ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА к м н доцент

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА к. м. н. , доцент кафедры патофизиологии Чернова Е. Н. 2012

Гипобиотические Гипербиотические процессы: - атрофии - дистрофии - гиперплазии - гипертрофии - регенерация - опухоль

ПЛАН ЛЕКЦИИ: Определение понятия «опухоль» . Этиология опухолевого роста. Биологические особенности опухолевых клеток. Их характеристика. Общий патогенез опухолевого роста. Характеристика протоонкогенов и антионкогенов. Взаимоотношение опухоли и организма.

Опухоль (tumor) – это типовой патологический процесс, в основе которого лежит неограниченный, неконтролируемый рост клеток с преобладанием процессов пролиферации над явлениями нормальной клеточной дифференцировки.

ЭТИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА: 1. Главный этиологический фактор 2. Предрасполагающие этиологические факторы 3. Способствующие этиологические факторы с. 782 - 799

ГЛАВНЫЙ ЭТИОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКТОР - канцерогенный фактор (он вызывает опухолевую трансформацию клетки, т. е. превращение нормальной клетки в опухолевую) Канцерогенные факторы экзогенные эндогенные

ЭНДОГЕННЫЕ КАНЦЕРОГЕНЫ: - некоторые производные тирозина, триптофана - стероидных гормонов - холестерина

ЭКЗОГЕННЫЕ КАНЦЕРОГЕНЫ: химические физические (УФО, ИИ) биологические (ДНК- и РНК – содержащие вирусы)

4 классификации: I По химическому строению – органические и неорганические II По происхождению: 1) антропогенные 2) природные III По месту действия - 3 группы: местного, отдаленного и множественного действия IV По степени канцерогенной опасности – 4 категории

ПРЕДРАСПОЛАГАЮЩИЕ ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ 1. Наследственная предрасположенность, конституция 2. Возраст 3. Пол 4. Тяжелый эмоциональный стресс (стадия дистресса) 5. Иммунодефицит 6. Ожирение 7. Атеросклероз, СД и др.

СПОСОБСТВУЮЩИЕ ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ 1. Вредные привычки: - курение фактор питания гиподинамия злоупотребление алкоголем 2. Экологическое неблагополучие 3. Профессиональные вредности (нарушение техники безопасности) 4. Ятрогенный канцерогенез

ОПУХОЛИ А. ДОБРОКАЧЕСТЕННЫЕ Б. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК : 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Беспредельность роста. Автономность роста. Инфильтрирующий рост (инвазивный). Метастазирование. Атипизм (анаплазия). Клоновый характер роста. Опухолевая прогрессия.

МЕХАНИЗМ ФОРМИРОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

1. БЕСПРЕДЕЛЬНОСТЬ РОСТА 1) у опх клеток понижено свойство контактного торможения 2) у опх клеток отсутствует предел клеточного деления Хейфлика N клетки имеют генетически ограниченное число делений, после чего включается программа гибели – апоптоз. У опх клеток гены -супрессоры (р53) инактивированы. Опухолевые клетки становятся бессмертными (иммортализованными)

3) в опх клетках имеется растормаживание пролиферации: - снижается количество факторов, угнетающих деление (например, кейлонов) - возрастает количество факторов роста, стимулирующих пролиферацию (т. к. активация протоонкогенов и переход их в онкогены, кодирующие факторы роста) - отмечается переход к паракринной и аутокринной регуляции пролиферации

2. АВТОНОМНОСТЬ РОСТА 1) На опх клетках снижено число рецепторов к гормонам и нейромедиаторам организма 2) Наблюдается переход к пара- и аутокринной регуляции пролиферации

3. ИНФИЛЬТРИРУЮЩИЙ РОСТ (ИНВАЗИВНЫЙ) 1) В основе инф. роста лежит беспредельность роста 2) N клетки гибнут и освобождают пространство вследствие их конкуренции с опх клетками за метаболиты

3) N клетки гибнут и освобождают пространство вследствие того, что опх клетки выделяют протеазы в окр. среду 4) у опх клеток ослаблены адгезивные свойства (силы сцепления) между собой и увеличено количество молекул адгезии к межклеточному веществу

4. МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ Это появление вторичных новых очагов опх роста, удаленных от первичного опухолевого узла. Механизмы инф. роста и метастазирования во многом совпадают. Метастаз – это отдаленное в пространстве и во времени последствие инфильтрирующего роста.

Стадии метастазирования: отрыв одной или нескольких опх клеток от первичного узла и их интравазация циркуляция опх клеток по сосудам имплантация опх клеток в том или ином органе

Механизмы отрыва опх клеток от первичного опх узла совпадают с механизмами инф. роста

Механизм интравазации: - выделение протеаз - есть молекулы гетерологической адгезии к межклеточному веществу - активация неоангиогенеза

ЦИРКУЛЯЦИЯ ОПХ КЛЕТОК ПО СОСУДАМ Лишь небольшая часть циркулирующих опх клеток выживает на этом этапе.

Механизм имплантации: а) сначала происходит адгезия опх клеток к элементам сосудистой стенки за счет молекул адгезии б) затем происходит экстравазация опх клеток – за счет протеаз

Судьба клеток, прошедших экстравазацию и вышедших в ткань Митоз Метастаз Гибель Фаза покоя G 0 гормональный дисбаланс возраст снижение резистентности Митоз

5. АТИПИЗМ (АНАПЛАЗИЯ) Это особенности структурнофункциональной организации опх клеток, создающие сходство с эмбриональными клетками и отличающие от N исходных клеток.

