Патогенетические механизмы развития подагры классификационные критерии Европейские рекомендации

Патогенетические механизмы развития подагры, классификационные критерии, Европейские рекомендации по лечению профессор Цурко Владимир Викторович Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова тел. : +7 903 -134 -65 -50

Подагра - «капканом для ног» , как назвал ее Гиппократ – рецидивирующий острый артрит периферических суставов, вызванный отложением в суставах, сухожилиях и окружающих тканях кристаллов урата мононатрия в следствие перенасыщения жидкостей организма мочевой кислотой.

Подагра характеризуется • Гиперурикемией за счет нарушения синтеза и выведения мочевой кислоты • Отложением кристаллов моноурата натрия в органах, суставах и околосуставных тканях • Поражением почек (нарушение функции клубочков, канальцев) • Уролитиазом

Механизм воспаления при подагре I ст. : Синовиоциты фагоцитируют кристаллы, запускают каскад кининовой и калликреиновой систем II ст. : Нейтрофиллы проникают в полость сустава и фагоцитируют кристаллы, которые включаются в лизосомы. Высвобождаются медиаторы воспаления. III cт. : Кристаллы активируют комплемент, притягивают к своей поверхности Ig, С 3 и С 4 компоненты комплемента IV ст. : Затухание воспаления. Фагоцитозные клетки переваривают кристаллы и выделяют противоспалительный фактор (трансформирующий фактор роста) Hyon K. Choi, MD, Dr. PH; David B. Mount, MD; and Anthony M. Reginato, MD, Ph. D “Pathogenesis of Gout ”, PHYSIOLOGY IN MEDICINE: A SERIES OF ARTICLES LINKING MEDICINE WITH SCIENCE 2005

• Гиперэкскректоры (метаболический тип) Выделяют более 750 – 1000 мг мочевой кислоты в сутки. Повышен риск нефропатии. Противопоказаны урикозурики • Гипоэкскректоры (почечный тип) Выделяют менее 700 мг мочевой к-ты.

Причины замедленного выведения мочевой кислоты почками • Хроническая почечная недостаточность • Канальцевые дисфункции (поликистоз почек, лекарственная нефропатия, гидронефроз) • Прием диуретических препаратов • Обезвоживание • Бериллиоз

Классификационные критерии подагры (ВОЗ, 2000 г. ) А. Выявление кристаллов уратов в синовиальной жидкости*

11. Субкортикальные кисты без эрозий при рентгенологическом исследовании

Тофусы Узелки, содержащие ураты, окруженные соединительной тканью; Образуются при высокой гиперурикемии и длительности заболевания свыше 5 -6 лет; Локализуются на ушных раковинах, локтях, стопах, на пальцах кистей, разгибательной поверхности предплечий, бедер, голеней, на лбу, в хрящевой перегородке носа

Тофусы в области ушной раковины

Тофусы в области I-ых плюсне-фаланговых суставов

Тофусная подагра Внедрение кристаллов в ткани Макрофаги Фибробласты 1. Секреция ростовых факторов. 2. Активация металлопротеиназ. 3. Активация фибринолиза, протеолиза. Разрушение соединительной ткани Образование тофуса. Латентная инфекция ? Образование цитокинов воспаления

Подагрический бурсит левого локтя с формированием тофуса в области воспаленной синовиальной сумки

Тофус в области I левого плюсне-фалангового сустава

Хронический подагрический артрит, множественные тофусы в области суставов кистей

Поражение почек при подагре • У 40% больных – почечно-каменная болезнь; • У 30% больных - подагрический интерстициальный нефрит: изостенурия, микрогематурия, протеинурия, цилиндрурия, артериальная гипертензия, в дальнейшем ХПН.

