ПАТОГЕНЕЗ АТЕРОСКЛЕРОЗА Кафедра общей и клинической патофизиологии КГМУ

Факторы риска атеросклероза Фактор Роль Устранимость Примечания Гиперхолестеринемия Очень большая Да Низкий уровень ЛПВП Очень большая Да Риск обратно пропорционален концентрации триглицеридов в плазме Артериальная гипертония Очень большая Да Мужской пол Очень большая Нет Сахарный диабет Очень большая Возможно Наследственность Очень большая Нет Эффективность жесткого контроля уровня глюкозы не доказана У родственников первой степени начало ИБС в возрасте до 55 лет

Факторы риска атеросклероза Высокий уровень липопротеида(а) Очень большая Частично Большие различия в концентрации у разных людей, асимметричное распределение в популяции Курение Большая Да Заместительная терапия эстрогенами проходит клинические испытания Производные фиброевой кислоты снижают концентрацию фибриногена Иногда помогает фолиевая кислота Постменопауза Большая Возможно Гиперфибриногенемия Большая Возможно Гомоцисгинурия Большая Да Малоподвижный образ жизни Большая Да Ожирение Большая Да Нет У гомозигот по делеции повышен риск инфаркта миокарда Полиморфизм гена АПФ Спорная

Фенотипы липопротеидов при гиперлипопротеидемиях Остаточные Фенотип Хиломикроны компоненты ЛПОНП хиломикронов I В N N ЛППП ЛПНП N N II а N N В II б N N В III N В N IV N N В N N V В N N

По современным представлениям, в основе развития атеросклероза лежит последовательное взаимодействие многих патогенетических факторов, ведущее в конечном счете к образованию фиброзной бляшки (неосложненной и осложненной). Различают 3 основные стадии атерогенеза: образование липидных пятен и полосок (стадия липоидоза); образование фиброзной бляшки (стадия липосклероза); формирование осложненной атеросклеротической бляшки.

Стадии атеросклероза

Стадии атеросклероза аорты Исход III II

Общий патогенез атеросклероза

Начальная стадия появление в интиме артерий пятен и полосок, содержащих липиды

I стадия-стадия липоидоза Это небольших размеров (до 1, 0– 1, 5 мм) участки на поверхности аорты или крупных артерий, которые имеют желтоватый цвет. Состоят из : пенистых клеток, содержащих большое количество липидов; Т-лимфоцитов; макрофагов; гладкомышечных клеток. Со временем липидные пятна увеличиваются в размерах, сливаются друг с другом и образуют так называемые липидные полоски, слегка возвышающиеся над поверхностью эндотелия. Они также состоят из макрофагов, лимфоцитов, гладкомышечных и пенистых клеток, содержащих липиды. На этой стадии развития атеросклероза ХС расположен преимущественно внутриклеточно и лишь небольшое его количество находится вне клеток.

Патогенез липоидоза Липидные пятна и полоски образуются в результате отложения липидов в интиме артерий. Первым звеном этого процесса является повреждение эндотелия и возникновение эндотелиальной дисфункции, сопровождающейся повышением проницаемости этого барьера.

Повреждение эндотелия

Причины повреждения стенки сосуда вирусная и хламидийная инфекция, сопровождающаяся развитием хронического воспаления в стенке артерии; механическое воздействие на эндотелий турбулентного тока крови, особенно в местах разветвления артерий; артериальная гипертензия, увеличивающая напряжение сдвига; увеличение в крови ЛНП, особенно их модифицированных форм, образующихся в результате ПОЛ или их гликозилирования (при СД) и обладающих выраженным цитотоксическим действием и снижение ЛВП(α 3); увеличение активности САС и РАС, сопровождающееся цитотоксическим действием КА и АТII на сосудистый эндотелий; хроническая гипоксия и гипоксемия любого происхождения; курение; повышение в крови уровня гомоцистеина.

Роль инфекции В атеросклеротических бляшках были выявлены бактерии: Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori и вирусы: герпес и цитомегаловирус. Эти агенты способны инициировать и ускорять атеросклероз на моделях на животных. Если они являются причиной продолжительной инфекции в сосудистой стенке, они могут прямо содействовать созданию провоспалительного, прокоагулянтного и проатерогенного окружения. Наибольшее значение имеет Chlamydia pneumoniae.

Роль Chlamydia pneumoniae Был идентифицирован белок теплового шока хламидий (hsp 60), как белок, способный вызывать интенсивное мононуклеарное воспаление. Hsp 60 присутствует в человеческой атероме и может играть роль в развитии повреждений путем прямой активации макрофагов. Hsp 60 является причиной выработки воспалительных цитокинов, индукции металлопротеиназы и окисления липопротеинов низкой плотности.

