ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ Печень жизненно

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ

• Печень – жизненно важный орган с многообразными функциями, направленными на поддержание гомеостаза в организме. • Печень называют биохимической лабораторией организма. • Она находится в правом подреберье, имеет 2 доли, весит около 1, 5 кг. • Структурно-функциональная единица печени – гепатоцит.

Неуклонный рост заболеваний печени в последние годы обусловлен: 1. экологическими сдвигами (химизация быта, производства, ксенобиотики); 2. ростом числа медицинских манипуляций, хирургических вмешательств, переливаний крови увеличение распространенности среди населения гемоконтактных вирусов гепатита; 3. распространением отрицательных социальных факторов – алкоголь, наркотики.

Общая этиология заболеваний печени . Инфекционные агенты – 1. гепатотропные вирусы – открыты в 70 - 90 г. XX века, разные пути проникновения в организм (орально-фекальный, гемоконтактный, воздушнокапельный). Вирусы гепатита A, B, C, D, E, F, G, TTV, Sen V. 2. негепатотропные вирусы – вирусы группы герпеса (Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, вирус простого герпеса), вирус Коксаки и т. д. 3. инфекции – паратиф, бруцеллез, лептоспироз, сальмонеллез, тиф, инфекционный мононуклеоз, это вторичный синдром, а не самостоятельное заболевание.

Общая этиология заболеваний печени . Алкогольная интоксикация (острая или хроническая). Развивается при ежедневном употреблении не менее 80 г этанола в течение 5 -8 лет (10 г этанола содержится в 25 мл водки, 85 мл вина, 230 мл пива). . Гепатотоксические вещества – ксенобиотики: 1. промышленные яды (производные бензола, Ms, Hg, P, хлороформ); пестициды, инсектициды; 2. лекарства (более 300) – наркотики, снотворные, анальгетики, противовоспалительные (бруфен, индометацин, парацетамол и др. ), сульфаниламидные, противотуберкулезные и др. ; 3. пищевые добавки, грибы (бледная поганка); 4. красители и бытовые химикаты.

Общая этиология заболеваний печени IV. Паразитарные поражения печени (описторхоз, лямблиоз). V. Нарушения оттока желчи. VI. Нарушение кровоснабжения, длительный венозный застой в печени (сердечная недостаточность). VII. Наследственные нарушения метаболизма: при болезни Вильсона-Коновалова (нарушен обмен Cu), при гемохроматозе (нарушен обмен Fe).

Общий патогенез вирусного поражения печени Онтогенез вирусов Внеклеточная фаза (репликативная инфекция) Вирус в кровь в клетки печени и других тканей высвобождение нуклеиновой кислоты репликация транскрипция трансляция копирование вирусных генов и белков сборка новых вирионов заражение соседних клеток иммунная атака, направленная на уничтожение вируса и инфицированных клеток Внутриклеточная фаза (персистентная инфекция) Вирус интеграция в геном клеток организма вирусы длительно используют зараженные клетки как экологическую нишу вирус неуязвим для иммунной системы формируется персистентная инфекция и хроническое вирусное заболевание

Например, при HBV-инфекции: В фазу репликации геномы вируса и клетки автономны (возможна полная элиминация HBV из организма). Повреждение гепатоцитов обусловлено не вирусом, а иммунокомпетентными клетками, распознающими его антигены. В фазу интеграции HBV происходит встраивание генома вируса в область клеточного генома (элиминация вируса в эту фазу невозможна). При инфицировании HBV характер поражения печени и хронизация процесса зависят от иммунного ответа, который во многом генетически детерминирован.

МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ: Если вирус обладает слабой цитопатичностью, организм страдает от повреждений, вызванных собственными клетками-эффекторами. I. Основной механизм – иммуноопосредованный Эффекты иммунных реакций : 1. Киллерный (участвуют ЦТЛ, NK-клетки, макрофаги) – это цитотоксическая реакция и лизис инфицированного гепатоцита. Некротизированные клетки распознаются и фагоцитируются макрофагами, а те продуцируют IL-1, -2 и др. – стимуляторы Т-эффекторной системы иммунитета. 2. ЦТЛ вызывают апоптоз инфицированных клеток (присоединение к Fasрецепторам инфицированных гепатоцитов, которые экспрессируются при заражении). 3. Т-лимфоциты и активированные макрофаги нарушают репликацию вируса в гепатоцитах, секретируя цитокины: например, IFN- и TNF- , разрушающие реплицирующийся геном вируса, не повреждая зараженную клетку. Однако их продукция часто запаздывает, начинаясь, когда инфицированные клетки уже несут на себе вирусные маркёры, возбуждающие Т-агрессию против самих гепатоцитов. 4. Активация В-лимфоцитов и увеличение продукции Ig. M и Ig. G – реакции направлены на быструю элиминацию вирусов.

МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ: II. Повреждение клеток вирусом за счёт: 1. прямого цитопатического действия вируса, развивающегося в них (повреждения ядра – HBV (ДНК-вирус), клеточных органелл – HAV, HCV); 2. активации апоптоза белками, образующимися при репликации вирусов или повышения чувствительности к цитокиновым стимулам апоптоза; 3. вирусные белки вызывают жировую дистрофию гепатоцитов, нарушая обмен липидов, кроме того, вирусные белки иммуносупрессивны – угнетают продукцию цитокинов и снижают активность ЦТЛ. 4. вирусные белки модулируют активность генов-супрессоров опухолевого роста (имеют высокий онкогенный потенциал). 5. вирус, повреждая мембрану гепатоцита, высвобождает мембранный липопротеид, входящий в структуру специфического печеночного антигена и развивается атака Т-лимфоцитов. III. Аутоиммунный механизм повреждения, индуцированный вирусом: направлен на клетки организма (не обязательно гепатоциты). Появляются аутоантитела – маркеры аутоиммунного гепатита, они неорганоспецифичны (относятся к Ig. M, G). Исход заболевания зависит и от вируса и от организма-хозяина – возраст, свойства иммунной системы и др. Именно различия в иммунном ответе чаще всего определяют исход патологии – бессимптомное носительство, острый или хронический гепатит, цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома и т. д.

Исходы вирусных заболеваний печени Оптимальные реакции клеточного иммунитета Неадекватные реакции клеточного иммунитета не происходит полной элиминации вируса из гепатоцитов Чрезмерная реакция иммунитета массовая гибель печеночных клеток элиминация инфицированных клеток и вируса инфицируются новые группы клеток выздоровление хроническая печеночная недостаточность злокачественное (фульминантное) течение острая печеночная недостаточность

Механизм повреждения печеночных клеток невирусными гепатотоксическими агентами Прямое повреждающее действие Облигатные гепатотоксины вызывают необратимый некроз клеток, вплоть до развития острой желтой дистрофии печени Например, токсин бледной поганки – фаллоидин Косвенное повреждающее действие Факультативные ксенобиотики сами не вызывают некроза гепатоцитов, но в организме образуют метаболиты, действующие токсически Например, этанол

АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ: 85%этанола окисляется цитозольной алкогольдегидрогеназой (АДГ) желудка и печени образуется ацетальдегид окисляется митохондриальной альдегидрогеназой (Ал. ДГ) образуется ацетат через ацетил Ко. А. Кофермент в обоих реакциях – НАД. Различия в скорости элиминации алкоголя обусловлены генетическим полиморфизмом ферментных систем. АДГ кодируется 5 различными локусами на 4 -ой хромосоме. Самый активный изофермент АДГ-2 чаще – у монголоидов чувствительности к спиртному (тахикардия, потливость, гиперемия лица), поражение печени у них чаще из-за усиленного образования ацетальдегида. Ал. ДГ кодируется 4 -мя локусами на 4 -х различных хромосомах. У половины китайцев и японцев изофермент Ал. ДГ аномален накопление ацетальдегида и аналогичные последствия. 10 -15% этанола метаболизируется в микросомах ЭПР этанолокислительной системой (ЭОС), в неё входит цитохром Р-450, клетки метаболизирует не только этанол, но и лекарства (парацетамол), при нагрузке на ЭОС она самоиндуцируется и на определенном этапе возможна толерантность к алкоголю, кроме того, её усиленная работа приводит к образованию токсичных метаболитов лекарств печень у алкоголиков может поражаться даже терапевтическими дозами.

