ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА Кафедра патофизиологии СПб ГМУ имени

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА Кафедра патофизиологии СПб. ГМУ имени академика И. П. Павлова

Жидкое состояние крови ● “… должно быть следующее условие для того, чтобы кровь в сосудах оставалась жидкой: она должна находиться в постоянном движении и повсюду приходить в соприкосновение с неповрежденным и нормально функционирующим эндотелием… если одно из этих условий не будет соблюдено, то кровь должна свернуться. ” Ю. Конгейм, 1871 г.

Система гемостаза ● Сосудистое звено ● Тромбоцитарно-лекоцитарное звено (клеточное) ● Плазменное звено (система свертывания крови и фибринолиза)

Эффекты нормальной работы звеньев гемостаза ● Сосудистого: ● Спазм сосудов, отслойка эндотелия, экспрессия селектинов, обнажение коллагена, заполнение дефекта тромбоцитами и лейкоцитами. ● Клеточного: ● Формирование белого тромба. ● Плазменного: ● Продукция фибрина для образования красного и смешанных тромбов ● Ретракция сгустка. Фибринолиз.

Гемостаз и антигемостаз ● Гемостаз – совокупность механизмов, обеспечивающих остановку кровотечения при повреждениях сосудов. ● Антигемостаз - комплекс механизмов, обеспечивающих несмачиваемость интактной сосудистой стенки и жидкое состояние крови в нормальных сосудах, а также локальный характер и обратимость тромбоза.

Антигемостаз ● Сосудистый антигемостаз: Тромборезистентность сосудистой стенки Обеспечена продукцией антитромботических веществ: (гликозаминогликаны, комплексы гепарина и антитромбина-III, тромбомодулин, протеин С, плазминоген и активатор плазмина, простациклин, оксид азота, АДФ-аза, урокиназа, ТРI -ингибитор пути тканевого фактора)

Антигемостаз ● Клеточный антигемостаз: ● Тромбоцитарное звено. Антитромботические факторы и кофакторы тромбоцитов (активатор тканевого плазминогена, протеин S, антитромбин III. Активирование протеина С. Ингибитор пути тканевого фактора. ● Лейкоцитарный клеточный фибринолиз (лейкоцитами и макрофагами).

Антигемостаз ● Плазменное звено антигемостаза: ● плазменные факторы фибринолиза (плазмин), плазменные ингибиторы сериновых протеаз; тканевый активатор плазминогена t. PA, урокиназа, α 2 -макроглобулин.

Соотношения гемостаза и антигемостаза в норме ● Равновесие Г и АГ обеспечивает локальный характер тромбоза и ограничение каскадов гемостаза зоной повреждения. ● Образование тромба – инволюция тромба без перемещения

Тромбогенные и атромбогенные факторы эндотелия Тканевой фактор (TF) ТРОМБОГЕННОСТЬ ТРОМБИНОГЕНЕЗ, СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ ТРОМБОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ Ингибитор TF (TFPI) Тромбомодулин Протеин-C, S Протеогликаны

Тромбогенные и атромбогенные факторы эндотелия Фактор Виллебрнда (v. WF) Тромбоксан A 2 (TXA 2) Фактор активации тробоцитов (PAF) АДФ ТРОМБОГЕННОСТЬ АДГЕЗИЯ И АГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ ТРОМБОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ Простациклин (PGI 2) Простагландин (PGE 2) Оксид азота (NO) Моноокись углерода (CO) Экто-АДФаза

Патология звеньев гемостаза ● Геморрагический синдром ● Тромбофилический синдром ● Тромбо-геморрагический синдром

Геморрагический синдром ● Механизмы геморрагий: ● Вазопатии ● Неэффективность тромбоцитарно-сосудистого механизма гемостаза (тромбоцитопении, тромбоцитопатии) ● Неэффективность коагуляционного механизма гемостаза (коагулопатии)

Вазопатии ● Наследственные (болезнь Рандю. Ослера-Вебера, синдром Элерса. Данло…) ● Приобретенные (синдром Шенлейн. Геноха, иммунные васкулиты, сенильная пурпура, скорбут…)

