Патофизиология опухолевого роста 2 Этиология опухолей 1

Патофизиология опухолевого роста 2

Этиология опухолей: 1. Воспалительная теория Рудольфа Вирхова. 2. Теория эмбриональных зачатков (Конгейма-Вирхова). Современные теории: 1. Теория химического канцерогенеза. 1778 г. англ. Врач Уильям Погг – рак трубочиста 1916 г. Ямачива и Ишикова – наличие канцерогенных свойств у каменноугольной смолы 1. Канцерогены – вещества оказывающие специфический бластомогенный эффект на клетки 2. Коканцерогены – вещества сами по себе не обладающие канцерогенной активностью, но способны усиливать бластомогенное действие специфических канцерогенов.

К коканцерогенам относятся: а) растворители химических канцерогенов – твин, жиры, кротоновое масло. б) адсорбенты – фенол, формалин, способствуют фиксации и депонированию канцерогенов.

Истинные канцерогены: 1. Эндогенные n Некоторые гормоны – фолликулостимулирующий гормон, эстрогены. n Продукты обмена тирозина и триптофана (индол, парафенилоксимасляная кислота) n Промежуточные продукты обмена холестерина и желчных кислот n Свободные радикалы и перекиси

Истинные канцерогены: 2. Экзогенные: 1. Универсального действия (ПАУ, ГАУ). Опухоль развивается в месте введения канцерогена. 2. Органотропные, вызывают опухоль в определенных органах, независимо от места введения (нитрозамины – рак почек, мочевого пузыря, уретан – рак легкого, ортоаминотолуол – рак печени).

Химические экзогенные канцерогены 1. Полициклические ароматические углеводы (ПАУ), (бензпирен, метилхолантрен, бензантрацен). 2. Гетероциклические ароматические углеводороды (ГАУ): бензакридин, бензкарбозол. Находятся в смоле, дыме, выхлопных газах, копченых продуктах. 3. Ароматические амины: нафталин, бензидин. 4. Аминоазосоединения: диметиламиноазобензол, ортоаминоазотолуол.

5. Нитрозосоединения: диметилнитрозоамин, диэтилнитрозоамин. Находятся в составе консервантов продуктов, красителей, лекарств, пестицидов. 6. Афлотоксины: токсины плесневых грибов, поражающих арахис, бобы, кукурузу, рис.

Физический канцерогенез Нарушения при воздействии ионизирующего излучения зависят от: 1. Характера воздействия (внешнее или внутреннее) 2. Проникающей способности 3. Острое или хроническое 4. Дробное или разовое Ионизирующее излучение может повреждать ДНК непосредственно, что приводит к развитию хромосомных аббераций. Возможно опосредованное действие активными радикалами кислорода, перекисями, радиотоксинами.

Вирусный канцерогенез. Онковирусы (РНК-содержащие вирусы) При участии ревертазы – обратной транскриптазы, РНК-зависимой ДНКполимеразы. На вирусных РНК-генах происходит считывание информации и синтез их ДНК-копий. n

ДНК – содержащие вирусы 1. Вирусы группы оспы, вызывают опухоли кожи 2. Аденовирусы 3. Папова вирусы (вирус папиломы, вирус полиомы, вакуолизирующий рак вирус) 4. Вирусы группы герпеса n

Вирусы, выделенные при опухолях человека. 1. ДНК-вирус Эпштейна-Барра – вызывает лимфому Беркетта. Переносчик – определенный вид москита. Поражаются подчелюстные лимфатические узлы. 2. Т-клеточный лимфолейкоз взрослых вызывается РНК-вирусом HTLV-I (Human leukemia virus I). 3. Опухоли при СПИДе (в том числе саркома Капоши) вызывает вирус HTLV-III.

Мутационно-генетическая теория канцерогенеза. Воздействие канцерогенного фактора Деполимеризация молекул ДНК Образование свободных групп нуклеотидов (генов) Рекомбинация генов «Самосборка» новой ДНК с новыми свойствами Возникновение новых клеток, способных к беспредельному росту

Теория онкогенов Hubner и Todaro Протоонкогены – обычные (нормальные) клеточные гены, контролирующие рост, размножение и дифференцировку клеток. Общее число генов в геноме человека более 100 тыс. , среди которых 100 – истинных протоонкогенов. В результате мутации происходит превращение протоонкогена в онкоген, индуцирующий синтез онкобелка.

Онкобелки 3 типов: 1. Ядерные – myc, fos, myb – выполняют роль индукторов и репрессоров генома. 2. Цитоплазматические – ответственны за изменение клеточного метаболизма. 3. Мембранные онкобелки – рецепторы ростовых факторов или сами выступают как ростовые факторы. Онкобелки создают условия для ускоренной репликации ДНК и непрерывного деления клетки.

Стадии опухолевой прогрессии: 1. Трансформация представлена: а) превращением протоонкогенов в активные клеточные онкогены б) синтезом активными клеточными онкогенами специфических онкобелков, обеспечивающих иммортализацию и безудержное размножение. в) превращение (трансформация) нормальной клетки в опухолевую

2. Промоции (содействия, активации) Заключается в образовании группы (клона) клеток (моноклоновая стадия). Промоция совершается под влиянием собственных факторов роста, осуществляя при этом аутокринную форму регуляции деления, а факторы, определяющие преимущественный рост трансформированных клеток – промоторы.

3. Стадия прогрессии опухоли – способность в процессе развития постоянно изменять свои признаки, а такие изменения, в том числе повторные мутации, усиливают степень злокачественности. Отбор дает преимущество клеткам более приспособленным, независимым от регулирующих внешних факторов, что сопровождается повышением злокачественности и прогрессированием опухолевого роста.