Фармакотерапия подагры

Рекомендации Европейской антиревматической лиги по диагностике и лечению подагры EULAR Recommendations for the Diagnosis and Management of Gout

Цели терапии, преследуемые ревматологом Быстрое и безопасное разрешение артрита Предотвращение рецидивов артрита и развития осложнений, связанных с гиперурикемией и кристаллообразованием Коррекция метаболических нарушений

Диагноз подагры – является показанием для проведения комплексных антигиперурикемических действий Доводы: 1. Длительное течение гиперурикемии и развитие ее осложнений до возникновения артрита 2. Хроническое течение заболевания, что означает хроническое микротофусное депонирование в различных органах (суставах и почках) и тканях вне приступного периода.

2. Обучение больного правильному образу жизни (уменьшение веса тела при ожирении, диета, уменьшение приема алкоголя, особенно пива) - ключевой аспект лечения Сила рекомендации по ВАШ – 95 (95% ДИ, 91 -99)

1 ступень Отказ от пива и крепких спиртных напитков – Ответственность за резкие колебания мочевой кислоты, атаки артрита и хронизацию Низкое послушание Диета – ответственность за 30 -60 µмоль/л МК Низко-умеренное послушание ЗАБУДТЕ ВРЕДНЫЕ МИФЫ ПРО Рыбу Кофе, зеленый чай Овощи Сухие вина

1 ступень Диета – ответственность за 30 -60 µмоль/л МК Низко-умеренное послушание Биологически-активные добавки к пищи?

Лечение 1. Оптимальное лечение подагры требует как нефармакологических, так и фармакологических подходов и должно учитывать: а) специфические факторы риска (уровень мочевой кислоты, количество предшествующих атак, рентгенография) б) стадию болезни (асимптоматическая гиперурикемия, острый/интермиттирующий артрит, межприступный период, хроническая тофусная подагра) в) общие факторы риска (возраст, пол, ожирение, гиперурикемические препараты, сопутствующие, полипрагмазия) Сила рекомендации по ВАШ – 96 (95% ДИ, 93 -98)

3 ступень Собственно антигиперурикемическая терапия 7. Антигиперурикемическая терапия показана больным с персистирующей гиперурикемией и острыми атаками, артропатией, тофусами или рентгенологическими изменениями Сила рекомендации по ВАШ – 97 (95% ДИ, 95 -99)

8. Терапевтической целью антигиперурикемической терапии является профилактика дальнейшего кристаллообразования и растворение имеющихся кристаллов. Это может достигаться при уровне мочевой кислоты ниже 360 мкмоль/л эффекты целевой нормоурикемии Отказ от НПВП Снижение кристаллообразования и воспаления Нефро протективный Артро протективный

3 Гиперлипидемия, гипертензия, гипергликемия, ожирение и курение - должны выявляться, так как являются важными компонентами при ведении больного с подагрой Сила рекомендации по ВАШ – 91 (95% ДИ, 86 -97)

2 ступень Медикаментозная модификация ФР Коррекция инсулинорезистентности Коррекция дислипидемии Коррекция АГ метаболически нейтральными препаратами

Лечение острого артрита • НПВП (в/м, per os, per rectum) • колхицин • кортикостероиды в/с и/или per os

КЕТОРОЛ Анальгетическая активность кеторола превосходит др. НПВП ( W. H. Rooks, et al. 1982)

Противовоспалительная активность НПВП 36 18 12 1

Кеторол: время наступления обезболивающего эффекта ь Анальгетическое действие наступает быстро (начало развития анальгетического эффекта через 12 мин)

Кеторол: длительность обезболивания ь Анальгетическое действие сохраняется длительно (более 6 часов)

ЭФФЕКТИВНОСТЬ КЕТОРОЛА ПРИ СУСТАВНОМ СИНДРОМЕ У ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ В УСЛОВИЯХ ЛЕЧЕНИЯ В СТАЦИОНАРЕ n=80

Кеторол: особый режим дозирования Общая суточная доза не более 60 мг: 1) у пациентов старше 65 лет 2) при нарушении функции почек (клиренс креатинина 1, 2 - 3 л час) 3) при массе тела менее 50 кг