МЕХАНИЗМЫ АЛКОГОЛЬНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ПЕЧЕНИ (основной эффектор – ацетальдегид): 1. Интенсификация ПОЛ повреждение фосфолипидов клеточных мембран. 2. Нарушение функций митохондрий синтез АТФ, дистрофия и некроз гепатоцитов. 3. Подавление репарации ДНК в клетках активация апоптоза. 4. Активация системы комплемента, синтез коллагена и др. Риск увеличивается при употреблении более 80 г в день в течение 5 лет (для женшин – 20 г), развитие алкогольной болезни печени не зависит от типа спиртных напитков, постоянное употребление алкоголя опаснее и лица, выпивающие с перерывами не менее 2 дней в неделю, болеют реже. У большинства больных редко – похмельный синдром, что позволяет им употреблять спиртное в больших количествах. После прекращения злоупотребления алкоголем повреждение печени может продолжаться, что объясняется включением реакций клеточного и гуморального иммунитета.

ОСНОВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ – ГЕПАТИТЫ И ЦИРРОЗЫ Гепатиты – заболевания воспалительной природы, по течению делятся на острые и хронические. Острый гепатит характеризуется дистрофическими и некробиотическими изменениями в гепатоцитах, реактивными изменениями в межуточной ткани и образованием воспалительных инфильтратов в строме, а также сосудистой реакцией, характерной для воспаления. Если острый гепатит длится более 6 мес. без заметного улучшения, то его исход - хронический гепатит, длительность его течения – месяцы, годы, десятки лет. Хронический гепатит — диффузное воспалительно-дистрофическое хроническое поражение печени различной этиологии, характеризующееся (морфологически) дистрофией печеночных клеток, гистиолимфоплазмоцитарной инфильтрацией и умеренным фиброзом портальных трактов, гиперплазией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов при сохранении дольковой структуры печени.

КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ В настоящее время общепринятой классификации хронических гепатитов нет. По этиологии: 1. Вирусный (В, С, D, G, F, микст-инфекция, неопределенный вирусный ХГ) – это исход соответствующего острого, хронизация их В 10 %, С – 50 -80 и > %. ) 2. Аутоиммунный – этиологический фактор иногда остается неизвестным, болеют чаще женщины, у больных популяция Тсупрессоров, в крови – аутоантитела, они фиксируются на мембране гепатоцитов и атака клеток печени лимфоцитами (антителозависимая цитотоксичность). 3. Лекарственный. 4. Криптогенный (т. е. неизвестной этиологии, идиопатический).

КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ Учитывает: Степень активности процесса: Степень устанавливают по клиническим данным, лабораторным ферментным тестам (Ал. АТ, Ас. АТ), по морфологии биоптата, определяют также индекс гистологической активности – ИГА (учитывает в баллах морфологические компоненты – некрозы внутридольковые или перипортальные, дистрофию, воспалительные инфильтраты, фиброз, ИГА от 1 до 18 баллов). Существует 4 степени активности. Стадию хронизации – определяют по выраженности и характеру фиброза: от 0) без фиброза до 4) цирроз печени. Маркеры фазы репликации – при инфицировании HBV выявляется ДНК вируса, ДНК-полимераза, HBs и НВе-АГ, и Ig. M к HBс-АГ, сам АГ в сыворотке не выявляется. HCV представляет собой РНК- вирус и его сывороточные маркеры – это РНК-вируса и АТ к нему.

ОСНОВНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ГЕПАТИТОВ: 1. Астено-вегетативный синдром (слабость, утомляемость, лабильность настроения, нервозность, похудание). 2. Диспептические расстройства (анорексия, отвращение к жирной и молочной пище, тошнота, рвота, поносы или запоры, метеоризм ). 3. Транзиторная желтуха (при уровне билирубина=34, 2 мкмоль/л , в норме =8 -20 мкмоль/л), но бывают и безжелтушные формы. 4. Геморрагический синдром – вследствие снижения синтеза прокоагулянтов ( протромбин, проконвертин, фибриноген), и усиления фибринолиза ( количество плазмина, т. к. активаторы плазминогена недостаточно разрушаются в печени). У больных время кровотечения, протромбиновое время и фибринолитическая активность. 5. Боли в правом подреберье и гепатомегалия – степень их выраженности зависит от остроты, активности и стадии процесса. 6. Гемосидероз печени – избыточное отложение железа в печени, что, видимо, связано с перестройкой обмена Fe (снижение его доступности для вирусов, клетке оно нужно для репликации).

ОСНОВНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ГЕПАТИТОВ: 7. Данные биохимического исследования: билирубина; холемия; альбуминов и общая гипопротеинемия; но -глобулинов; активности щелочной фосфотазы; активности аминотрансфераз – (синдром цитолиза гепатоцитов) в норме Ал. АТ = 0, 1 -0, 68 ммоль/л час, Ас. АТ = 0, 1 -0, 45 ммоль/л час. 8. Системные (внепеченочные) проявления: артрит, артралгии, васкулит, гемохроматоз, миокардит, признаки СКВ, гломерулонефрит, полинейропатия, частое поражение щитовидной железы, гемолитическая или гипопластическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, злокачественная лимфопролиферация (т. к. вирусы способны реплицироваться вне печени – в лейкоцитах крови, клетках лимфоузлов, селезенки, костного мозга, в почках, сперматозоидах и др. ). Иногда при хроническом гепатите наблюдаются (при остром отсутствуют) сосудистые звездочки, пальмарные (т. е. ладонные) эритемы, кожный зуд, спленомегалия, транзиторный асцит – как правило, это симптомы перехода в цирроз.

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ ЦИРРОЗ – полиэтиологическое прогрессирующее заболевание печени, характеризующееся значительным уменьшением количества функционирующих гепатоцитов, нарастающим фиброзом, перестройкой нормальной структуры паренхимы и сосудистой системы печени, появлением узлов регенерации и развитием в последующем печёночной недостаточности и портальной гипертензии. Этиология К вышеописанным (при гепатите) можно добавить следующие причины: 8. Эндокринные заболевания (сахарный диабет, ожирение, гипертиреоз). 9. Неполноценное питание (особенно белковая и холиновая недостаточность, дефицит витаминов В 1, В 6, фолиевой кислоты), что может быть связано с расстройством всасывания в ЖКТ, часто наблюдается в странах центральной Африки. 10. 20% криптогенный цирроз – неизвестной этиологии.

ПАТОГЕНЕЗ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ В результате прямого действия этиологического фактора или иммунного ответа гибель паренхимы. На месте погибших гепатоцитов спадается ретикулиновый остов, образуется рубец возникает ишемия неповреждённых клеток и их некроз. При этом выделяются вещества, активирующие регенерацию печени, развиваются узлы регенерации, сдавливающие сосуды, что нарушает кровоток в печени. Продукты распада гепатоцитов стимулируют распространение воспалительных инфильтратов, в строме идет интенсивный фиброз. Формируются сосудистые анастомозы из артерий кровь поступает в вены, минуя паренхиму долек ишемия и некроз. Гибели клеток также способствует механическое сдавление венозных сосудов соединительной тканью. Общая схема патогенеза: Некроз узловая регенерация перестройка сосудистого русла ишемия паренхимы некроз

КЛАССИФИКАЦИЯ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ По этиологии: 1. Вирусный; 2. Алкогольный; 3. Аутоиммунный; 4. Токсический; 5. Генетический; 6. Кардиальный; 7. Вследствие внутрипечёночного холестаза; 8. Криптогенный. В зависимости от стадии печёночной недостаточности: 1. Компенсированный; 2. Субкомпенсированный; 3. Декомпенсированный.

ОСНОВНЫЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ СИНДРОМЫ ЦИРРОЗА И МЕХАНИЗМ ИХ РАЗВИТИЯ: 1. Желтуха (может быть и безжелтушная форма). 2. Портальная гипертензия – давления в системе v. porta. Есть 3 формы портальной гипертензии (подробнее – на занятии): а) надпеченочная – при проходимости печеночных вен и v. cava inferior, в результате сердечной недостаточности или врожденного порока сосудов, б) печеночная (80 -87%) – развивается при диффузных заболеваниях печени (рак, цирроз), в) подпеченочная – нарушение проходимости самой воротной вены (сдавление опухолью, лимфатическими узлами). Последствия портальной гипертензии – асцит и спленомегалия. 3. Асцит–скопление жидкости в брюшной полости. Механизм: 3. 1. гидростат в сосудах брюшной полости; 3. 2. Ронк плазмы из-за синтеза альбуминов в гепатоцитах; 3. 3. вторичный альдостеронизм – синтеза альдостерона из-за активации РААС (за счёт снижения венозного возврата к сердцу и ОЦК), а также вследствие его инактивации в печени; 3. 4. проницаемости капилляров и повышенная лимфопродукция в печени вследствие блокады венозного оттока.

ОСНОВНЫЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ СИНДРОМЫ ЦИРРОЗА И МЕХАНИЗМ ИХ РАЗВИТИЯ: 4. Гиперспленизм и спленомегалия – вызваны застоем крови в селезенке, её размеров и функциональной активности анемия, лейкопения и тромбоцитопения, эти явления свидетельствуют о тяжелой, длительно существующей портальной гипертензии, а выраженная панцитопения является плохим прогностическим признаком. 5. Астено-вегетативный синдром. 6. Геморрагический синдром – механизм аналогичен таковому при гепатитах, + тромбоцитопения вследствие гиперспленизма. 7. Кожный зуд – относится к наиболее ранним и постоянным, а иногда и единственным начальным проявлениям цирроза; может стать мучительным и вызывать хроническую бессонницу снижение работоспособности, утомляемость. Природа его окончательно не выяснена; предполагают, что вещество вызывающее зуд (пруритоген) образуется в печени.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Характеризуется нарушениями одной, многих или всех функций печени, это не самостоятельное заболевание, а финал многих заболеваний. Проявляется нарушениями обмена веществ, витаминов, кислотно-основного равновесия, барьерной функции печени, кровотечениями, нарушением функций ЦНС. Этиология: I. Патологические процессы в печени и желчевыводящих путях – гепатиты, циррозы, опухоли, паразиты, камни в желчных путях, травмы; II. Патологические процессы вне печени – шок, сердечная или почечная недостаточность, гипоксия, белковое голодание, гиповитаминозы.

ОСНОВНЫЕ ПРИЗНАКИ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: 1. Диспепсический синдром. 2. Лихорадка (до 380 и выше), лейкоцитоз со сдвигом влево, что вызвано некрозом гепатоцитов, поступлением токсических продуктов в кровь, бактериемией (микробы из кишечника). 3. Желтуха. 4. Синдром эндокринных расстройств – либидо, атрофия яичек, бесплодие, гинекомастия, что обусловлено накоплением половых гормонов (которые в норме разрушаются в печени) по механизму обратной связи продукция ГТГ; возможно развитие СД, гипертонии, вторичного альдостеронизма и др. 5. Нарушение гемодинамики: накопление БАВ диффузная дилятация (компенсаторное серд. выброса в сочетании с гипотензией), синтеза альбуминов Ронк. , развитие вторичного альдостеронизма отечно-асцитический синдром. 6. Печеночный запах (fetor hepaticis) – вследствие выделения метилмеркаптана, который образуется из метионина, накапливающегося из-за нарушения в печени процессов деметилирования и может быть в выдыхаемом воздухе.

