Патофизиология клетки • Интактная клетка динамично

Патофизиология клетки

• Интактная клетка динамично поддерживает оптимальный метаболический уровень, соответствующий требованиям среды. • Адаптация клетки проявляется гипо-, и гиперфункцией. • Гиперфункция обеспечивается: • включением клеточных резервов; • за счет гипертрофии или гиперплазии.

• Повреждением клетки • следует называть изменение структуры и функции клетки, • которые сохраняются после удаления повреждающего агента.

• Повреждающее действие агента направлено на: 1) клеточные мембраны; 2) мтохондрии и энергообразование; 3) структурные и ферментные белки; 4) ядро.

• Различают • прямое (первичное) и • косвенное (вторичное) действие неблагоприятных факторов. • Конкретное прямое повреждение имеет специфический характер.

• Специфическое повреждение • играет роль пускового механизма • целого каскада общих (неспецифических) реакций клетки на повреждение.

Острое повреждение клетки • в зависимости от направленности, силы и продолжительности действия повреждающего агента можно разделить: 1) на обратимые (процесс останавливается на обратимом формировании внутриклеточного отека); 2) и необратимые (процесс завершается насильственной гибелью клетки).

Обратимое повреждение клеток • соответствует стадии паранекроза. • При паранекрозе клетка восстанавливает свою жизнедеятельность при условии прекращения действия повреждающего агента и включения защитных механизмов, которые включаются на уровне поврежденной клетки, и на уровне ткани, органа и целостного организма.

Морфологически паранекроз проявляется 1) помутнением цитоплазмы, 2) возникновением грубодисперсных осадков, 3) увеличением проникновения в клетку различных красителей. • На основе этих данных Д. Н. Насонов и В. Я. Александров (1940) выдвинули теорию о неспецифических реакциях на повреждение.

Некробиоз • - глубокая, частично необратимая стадия повреждения клетки, • непосредственно предшествующая моменту ее смерти.

• Цитологические критерии гибели клетки: кариопикноз, кариорексис и кариолизис. • Биохимические критерии - клетка считается погибшей с момента полного прекращения производства свободной энергии. • Клетки не обмениваются АТФ и вырабатывают этот макроэрг по эгоистическому принципу - каждая только для себя (Дж. Л Гордон, 1986).

• • Если клетки сотрудничают, они обмениваются энергией не в виде заимствования АТФ, а в форме совместной полезной работы.

Некроз • - посмертные изменения необратимого характера, заключающиеся в постепенном ферментативном разрушении клетки (аутолиз) и денатурации ее белков. • Аутолиз клетки проявляется наличием в крови тканевоспецифических ферментов (АЛАТ, ЛДГ 5 - печень, АСАТ, ЛДГ 1 - сердце). • Появление внеклеточной АТФ и ДНК важный маркер разрушения клеток.

Клеточная гибель • может быть: • Естественной (запрограммированной). Реализуется через апоптоз и аутофагоцитоз. • Насильственной (от повреждений). Реализуется через • а) некробиоз чаще всего гипоксического или свободнорадикального происхождения; • б) аутофагоцитоз при аутоиммунных процессах.

МЕХАНИЗМЫ ГИПОКСИЧЕСКОГО НЕКРОБИОЗА • Гипоксия нарушает работу митохондрий и делает их не способными к тканевому дыханию. • Универсальный неспецифический механизм защиты от гипоксии - увеличение транспорта кислорода и глюкозы в жизненно важные органы.

• В митохондриях снижается скорость аэробного окисления, что сопровождается снижением АТФ и функциональных возможностей клетки. • Клетка расходует гликоген, обеспечивая себя энергией за счет анаэробного распада глюкозы. • Накапливается молочная кислота, развивается метаболический ацидоз, который тормозит гликолиз.

• Формируется абсолютный дефицит АТФ, поскольку аэробный механизм не работает изза кислородного голодания, а анаэробный - из -за ацидоза. • При дефиците АТФ процессы клеточного повреждения углубляются. • Наибольшие проблемы возникают у главных клеточных потребителей энергии градиентсоздающих и сократительных систем клетки.