Формы выпуска Найза Ü Таблетки 100 мг № 20 (Rx) Ü Таблетки диспергируемые по 50 мг № 20 (Rx) Ü Найз-гель 1% - 20 г (OTC)

Механизмы действия нимесулида (найз) • подавляет активность плазминогена и выход гистамина из базофилов и тучных клеток • блокирует активность ФНО-a, IL-6, ПГЕ 2 и урокиназы и активирует антивоспалительные медиаторы • снижает деградацию хрящевой ткани, подавляя синтез металлопротеаз (эластазы и коллагеназы) • тормозит образование токсических продуктов распада кислорода за счет уменьшения активности миелопероксидазы • подавляет синтез эндопероксидов и тромбаксана А 2 • взаимодействует с глюкокортикоидными рецепторами

ибупрофен диклофенак напроксен пироксикам плацебо нимесулид Сравнительная клиническая эффективность нимесулида (найза) с другими НПВП при болевом синдроме X. Rabasseda. Drugs of Today. 1996; 32 (suppl

Нимесулид у больных с острым плечелопаточным периартритом Эффективность: «хорошая/отличная» Переносимость: «хорошая» 122 больных с ПЛП, курс лечения 14 дней Wober W. Rheumatology (Oxford). 1999, 38 Suppl 1: 33 -38.

Режим дозирования найза • Взрослым и детям старше 12 лет 100 мг 2 раза в сутки (предпочтительно после еды) • Максимальная суточная доза для взрослых – 200 мг/сутки • Пациентам с хронической почечной недостаточностью требуется снижение суточной дозы до 100 мг. • Детям старше 7 лет и массой тела более 30 кг. – 1, 5 мг/кг 2 -3 раза в день, максимально суточно 5 мг/кг

Найз гель 1% гель нимесулида для наружного применения Быстро достигает очага воспаления за счет изопропилового спирта в основе препарата • Не содержит согревающих компонентов • Концентрация, достаточная для терапевтического эффекта •

Найз и найз гель в комплексной терапии • Более быстрое достижение лечебного эффекта • Поддержание достаточной концентрации того же действующего вещества в очаге воспаления

Двойной механизм действия тизанидина (Сирдалуд) Миорелаксирующее действие Центральный умеренно выраженный анальгезирующий эффект Лечение боли, связанной с мышечным спазмом 1. 2. 3. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Сирдалуд. Данилов А. Б. Возможности применения тизанидина (Сирдалуда) в клинической практике. Обзор литературы////РМЖ, том 17 № 19, 2009, 1370 -1376 Davies J. , Quinlan J. E. Selective inhibition of responses of feline dorsal horn neurones to noxious cutaneous stimuli by tizanidine (DS 103 -282) and noradrenaline: Involvement of alfa 2 -adrenoceptors. //Neurosci. -1985. -Vol. 16. -P. 673 -676

ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ СИРДАЛУДА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ Боль связанная с мышечным спазмом • Боль в спине • (острая и хроническая) • Боль в шее • Мышечно-скелетная боль после избыточных нагрузок, травм, хирургических вмешательств • ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения • ЧМТ - черепно-мозговая травма Спастичность -ОНМК -ЧМТ -Травма с/м -Рассеянный склероз

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТИЗАНИДИНА В ЛЕЧЕНИИ БОЛИ (многоцентровое исследование включавшее 2251 пациента с болью, вызванной мышечным спазмом в пояснице, шее или плече) Снижение болезненного мышечного спазма на фоне лечения Сирдалудом (1) 1. Hutchinson D. R. , Daniels F. //A multinational study in general practice to evaluate the effectiveness and tolerbility of tizanidine in the treatment of painful muscle spasms//Br J Clin Res 1990; 1: 39 -48