ОСНОВНЫЕ ПРИЗНАКИ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: 7. Печеночные знаки (телеангиоэктазии и пальмарная эритема – сосудистые звёздочки и гиперемия ладоней). Обусловлен сложными нарушениями в обмене холестерина, гормональными сдвигами. Выявляются ксантомы, ксантелазмы, телеангиэктазии, пальмарная эритема – вследствие отложения холестерина и гиперэстрогенемии. Это так называемые «печеночные стигматы» . 8. Геморрагический синдром – см. выше, + синтез аномальных факторов свертывания частые кровотечения, возможно развитие ДВС синдрома. Лабораторная диагностика: альбуминов в сыворотке, факторов свертывания, холестерина в крови, билирубина, а ктивности аминотрансфераз, н акопление NH 3, фенола. Печеночная недостаточность энцефалопатии и коме. может привести к печеночной

ПЕЧЕНОЧНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ Гепатоцеребральный синдром – нервно-психическое расстройство с нарушением интеллекта, сознания, рефлекторной деятельности и функций жизненно важных органов. Стадии: 1. Продромальная – начинаются изменения психики. 2. Начинающаяся кома – усиливаются изменения 1 -ой стадии, судороги и психомоторное возбуждение, на ЭЭГ – начальные изменения. 3. Ступор – выраженная сонливость, трудно разбудить, ригидность мышц, маскообразное лицо, замедление произвольных движений, нарушение речи (дизартрия), гиперрефлексия. На ЭЭГ глубокие нарушения. 4. Кома – потеря сознания, отсутствует реакция на боль, в начале могут отмечаться патологические рефлексы, сохраняются лишь стереотипные движения (жевание, сосание, глотание). В дальнейшем глазной рефлекс исчезает, зрачки расширяются, отмечается напряжение мышц конечностей, клонические судороги, рефлексы угасают, расслабление сфинктеров мочевого пузыря и rectum, АД, м. б. дыхание Куссмауля или Чейн-Стокса, остановка дыхания смерть. Летальность больных, находящихся в 4 -ой стадии достигает 80 -90% важно быстрее установить DS.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ По этиологии различают 4 вида комы: 1. Эндогенная. 3. Смешанная. 2. Экзогенная. 4. Электролитная. Эндогенная кома развивается при гибели большого количества гепатоцитов. Нарушение функций печени – кровоточивость, печеночный запах изо рта, свободного билирубина в крови, гиперазотемия печеночного типа. Лечению поддается с трудом. Экзогенная кома – шунтовая форма, чаще возникает при циррозах в случае развития мощных коллатералей между системой воротной вены и нижней полой вены кровь от кишечника, минуя печень, вливается в общий кровоток в ней много токсинов и БАВ, не обезвреженных в печени – аммиак, кадаверин, путресцин и др. , токсически действующих на мозг. Другие функции печени могут существенно не страдать. Эта форма легче поддается терапии (диализ крови, очищение кишечника, антибиотики широкого спектра действия).

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Смешанная кома – развивается при далеко зашедшем циррозе печени с гибелью большого числа гепатоцитов и наличием портокавальных анастомозов. Электролитная кома связана с развитием гипокалиемии, в патогенезе играет роль вторичный альдостеронизм. Проявляется резкой слабостью, тонуса мышц, адинамией, судорожными подергиваниями икроножных мышц, нарушением сердечной деятельности – тахикардия, ритм «дятла» ; нарушением дыхания. При лечении – введение препаратов К+. Патогенез печеночной энцефалопатии до конца не изучен, существует 3 теории: 1. Теория токсического действия аммиака 2. Теория ложных нейротрансмиттеров 3. Теория усиленной ГАМК-эргической передачи