Роль Chlamydia pneumoniae Является обычной причиной ОРИ у человека, может сохраняться в коронарных артериях и участвует как фактор риска в атеросклерозе и в остром ИМ. Вызывает формирование пенистых клеток из моноцитов путем воздействия хламидийного липополисахарида и окисления ЛПНП хламидийным hsp 60. Может быть дополнительным фактором риска ишемического инсульта в основном атеротромботического происхождения у молодых людей

Роль цитомегаловируса В течение цитомегаловирусной инфекции могут появиться антитела против вируса, которые способны перекрестно реагировать с человеческим hsp 60 и вызывать апоптоз нестрессированных эндотелиальных клеток, что считается первичным событием в патогенезе атеросклероза.

Вирусная статистика Chlamydia pneumoniae присутствует в атероме 74% больных с ОКС, 32% - Helicobacter pylori, 13% - Cytomegalovirus и 42% - Epstein-Barr Virus (вирус Эпштейна-Барра). Chlamydia pneumoniae превалирует у больных с острым коронарным синдромом (91%) против 45% у больных со стабильной стенокардией.

Эндотелиальная дисфункция В результате повреждения эндотелия формируется эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся снижением продукции вазодилатирующих факторов (простациклин, окись азота и др. ) и увеличением образования вазоконстрикторных веществ (эндотелинов, АТII, тромбоксана А 2 и др. ), еще больше повреждающих эндотелий и повышающих его проницаемость.

Эндотелиальная дисфункция Дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов. Роль эндотелиальной дисфункции доказана при ряде наиболее распространенных заболеваний и патологических состояний: атеросклерозе, АГ, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, ДКМП, ожирении, гиперлипидемии, СД, гипергомоцистеинемии.

Роль РАС 90% всего объема РААС приходится на органы и ткани (10% - на плазму), поэтому гиперактивация РААС является непременным условием эндотелиальной дисфункции. АТII стимулирует высвобождение ЭТ-1. Одновременно стимулируются процессы окислительного стресса, синтезируются многочисленные ФР и митогены (фактор роста фибробластов, ТФР, трансформирующий фактор роста бета и др. ), под действием которых изменяется структура сосудистой стенки. АПФ ускоряет деградацию брадикинина.

Эндотелиальная дисфункция

Роль гиперхолестеринемии Изменяется структура эндотелия: увеличивается содержание ХС и соотношение ХС/фосфолипиды в мембране эндотелиальных клеток, что приводит к нарушению барьерной функции эндотелия и повышению его проницаемости для ЛПНП. В результате возникает избыточная инфильтрация интимы ЛПНП. При пассаже через эндотелий ЛПНП подвергаются окислению, и в интиму проникают в основном окисленные формы ЛПНП, которые сами по себе оказывают повреждающее действие на структурные элементы как эндотелия, так и интимы, способствуя формированию эндотелиальной дисфункции.

Роль гиперхолестеринемии Перекисно-модифицированные ЛПНП наиболее атерогенны. Они обладают прямым цитотоксическим действием, вызывая повреждение эндотелия, стимулируют адгезию моноцитов на его поверхности, взаимодействуют с факторами свертываемости крови, активируя экспрессию тромбопластина и ингибитора активации плазминогена. Перекисно-модифицированные ЛПНП играют роль непосредственно в развитии эндотелиальной дисфункции, угнетая продукцию фактора релаксации эндотелия - NO и вызывая усиление продукции эндотелина - потенциального вазоконстриктора.

Повреждение эндотелия Модифицированные ЛНП и некоторые клеточные элементы крови (моноциты, лимфоциты) проникают в интиму артерий и подвергаются окислению или гликозилированию (модификации), что способствует еще большему повреждению эндотелия и облегчает миграцию из кровотока в интиму артерий этих клеточных элементов

Патогенез липоидоза

Патогенез липоидоза Моноциты, проникшие в интиму, трансформируются в макрофаги, которые с помощью так называемых скэвенджер-рецепторов ( «рецепторов–мусорщиков» ) поглощают модифицированные ЛНП (в меньшей степени — остатки ХМ и ЛОНП) и накапливают свободный и эстерифицированный ХС. Перегруженные липидами макрофаги превращаются в пенистые клетки. Макрофаги, перегруженные модифицированными ЛНП, а также тромбоциты, проникающие в интиму артерий из крови, секретируют факторы роста (ФР) и митогены, воздействующие на ГМК, расположенные в медии.