Нарушения тромбоцитарнососудистого гемостаза ● Тромбоцитопения ● Тромбоцитопатия ● Нарушения функции эндотелия

Адгезия тромбоцитов

Реакция высвобождения тромбоцитов

Агрегация тромбоцитов

Тромбоцитопении ● Врожденные (часто сочетаются с тромбоцитопатиями) ● Приобретенные ь ь Подавление мегакариоцитопоэза в костном мозге (лейкозы, миелодиспластический синдром, аплазия, метастазы опухоли в кости, анемии В 12 – и фолиеводефицитные) Повышенное разрушение (иммунная неиммунная тромбоцитопения) и

Тромбоцитопения ●< 100 -50· 109/л ● < 50 -20· 109/л ● < 20· 109/л Появление петехий, кровоточивость из десен Кровоизлияния при небольших ушибах, кожная пурпура, пролонгированное кровотечение при повреждении тканей… Самопроизвольное кровотечение из ЖКТ, мочевых путей, внутричерепные…

Адгезия и агрегация тромбоцитов Фибриноген VW F F VW GP IIb/IIIa Рецептор Поврежденный эндотелий GP Ib Рецептор

Нарушение адгезии тромбоцитов к эндотелию и агрегации ● Тромбоцитопатии (врожденные и приобретенные) ● Нарушение рецепторного аппарата и связывания фактора Виллебранда (синдром Бернара-Сулье) и фибриногена (синдром Гланцмана) ● Нарушение секреторной функции: уменьшение гранул (синдром серых тромбоцитов), плотных гранул, дегрануляции ● Нарушение метаболической функции (уменьшение образования Тх. А 2) ● Дисфункция эндотелия (болезнь Виллебранда)

Система коагуляции и фибринолиза в норме Тканевой фактор Контактная поверхность XII XI VIII IX Х V VII Фосфолипиды Са 2+ ПРОТРОМБИНАЗА Протромбин Тромбин Фибриноген Фибрин-мономер Растворимый фибрин XIII Плазмин Нерастворимый фибрин

Нарушения коагуляционного механизма гемостаза ● Недостаточное образование прокоагулянтов ● Модификация прокоагулянтов ● Образование антител к прокоагулянтам ● Протеолитическая деградация прокоагулянтов ● Потребление прокоагулянтов ● Увеличение антикоагулянтов в крови

Недостаточное образование прокоагулянтов ● Генетический дефект биосинтеза прокоагулянтов - гемофилия А (ф. VIII), В (ф. IX), С(ф. XI) ● Нарушения синтеза прокоагулянтов при заболеваниях печени на стадии цирроза (ф. ф. I, II, VII, IX, X и др. ) ● Дефицит витамина К (ф. ф. II, VII, IX, X) – нарушение внешнесекреторной функции печени, дисбактериоз, лечение непрямыми антикоагулянтами, цефалоспоринами ● Приобретенный дефект синтеза прокоагулянтов – ф. V при лейкозах

Факторы, влияющие на фибринолиз Выделение Тканевой активатор плазминогена (t-PA) Ингибиторы активаторов Активация плазминогена (PAI-1, PAI-2) Урокиназный активатор плазминогена (u-PA) Аннексин II Деградация

Патология гемостаза (проявления) ● Геморрагический синдром ● Тромбофилический синдром ● Тромбо-геморрагический синдром

Геморрагический синдром ● Малые геморрагии (петехии, пурпура) ● Крупные подкожные геморрагии (гематомы, крупные синяки…) ● Кровотечения из слизистых ● Кровотечения в суставы ● Внутримышечные кровотечения ● Кровотечения в полости ● Кровотечения из внутренних органов ● Неадекватное кровотечение после травмы, хирургического вмешательства

Болезнь Рандю-Ослера

Болезнь Шенляйн-Геноха

Петехии и пурпура

Гематомы

Кровоизлияние в сустав

Тромбофилия ● Тромбоцитарная (внутрисосудистая активация и агрегация тромбоцитов) ● Плазмо-коагуляционная (гиперкоагуляция, ДВС) ● Сосудистая (тромбоз, ДВС)

