефицит кальцитриола Анемия (<30 пг/мл) (гемоглобин <110 г/л) Скорость клубочковой фильтрации мл/мин Санкт-Петербург, 19 октября 2012 Gutierrez O. , 2005 T Isakova et al. , 2011 16

Ответ ПЩЖ на гиперфосфатемию и гипокальциемию (без уремии) гиперфосфатемия гипокальциемия группа сравнения Гиперфосфатемия может Ответ ПЩЖ на гиперфосфатемию и гипокальциемию (без уремии) гиперфосфатемия гипокальциемия группа сравнения Гиперфосфатемия может быть более важным стимулом развития гиперпаратиреоза, что видно как по уровню паратгормона, так и по снижению рецепторов к вит Д и кальцию Санкт-Петербург, 19 октября 2012 A. Canalejo et al. 2010 17

Преобладает действие факторов, стимулирующих ПЩЖ СУПРЕССОРЫ СТИМУЛЯТОРЫ ПОВЫШЕНИЕ FGF 23 ГИПЕРФОСФАТЕМИЯ пщж ДЕФИЦИТ КАЛЬЦИТРИОЛА Преобладает действие факторов, стимулирующих ПЩЖ СУПРЕССОРЫ СТИМУЛЯТОРЫ ПОВЫШЕНИЕ FGF 23 ГИПЕРФОСФАТЕМИЯ пщж ДЕФИЦИТ КАЛЬЦИТРИОЛА ГИПОКАЛЬЦИЕМИЯ Санкт-Петербург, 19 октября 2012 18

Лечение – этап гиперфосфатемии Цель: коррекция гиперфосфатемии, профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза Задачи: уменьшить Лечение – этап гиперфосфатемии Цель: коррекция гиперфосфатемии, профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза Задачи: уменьшить поступление фосфатов, компенсация дефицита вит. Д Методы: диета, фосфатбиндеры, назначение вит. Д (начинать с нативных форм) Контроль: уровень фосфора, кальция, кальцидиола, ПТГ Санкт-Петербург, 19 октября 2012 19

Преобладает действие факторов, стимулирующих ПЩЖ СУПРЕССОРЫ СТИМУЛЯТОРЫ ПОВЫШЕНИЕ FGF 23 ГИПЕРФОСФАТЕМИЯ пщж ДЕФИЦИТ КАЛЬЦИТРИОЛА Преобладает действие факторов, стимулирующих ПЩЖ СУПРЕССОРЫ СТИМУЛЯТОРЫ ПОВЫШЕНИЕ FGF 23 ГИПЕРФОСФАТЕМИЯ пщж ДЕФИЦИТ КАЛЬЦИТРИОЛА ГИПОКАЛЬЦИЕМИЯ Препараты первой линии: фосфатбиндеры и препараты вит. Д Ожидаемый результат: нормализация фосфатов, кальция, коррекция дефицита кальцитриола, супрессия ПЩЖ Санкт-Петербург, 19 октября 2012 20

3. УРЕМИЯ И ХРОНИЧЕСКАЯ СТИМУЛЯЦИЯ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА – РАЗВИТИЕ РЕФРАКТЕРНОСТИ Санкт-Петербург, 19 октября 2012 21 3. УРЕМИЯ И ХРОНИЧЕСКАЯ СТИМУЛЯЦИЯ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА – РАЗВИТИЕ РЕФРАКТЕРНОСТИ Санкт-Петербург, 19 октября 2012 21

Снижение Клото и FGFR 1 в паращитовидной железе прогрессирует по мере нарастания почечной недостаточности Снижение Клото и FGFR 1 в паращитовидной железе прогрессирует по мере нарастания почечной недостаточности Экспрессия м. РНК Клото Экспрессия м. РНК FRFR 1 Санкт-Петербург, 19 октября 2012 T Krajisnik et al. Kidney International (2010) 78, 1024– 1032 22