Сирдалуд - наиболее предпочтительный миорелаксант в комбинации с НПВП Обеспечивает Усиливает действие НПВП гастропротективный - дополнительный эффект анальгетический эффект - уменьшение базальной и индуцированной секреции -на фоне лечения сирдалудом соляной кислоты уменьшается первонапчальная - устранение дисбаланса доза НПВП гликопротеидов в слизистой оболочке желудка и желудочном секрете 1. Sirdalud Ternelin Asia Pacific Study Group Efficacy and gastroprotective effects of tizanidine plus diclofenac versus placebo plus diclofenac in patients with painful muscle spasms // Current Therapeutic Research 1998: 59 (1): 13– 22. 2. Emre M. The gastroprotective effects of tizanidine: an overview // Current Therapeutic Research 1998: 59 (1): 2– 12. 3. Berry H. , Hutchinson D. R. Применение тизанидина и ибупрофена при острой боли в спине: Результаты двойного слепого многоцентрового исследования (Великобритания) // J Intern Med Res 1988; 16: 83– 91. 4. Бадокин В. В. Значение миорелаксантов в купировании болевого синдрома и мышечного гипертонуса при ревматических заболеваниях //РМЖ, т. 17, № 4, 2009, 190 -195 5. Левин Я. И. , Кудакова А. М. Боли в спине // РМЖ, т. 17, № 7, 2009, 436 -438 6. Данилов А. Б. , Данилов А. Б. "Возможности применения тизанидина (Сирдалуда) в клинической практике. Обзор литературы"// //РМЖ, том 17, № 19, 2009, 1370 -1376 7. Wagstaff A. J. , Bryson H. M. Tizanidine. A review of its pharmacology, clinical ecacy and tolerability in the management of spasticity associated with cerebral and spinal disorders. Drugs 1997; 53 (3): 435– 452. 8. Berry H. and Hutchinson D. R. A Multicentre Placebo-Controlled Study in General Practice to Evaluate the Efficacy and Safety of Tizanidine in Acute Low-back Pain // The Journal of International Medical Research 1988; 16: 75– 82.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ СИРДАЛУДА В КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ Сирдалуд + НПВП Схема приема(1): 7 дней Сирдалуд 2 мг х 2 раза в день Диклофенак 50 мг х 2 раза в день Плацебо + НПВП *Шкала оценки боли в баллах 0 -нет боли 1 -слабая боль 2 -умеренная боль 3 -сильная боль Схема приема(1): 7 дней Плацебо Диклофенак 50 мг х 2 раза в день n=361 *p<0, 05 1. Sirdalud Temelin Asia Pacific Study Group Efficacy and gastroprotectiveeffects of tizanidine versus placebo plus diclofenac with patients with painful muscle spasms. //Current Therapeutic Research 1998: 59 (1): 13 -22

Нестероидные противовоспалительные препараты

9. Аллопуринол - адекватная длительная антигиперурикемическая терапия; должна начинаться с низких доз (100 мг) и повышаться по 100 мг каждые 2 -4 недели при необходимости. Дозы должны особенно тщательно подбираться у больных с хронической почечной недостаточностью. При токсичности аллопуринола возможно использование другие ингибиторов ксантиноксидазы или урикозоуриков Десенсибилизация может проводиться только в случае легких аллергических реакций (сыпь). Сила рекомендации по ВАШ – 91 (95% ДИ, 88 -95)

10. Урикозурические агенты (пробенецид, сульфинпиразон) могут применяться как альтернатива аллопуринолу у пациентов с нормальной функцией почек, но относительно противопоказаны больным с уролитиазом. Бензбромарон может применяться у больных с мягкой и умеренной почечной недостаточностью у некоторых больных, но в связи с гепатотоксичностью требуется контроль Сила рекомендации по ВАШ – 87 (95% ДИ, 81 -92)

КАК ДОЛГО ПРОВОДИТЬ ЛЕЧЕНИЕ ? Необходимо сразу и безоговорочно внушать больному, что терапия подагры и гиперурикемии является ПОЖИЗНЕННОЙ, также как и гипогликемическая терапия при сахарном диабете 2 типа, артериальной гипертензии и ИБС