Активация тромбоцитов Тромбоциты до активации Активированные тромбоциты

Гиперфибриногенемия ● Причины ● Воспаление ● Опухолевый рост ● Атеросклероз ● Гипертоническая болезнь ● Курение ● Патогенетическое значение ● Усиление агрегации тромбоцитов ● Уменьшение текучести крови (МЦР) ● Независимый фактор риска инфаркта миокарда, инсульта

Мутация гена протромбина G 20210 А ● Описана в 1996 г. S. R. Poort с соавт. В виде замены G на А ● Сочетается с увеличением уровня протромбина и частотой возникновения венозных тромбозов ● Риск тромбоза увеличивается по сравнению с нормальным протромбином в 3 -4 раза ● Сочетается с преждевременным возникновением ИБС

Антикоагулянтная система крови ● ● ● ● Антитромбин III Протеин С Протеин S Гепарин Кофактор гепарина-2 Тромбомодулин Ингибитор внешнего пути свертывания Дефицит антикоагулянтов – основной механизм гиперкоагуляции и плазмокоагуляционной тромбофилии

Система коагуляции и фибринолиза Тканевой фактор Контактная поверхность XII XI VIII IX Х V VII Фосфолипиды Са 2+ ПРОТРОМБИНАЗА Протромбин Тромбин Фибриноген Фибрин-мономер Растворимый фибрин XIII Плазмин Нерастворимый фибрин

Нарушения антигемостаза как причина тромбофилии Приобретенный дефицит АТ III ● Причины: ● ● ● Заболевания печени (снижение синтеза) Нефротический синдром (потеря) ДВС-синдром (потребление) Энтеропатии (потеря белка) Сепсис (нарушение образование комплекса АТIII-тромбин, усиление катаболизма АТ III) ● Локальное снижение активности АТ III – при повреждении гладкомышечных клеток (синдекан). Может быть причиной ретромбоза

Нарушения антигемостаза как причина тромбофилии Приобретенный дефицит АТ III: ● Существуют 2 типа дефицита: I тип – снижение синтеза и концентрации в крови биологически активного ингибитора (количественный дефицит) II тип – биологическая активность снижена, а концентрация нормальная ( функциональный дефицит) ● Наследование аутосомно-доминантное, гомозиготные состояния не описаны ● У гетерозигот концентрация может колебаться от 25 до 50% от нормы ● Первые тромботические эпизоды наблюдаются в возрасте 20 -40 лет ● В 50% случает тромбозы спонтанные, в 50% - после операций, травм, родов ● Наиболее частая локализация тромбозов – вены ног, таза, брыжеечные, артериальные тромбозы реже.

ПРОСВЕТ СОСУДА Протеин С Тромбин Тромбомодулин Плазматическая мембрана эндотелиоцита Активированный протеин S (кофактор) Са 2+ Активированный протеин С (Са) Инактивирует Система протеинов С и S Нейтрализует Va и VIIIa РАI-1 Выключает коагуляцио Облегчает фибринолиз

Приобретенный дефицит протеина С Причины ● Заболевания печени ● Нефротический синдром ● Респираторный дистресс-синдром ● Увеличение окисленных липопротеидов ● Лечение непрямыми антикоагулянтами ● Высокодозная цитостатическая терапия

Наследственный дефицит протеина С ● I тип – количественный дефект – снижение концентрации в крови и снижение его антикоагулянтной активности ( чаще) II тип – функциональный дефект молекулы при нормальной концентрации ● Риск возникновения тромбозов в семьях у лиц в возрасте от 30 до 40 лет около 50% ● Наследование аутосомно-доминантное ● Гетерозиготный тип – фактор риска, на фоне которого др. факторы риска легче индуцируют тромбогенез ● При гомозиготном типе – тромбозы возникают у новорожденных в виде молниеносной пурпуры с тромботизацией микроциркуляции, некрозом тканей и смертью ● Наиболее частая локализация тромбозов – вены нижних конечностей ● Первые тромботические эпизоды в 20 -40 лет