FGF-23 снижает секрецию ПТГ в нормальной, но не в уремической паращитовидной железе: на модели FGF-23 снижает секрецию ПТГ в нормальной, но не в уремической паращитовидной железе: на модели крысы 600 ПТГ (пг/мл/час 400 Уремич. ПЩЖ - FGF-23 Уремич. ПЩЖ+ FGF-23 200 * * * 100 *p< 0, 05 в ср. с 0. 8 Ммоль Ca с FGF-23 50 Норм. ПЩЖ – FGF-23 Норм. ПЩЖ + FGF-23 0 FGF 23 (Нмоль) 0 Ca (Ммоль) 1. 25 0 0. 8 200 0. 8 400 0. 8 ПЩЖ = паращитовидная железа Данные усредненные ± SEM (n=4 в каждой группе; эксперименты повторялись трижды). Санкт-Петербург, 19 октября 2012 Canalejo R, et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1125 -1135 800 0. 8 23

Экспрессия Клото, FGF 23 и индекс пролиферативной активности в ПЩЖ в норме и при Экспрессия Клото, FGF 23 и индекс пролиферативной активности в ПЩЖ в норме и при гиперплазии Экспрессия Клото и FGF 23 при гиперплазии снижается H Komaba Санкт-Петербург, 19 октября 2012 et al. Kidney International (2010) 77, 232– 238 24

Позитивные клетки (%) Экспрессия кальциевых рецепторов в нормальной, диффузно- и нодулярно-гиперплазированной ПЩЖ Нормальная ПЩЖ Позитивные клетки (%) Экспрессия кальциевых рецепторов в нормальной, диффузно- и нодулярно-гиперплазированной ПЩЖ Нормальная ПЩЖ Нодулярная гиперплазия диффузная гиперплазия Hammerland LG, Garrett JE, Hung BC, Levinthal C, and Nemeth EF. Allosteric activation of the Ca 2 receptor expressed 2012 Санкт-Петербург, 19 октября in Xenopus laevis oocytes by NPS 467 or 25 NPS 568. Mol Pharmacol 53: 1083– 1088, 1998.

Снижение экспрессии рецептора витамина D (VDR) при гиперплазии паращитовидной железы VDR (% положительные клетки) Снижение экспрессии рецептора витамина D (VDR) при гиперплазии паращитовидной железы VDR (% положительные клетки) 70 P < 0. 01 60 50 40 45. 2 ± 11. 7 30 23. 1 ± 6. 2 20 10 0 Диффузная (n = 6) Нодулярная (n = 14) Тип гиперплазии Fukuda N et al. J Clin Invest 1993; 92: 1436– 43 В патогенезе МКН при ХБП играет значение не только дефицит вит. Д, но и развитие резистентности к активаторам вит. Д Санкт-Петербург, 19 октября 2012 26

Абсолютное преобладание факторов стимулирующих ПЩЖ на фоне снижения ее чувствительности к супрессорам СУПРЕССОРЫ ПОВЫШЕНИЕ Абсолютное преобладание факторов стимулирующих ПЩЖ на фоне снижения ее чувствительности к супрессорам СУПРЕССОРЫ ПОВЫШЕНИЕ FGF 23 НОРМО/ГИПЕР -КАЛЬЦИЕМИЯ НОРМАЛИЗАЦИЯ КАЛЬЦИТРИОЛА СТИМУЛЯТОРЫ ПЩЖ: Снижение чувствительно сти к кальцию, кальцитриолу, FGF 23 ГИПЕРФОСФАТЕМИЯ ДЕФИЦИТ КАЛЬЦИТРИОЛА ГИПОКАЛЬЦИЕМИЯ Препараты первой линии: фосфатбиндеры и кальцимиметики Ожидаемый результат: коррекция гиперфосфатемии, гиперкальциемии, супрессия ПЩЖ Санкт-Петербург, 19 октября 2012 27