ВИДЫ АТИПИЗМА (АНАПЛАЗИИ)

БИОХИМИЧЕСКИЙ АТИПИЗМ Это особенности обмена веществ в опх клетках (с. 807 -809): 1) опх – "метаболическая ловушка" ( глю, азота, витаминов и др. ), что обеспечивает беспредельность роста 2) в опх клетках анаболические процессы преобладают над катаболическими 3) регуляция обмена веществ в опх клетках - паракринная и аутокринная

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ АТИПИЗМ Это особенности функционирования опх клеток по сравнению с исходными нормальными клетками.

ВОЗМОЖНЫ 3 ВАРИАНТА ФУНКЦИОНАЛЬНОГО АТИПИЗМА: -ии, но она выполняется монотонно, не соответствуя потребностям организма сохранение -ии (при лейкозах теряется способность лейкоцитов к фагоцитозу) потеря

новой -ии : 1) синтез эмбриональных белков и парапротеинов (маркеры опх роста) 2) синтез гормонов опухолями (не из эндокринных желез) в результате в организме развивается параэндокринный синдром – это ситуация клинической картины гипер эндокринной железы на фоне её атрофии из-за синтеза гормонов опухолевыми клетками появление

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ АТИПИЗМ Это изменение антигенных свойств опх клеток.

Существует 3 варианта изменения набора АГ у опх клеток: АГ упрощение АГ дивергенция АГ реверсия

Иммунологический атипизм опх клеток обеспечивает неэффективность противоопухолевого иммунитета.

6. КЛОНОВЫЙ ХАРАКТЕР РОСТА Большинство известных опухолей развиваются из одной трансформированной клетки, имеют моноклональное происхождение.

Одна трансформированная клетка производит сначала 1 клон подобных себе клеток с одинаковым генотипом и фенотипом – это моноклоновая стадия. Затем вследствие нестабильности генетического материала опх клеток из 1 клона возникает несколько клонов, отличающихся по генотипу и фенотипу – это поликлоновая стадия, возникает популяция с клональной гетерогенностью. Но все клетки в опх узле - потомки одной трансформированной клетки. Генетическая нестабильность – основа поликлоновости.

7. ОПУХОЛЕВАЯ ПРОГРЕССИЯ Это озлокачествление – т. е. нарастание злокачественных свойств опухоли в процессе ее развития. С момента появления поликлоновой популяции в действие вступает естественнный отбор между клонами – это движущая сила опх прогрессии. Идет клональная селекция наиболее злокачественных клонов.

ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА 1 стадия - инициации 2 стадия – активации (промоции) 3 стадия - опухолевой прогрессии

ИНИЦИАЦИИ Под влиянием канцерогенов из 1 N клетки идет образование одной трансформированной клетки в результате необратимого стойкого нарушения генетического материала клетки - т. е. идет опх трансформация клетки.

КГ взаимодействует с локусами ДНК, содержащими гены пролиферации: - протоонкогены - антионкогены (генысупрессоры клеточного деления) Происходит: - активация (экспрессия) протоонкогенов, переходящих в онкогены и/или - инактивация антионкогенов (депрессия анти. ОГ)

Антионкогены Протоонкогены 1. N гены пролиферации 2. - позитивная регуляция 2. - негативная регуляция пролиферации 3. Активация при опх 3. Инактивация при опх трансформации и переход в трансформации онкоген 4. Есть механизмы 4. Существуют механизмы инактивации 5. Это доминантный ген (при 5. Это рецессивный ген опх трансф. требуется акт-ция (при опх min 1 аллеля прото. ОГ) трансф. требуется инакт6. Известно ~ 100 (myc, ras и др. ) ция одновременно двух аллелей анти. ОГ) прото. ОГ 7. Итог активации – 6. Известно ~ 20 (Р 53, АРС растормаживание и др. ) анти. ОГ пролиферации 7. Итог инактивации – растормаживание пролиферации

Механизмы активации протоонкогенов: - Хромосомная транслокация - Точечная мутация - Амплификация (умножение копий) - Инсерция (вставка) вируса в область протоонкогена и др.

Механизмы инактивации антионкогенов: Точечная мутация Делеция и др.

При опх трансформации требуется: активация не 1 -го, а 2 -х и > неаллельных прото. ОГ инактивация нескольких неаллельных анти. ОГ (при этом в каждом анти. ОГ должно быть 2 мутантных аллеля) Например: Развитие злокач. опх толстого кишечника требует 7 -10 генетических событий в 4 -5 различных генах.

АКТИВАЦИИ (ПРОМОЦИИ) Трансформированная клетка превращается в активную пролиферирующую клетку, окончательно приобретает фенотип опх клетки. В результате образуется 1 клон, затем несколько клонов опх клеток.

Промоторы - вещества, не вызывающие повреждение ДНК, не являющиеся канцерогенами, но их воздействие стимулирует пролиферацию уже имеющихся опх клеток.

ОПУХОЛЕВОЙ ПРОГРЕССИИ Начинается с момента гибели отдельных клонов. Идет естественный отбор сильнейших клонов – клональная селекция.

ВЗАИМООТНОШЕНИЕ ОПУХОЛИ И ОРГАНИЗМА 1. Влияние организма на опухоль: - противоопх резистентность 2. Влияние опухоли на организм: - паранеопластические синдромы - раковая кахексия

ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ Антиканцерогенные механизмы Антимутационные механизмы Антицеллюлярные механизмы (с. 835 -838)

ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ Это совокупность симптомов, возникающих при появлении опухоли, сопровождающих ее течение и исчезающих после удаления новообразования.

ВАРИАНТЫ ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Метаболические Параэндокринные Гематологические Кожные Неврологические Психоневрологические Сосудистые Почечные Костные Иммунодепрессия и др. (с. 825 -826)

ПАТОГЕНЕЗ РАКОВОЙ КАХЕКСИИ с. 832 -835 и схема

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!