Опухолевая болезнь возникает при образовании 109 опухолевых клеток и опухолевого узла диаметром 1 см. процесс опухолевой прогрессии при этом становится необратимым. Образование трансформированной клетки не означает начала развития опухоли, т. к. такие клетки подвергаются элиминации при участии механизмов защиты.

Механизмы противоопухолевой защиты I. Защита против канцерогенов (химических, физических, биологических), вызывающих опухолевую трансформацию. 1. Защита против химических канцерогенов а) инактивация канцерогенов в микросомах клеток с помощью оксидаз и редуктаз б) образование парных соединений с активными формами серной и глюкуроновой кислотой (при участии ферментов глюкуронидазы и сульфатазы) в) выведение канцерогенов из организма в составе желчи, кала и мочи г) фагоцитоз канцерогенных агентов и образование против них антител д) ингибирование антиоксидантами свободных радикалов канцерогенов

2. Механизмы защиты против биологических этиологических факторов. а) уничтожение вирусов макрофагами б) инактивация вирусов интерфероном в) нейтрализация вирусов антителами.

3. Антиканцерогенные механизмы против физических канцерогенов. Антирадикальные , антиперекисные реакции. Обеспечиваются: витамином Е, супероксиддисмутазой (инактивирует супероксидный радикал О 2), каталазой (расщепляет перекись водорода), глутатионпероксидазой (расщепляет перекиси липидов и водорода).

II. Антитрансформационные механизмы. 1. Антимутационные механизмы защиты – эндо и экзонуклеазы, полимеразы, лигазы - клеточные ферменты системы репарации ДНК, устраняющие ошибки, повреждения ДНК-генов. 2. Антионкогенные механизмы Наличие в генах человека генов-супрессоров, способных предотвращать злокачественную трансформацию клетки (наличие антионкогенов). Так, отсутствие такого гена в 13 хромосоме приводит к развитию ретинобластомы. Выявлено более 10 антионкогенов, которые а) предупреждают трансформацию протоонкогенов в активные онкогены б) сохраняют постоянство генома в) тормозят пролиферацию клеток г) индуцируют апоптоз в случаях нерепарируемых повреждений ДНК

К антитрансформационным механизмам следует отнести участие генов: 1) Кодирующих ДНК-РНК репарирующие ферменты 2) Осуществляющих контроль (полицейскую функцию) за состоянием генома (устанавливают целостность молекулы ДНК). Клетки с поврежденной ДНК (нарушенным геномом) либо исправляются, либо уничтожаются посредством апоптоза. Известен ген, кодирующий белок p 53 (протеин 53 килодальтон) – главный сторож генома. Если дефект ДНК долго не исправляется, поступает сигнал от p 53 (антионкогена) для запуска апоптоза. Гены апоптоза также могут быть отнесены к антионкогенам. Для опухолевой трансформации достаточно: активации минимум 2 (двух) онкогенов и инактивации одного или нескольких антионкогенов (генов-супрессоров).

III. Антицеллюлярные механизмы – инактивация и уничтожение злокачественных клеток 1. Иммуногенные антицеллюлярные механизмы а) иммунные лимфоциты – Т-киллеры б) макрофаги – за счет клеточной антителозависимой цитотоксичности ФНО, интерферон, комплемент, лизосомальные ферменты в) Клетками-киллерами, обладающими рецепторами к Fcфрагменту иммуноглобулинов 2. Неиммуногенные антицеллюлярные механизмы 1) Фактор некроза опухоли 2) Канцеролиз 3) Механизмы контактного торможения 4) Интерферон, тормозящий развитие опухолевых клеток.

Механизмы преодоления опухолью антиопухолевой защиты: 1. Канцерогенные факторы могут оказать иммунодепрессивное действие. 2. При развитии опухоли за счет активации протоонкогена иммунная система может проявить к опухолевой клетке толерантность. 3. Опухолевая клетка быстро делится, меняет свой антигенный состав, а иммунный ответ более инертен. Поэтому опухолевая клетка «ускользает» от иммунного надзора. 4. Для организма опухоль – стрессовый фактор, выделение поэтому большого количества глюкокортикоидов вызывает иммунодепрессию. 5. За счет блокады рецепторов опухоли антителами лимфоцит не узнает опухоль, она сохраняется.

Факторы и условия, поддерживающие канцерогенез. 1. Иммунодепрессия. 2. Наследственная предрасположенность к опухоли органоспецифична и передается полигенно. 3. Хронические вялотекущие воспалительные пролиферативные процессы, усиливающие действие канцерогенных факторов. 4. Эндокринный фон, сформированный действием гормонов, способных стимулировать рост клеток: соматолиберин и СТГ, меланолиберин и меланотропный гормон, тиролиберин и ТТГ. 5. Пожилой возраст. Накопление с возрастом генетически измененных мутантных клеток. 6. Неоваскуляризация опухоли. Если диаметр опухоли превышает 2 -4 мм, то она нуждается в формировании новых капиллярных сосудов. Опухолевые клетки образуют факторы, стимулирующие ангиогенез. (Сосуды в опухоли образуются за счет миграции в не эндотелиальных клеток из сосудов прилегающей соединительной ткани).

Механизм канцерогенеза Дестабилизация генома Активация протоонкогена Образование онкогена, синтез онкобелков, автономная регуляция с участием онкобелков Повреждение генов. Нарушение + супрессоров активности (антионкогенов), Трансформация репарационных нарушение или ферментов, блокада нормальной клетки в - образования исправляющих опухолевую белковповреждения репрессоров, ДНК и РНК - Иммортализация сдерживающих активность онкобелков Нарушение механизмов апоптоза вследствие повреждения генов программированной клеточной гибели - Опухолевая трансформация = Клеточный геном + (А) – (РРА)