Лечение – этап гиперпаратиреоза Цель: коррекция МКН, профилактика кальцификации, переломов Задачи: уменьшить поступление фосфатов, Лечение – этап гиперпаратиреоза Цель: коррекция МКН, профилактика кальцификации, переломов Задачи: уменьшить поступление фосфатов, компенсация дефицита вит. Д, снижение ПТГ до целевых значений Методы: фосфатбиндеры, супрессоры ПЩЖ: аналоги вит. Д (лучше в/в), кальцимиметики Контроль: уровни фосфора, кальция, ПТГ, щелочной фосфатазы, индексы кальцификации Санкт-Петербург, 19 октября 2012 28

4. РАЗВИТИЕ РЕФРАКТЕРНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА Санкт-Петербург, 19 октября 2012 29 4. РАЗВИТИЕ РЕФРАКТЕРНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА Санкт-Петербург, 19 октября 2012 29

Абсолютное преобладание факторов стимулирующих ПЩЖ на фоне отсутствия чувствительности к супрессорам СУПРЕССОРЫ ПОВЫШЕНИЕ FGF Абсолютное преобладание факторов стимулирующих ПЩЖ на фоне отсутствия чувствительности к супрессорам СУПРЕССОРЫ ПОВЫШЕНИЕ FGF 23 НОРМО/ГИПЕР -КАЛЬЦИЕМИЯ НОРМАЛИЗАЦИЯ КАЛЬЦИТРИОЛА СТИМУЛЯТОРЫ ПЩЖ: Утрата чувствительно сти к кальцию, кальцитриолу, FGF 23 ГИПЕРФОСФАТЕМИЯ ДЕФИЦИТ КАЛЬЦИТРИОЛА ГИПОКАЛЬЦИЕМИЯ Показано оперативное лечение, кальцимиметики? Санкт-Петербург, 19 октября 2012 30

Этапы развития, факторы патогенеза, патогенетическое лечение и профилактика гиперпаратиреоза при ХБП этапы факторы Лечение Этапы развития, факторы патогенеза, патогенетическое лечение и профилактика гиперпаратиреоза при ХБП этапы факторы Лечение и профилактика 1. Снижение СКФ, компенсация нарушения клиренса фосфатов FGF 23, дефицит кальцитриола Диета, коррекция дефицита кальцитриола 2. Декомпенсация механизмов снижения фосфатов, преобладание факторов стимуляции ПЩЖ FGF 23, дефицит кальцитриола, дефицит фактора Клото, гиперфосфатемия, гипокальциемия Диета, коррекция дефицита кальцитриола, фосфатбиндеры 3. Развитие субрефрактерного гиперпаратиреоза Снижение рецепторов к FGF 23, фактору Клота, кальцитриолу, кальцию , но чувствительность сохранена Диета, фосфатбиндеры, аналоги вит. Д (высокие дозы), кальцимиметики 4. Развитие рефрактерного гиперпаратиреоза (третичного) Отсутствие чувствительности Паратиреоидэктомия, к физиологическим кальцимиметики супрессорам Санкт-Петербург, 19 октября 2012 31

Заключение • За последние годы произошли изменения в понимании патогенеза вторичного гиперпаратиреоза, которые сместили Заключение • За последние годы произошли изменения в понимании патогенеза вторичного гиперпаратиреоза, которые сместили акцент с дефицита вит. Д и гипокальциемии на значение нарушения выведения фосфатов • Развитие вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с ХБП – сложный процесс в котором можно выделить ряд стадий, которые качественно отличаются друг от друга • Патогенетическое лечение вторичного гиперпаратиреоза должно быть строго дифференцировано в зависимости от стадии процесса Санкт-Петербург, 19 октября 2012 32

Ди Ци цет л ака н а – ие С жащ де дер бин Ди Ци цет л ака н а – ие С жащ де дер бин со ат осф ы ф р ета Собери пазл ин Д ам Вит нде атби а осф ез С Ф б ры Как правило одним препаратом не обойтись, поэтому лечение ВГПТ – выбор рациональных комбинаций Санкт-Петербург, 19 октября 2012 33

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ Санкт-Петербург, 19 октября 2012 34 СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ Санкт-Петербург, 19 октября 2012 34