Наследственный дефицит протеина S ● Тип I – снижение концентрации свободного и общего протеина ( чаще) Тип II – функциональный дефект молекулы протеина Тип III –концентрация общего нормальная, а свободного снижена ( только свободная форма обладает антикоагулянтной активностью) ● Наследование аутосомно-доминантное ● Венозные тромбозы в семьях с генетическим дефектом возникают до 50 лет у 50% ● Есть предрасположение и к артериальным тромбозам

Резистентность фактора V к активированному протеину С ( фактор V Leiden) ● Описана впервые в 1993 г. Бьерном Дельбеком (Швеция) – отсутствие ответа плазмы больного на добавление к ней активированного протеина С – АРС-резистентность (фактор V Leiden) ● Фактор риска венозного и артериального тромбоза, превалирует в популяции над другими врожденными факторами риска ● У гетерозигот риск тромбоза возрастает в 7 раз, у гомозигот – в 80 раз ● Может сочетаться с дефицитом АТIII, протеина C и протеина S

Антифосфолипидный синдром ● Сосудистые тромбозы (венозные, артериальные) ● Осложнения беременности (аборты, преждевременные роды, выкидыши) ● Обнаружение антител к фосфолипидам (антикардиолипиновые Ig. G и Ig. M, волчаночный антикоагулянт и другие)

Тромбофилия ● Тромбоцитарная (внутрисосудистая активация и агрегация тромбоцитов) ● Плазмо-коагуляционная (гиперкоагуляция, ДВС) ● Сосудистая (тромбоз, ДВС)

Тромбогенные и атромбогенные факторы эндотелия Ингибиторы активаторов плазминогена (PAI-1, PAI-2) ТРОМБОГЕННОСТЬ ЛИЗИС ФИБРИНА ТРОМБОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ Тканевой активатор плазминогена (t-PA) Урокиназный активатор плазминогена (u-PA) Аннексин II ● Нарушение тромборезистентности – одно из проявлений дисфункции эндотелия

Причины дисфункции эндотелия ● Гемодинамические факторы ● Дислипопротеидемия, липопротеин (а) ● Гипергомоцистеинемия ● Гиперцитокинемия ● Антифосфолипидные антитела ● Эндотоксинемия ● Экзогенные интоксикации…

Гипергомоцистеинемия ● Врожденные дефекты гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) (С 677 Т мутация с заменой аланина на валин) в зрелом возрасте приводит к гипергомоцистеинемии ● Приобретенная гипергомоцистеинемия (дефицит фолата, кобаламина, пиридоксина, которые являются необходимыми косубстратами или кофакторами для метаболизма ГЦ), использование таких лекарственных препаратов как теофиллин, метотрексат и пр.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание ● ДВС – типовой патологический процесс, характеризующийся распространенным свертыванием крови в сосудистом русле, блокадой микроциркуляции и нарушением функции жизненно важных органов ● Главное звено патогенеза ДВС – усиление тромбиногенеза, не компенсируемое антикоагулянтной системой

Патогенез ДВС-синдрома Повреждение эндотелия, тканей Токсины микроорганизмов ВНЕШНИЙ ПУТЬ ВНУТРЕННИЙ ПУТЬ СК, ККС ФИБРИН ПДФ Тромбоцитарнососудистый гемостаз Микротромбы, нарушение МЦР Повышение секреции ТАП Плазмин Гипоксия, ацидоз Вазодилатация, повышение проницаемости Повреждение эндотелия, тканей Потребление прокоагулянтов, антикоагулянтов, тромбоцитов Гипофибриногенемия КРОВОТОЧИВОСТЬ Повышение протеолитической активности крови

Стадии ДВС ● Гиперкоагуляция (нелокализованное образование фибрина, циркуляция микросгустков) ● Потребление прокоагулянтов и тромбоцитов (гипокоагуляция, угрожающие жизни кровотечения из ран) ● Реактивный (вторичный) фибринолиз (гиперплазминемия, разрушение фибриногена и других прокоагулянтов, геморрагии)