Патогенез липоидоза

Патогенез липоидоза Под действием ФР и митогенов ГМК мигрируют в интиму и начинают пролиферировать. В интиме, они захватывают и накапливают модифицированные ЛНП, также превращаясь в своеобразные пенистые клетки. Кроме того, ГМК приобретают способность сами продуцировать элементы соединительной ткани (коллаген, эластин и гликозаминогликаны), которые в дальнейшем используются для построения фиброзного каркаса атеросклеротической бляшки.

Патогенез липоидоза Со временем пенистые клетки подвергаются апоптозу — запрограммированной гибели клеток (за счет стимуляции ФНО) и разрушению клеточной оболочки. В результате липиды попадают во внеклеточное пространство.

Патогенез липоидоза По данным А. Н. Климова и Н. Г. Никульчевой (1999), липидные пятна появляются в артериях с раннего детства. Так, уже в первом полугодии жизни обнаруживаются в некоторых секционных случаях. У детей старшего возраста липоидоз встречается чаще и становится более интенсивным и распространенным. В возрасте 10 лет липидные пятна занимают около 10% поверхности аорты, а к 25 годам — от 30% до 50% поверхности. В венечных артериях сердца липоидоз встречается с 10– 15 лет, а в артериях мозга — в конце третьего десятилетия жизни (к 35– 45 годам).

II стадия-стадия липосклероза По мере прогрессирования патологического процесса в участках отложения липидов разрастается молодая соединительная ткань, что ведет к образованию фиброзных бляшек, в центре которых формируется так называемое липидное ядро

Липидное ядро Формированию ядра способствует увеличение количества липидов, высвобождающихся в результате апоптоза ГМК, макрофагов и пенистых клеток, перегруженных липидами. Экстрацеллюлярно расположенные липиды пропитывают интиму, образуя липидное ядро, которое представляет собой скопление атероматозных масс (липидно-белкового детрита).

Липидное ядро Вокруг липидного ядра возникает зона соединительной ткани, вначале богатой макрофагами, пенистыми и гладкомышечными клетками, Т-лимфоцитами, коллагеном и эластическими волокнами. Одновременно происходит васкуляризация очага атеросклеротического поражения. Вновь образующиеся сосуды отличаются повышенной проницаемостью и склонностью к образованию микротромбов и разрывам сосудистой стенки.

Покрышка бляшки По мере созревания соединительной ткани количество клеточных элементов уменьшается, а коллаген утолщается, формируя соединительнотканный каркас атеросклеротической бляшки, который отделяет липидное ядро от просвета сосуда ( «покрышка» ). Формируется типичная фиброзная бляшка, выступающая в просвет сосуда и нарушающая кровоток в нем.

Виды бляшек «Желтые бляшки» -мягкие и эластичные бляшки. Они мало суживают просвет сосуда, но ассоциируются с высоким риском возникновения повреждений и разрывов фиброзной капсулы, т. е. с формированием так называемой «осложненной» атеросклеротической бляшки. «Белые бляшки» -фиброзная покрышка хорошо выражена, плотная и меньше подвержена повреждению и разрывам. Они нередко значительно выступают в просвет артерии и вызывают гемодинамически значимое ее сужение, которое в некоторых случаях может осложняться возникновением пристеночного тромба.

1. 2. 3. 4. III стадия-стадия осложненной бляшки Эта стадия атероматоза характеризуется: значительным увеличением липидного ядра (до 30% и более от общего объема бляшки) возникновением кровоизлияний в бляшку истончением ее фиброзной капсулы разрушением покрышки с образованием трещин, разрывов и атероматозных язв

Осложненная бляшка

Патогенез III стадии Истончение фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки и склонность ее к разрывам связаны с действием протеолитических ферментов —коллагеназы, желатиназы, стромелизина, которые разрушают соединительнотканный каркас бляшки. Кроме того, имеет значение продолжающаяся инфильтрация бляшки макрофагами, что поддерживает активность асептического воспалительного процесса и способствует повреждению ее фиброзной капсулы.

III стадия-стадия осложненной бляшки Выпадающий при этом в просвет сосудов детрит может стать источником эмболии, а сама атероматозная язва — служить основой для образования тромбов. Завершающей стадией атеросклероза является атерокальциноз — отложение солей кальция в атероматозные массы, межуточное вещество и фиброзную ткань.

Осложненная бляшка

Проявления Главным следствием формирования «осложненной» атеросклеротической бляшки является образование пристеночного тромба, который внезапно и резко ограничивает кровоток в артерии. В большинстве случаев именно в этот период возникают клинические проявления обострения заболевания, соответствующие локализации атеросклеротической бляшки (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и т. п. ).

Осложнения атеросклероза

Коронарный атеросклероз

Коронарный тромбоз с инфарктом

Инфаркт мозга Геморрагический некроз

Ангиограмма – эмболия - инфаркт