• Наиболее энергоемкий фермент клетки калий-натриевая АТФ-аза. • Дефицит энергии вызывает выход калия из клетки, что вызывает уменьшение потенциала покоя, что проявляется в агрегации и адгезии клеток. • Клетки становятся менее возбудимыми. • Коммуникация между клетками нарушается. • Подобные изменения в клетках головного мозга проявляются синдромом комы с потерей сознания и утратой рефлексов.

• Из-за своей гипоксической сущности комы разной этиологии схожи по клиническим проявлениям. • Последствием повреждения калийнатриевого насоса является • проникновение избытка натрия в клетку и развитие ее гипергидратации.

• Основное звено • патогенеза гипоксического некробиоза клетки • избыток ионизированного внутриклеточного кальция.

Избыток кальция приводит к активации • ряда ферментов: 1) фосфолипазы (способствуют разрушению мембран; перифокальное воспаление за счет эйкозаноидов); 2) протеазы (разрушают белки мембран и цитоскелета клеток); 3) АТФ-азы (способствуют ускоренному истощению АТФ); 4) эндонуклеазы (вызывают фрагментацию хроматина и запускают апоптоз).

Стадийные типовые изменения митохондрий • При обратимой гипоксии митохондрии набухают и вакуолизируются. • При необратимой гипоксии в митохондриях накапливаются денатурированные липопротеиды, образуя тельца, в составе которых накапливается кальций. • Процесс заканчивается разрывом митохондриальных мембран и кальцификацией остатков этих органоидов, что уже относится к посмертному некротическому распаду клетки.

МЕХАНИЗМЫ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО НЕКРОБИОЗА • Активные формы кислорода (АФК) представлены супероксидным анионрадикалом, гидроксильным анионом, пероксидом водорода и оксидом азота. • Этиологически выработка АФК опосредована повреждающим действием на клетку всех видов ионизирующих излучений. • АФК - физиологические метаболиты.

Повреждающее действие АФК • обладают пермессивным эффектом по отношению к некоторым биологически активным веществам в зависимости от их редокс-состояния. • Проявления повреждающего действия АФК: 1. Активация ПОЛ; 2. Повреждение ДНК; 3. Взаимодействие с сульфгидрильными группами.

Свободнорадикальная гибель клетки • альтернативна гипоксическому некробиозу, имеет с ним много общего, включая почти идентичные финальные стадии. • Равновесие между генерацией и инактивацией АФК в клетке может устанавливаться на разном уровне. • Это фундаментальная неспецифическая составляющая клеточной реактивности, модулирующая клеточные ответы на разнообразные конкретные стимулы. • Инактивация АФК происходит с помощью антиоксидантных механизмов клеток.

ПОВРЕЖДЕНИЕ СУБКЛЕТОЧНЫХ СТРУКТУР И КОМПОНЕНТОВ • Последствия повреждения органоидов обусловлены, прежде всего, повреждениями плазмолеммы и клеточных мембран под действием этиологических факторов. • По Ю. А. Владимирову (1994) повреждения клеточных мембран опосредовано следующими механизмами: • 1) СПОЛ; • 2) гидролиз фосфолипазами; • 3) механо-осмотическое растяжение; • 4) адсорбция на мембране избытка полиэлектролитов.

• Большая часть внутриклеточных мембран принадлежит к эндоплазматическому ретикулуму (ЭПР). • ЭПР чаще всего повреждают алкоголь, четыреххлористый углерод, инфекции и т. д. Типовое последствие повреждений ЭПРотсоединение рибосом от шероховатого эндоплазматического ретикулума (ШЭР).

В аварийной ситуации повреждения ЭПР • развивается защитная реакция, заключающаяся в сокращении экспорта белка и стремлении направить максимум белков на внутренние нужды клетки. • Однако избыток белков на фоне гипоксии и ацидоза сопровождается денатурацией белков, что формирует картину «мутного набухания» или начальной стадии «зернистой дистрофии» .

Мембраны гладкого эндоплазматического ретикулума (ГЭР) • Мембраны ГЭР содержат систему оксидаз со смешанной функцией. • Эти ферменты содержат цитохром Р 450 и являются железо-зависимыми (детоксикация ксенобиотиков). • Нежелательный эффект активации оксидаз ГЭР заключается в повышении продукции оксида азота. • Избыток оксида азота способствует активации процессов СРО, что вызывает вторичные повреждения клеточных мембран, нуклеиновых кислот за счет аутоокисления.

Последствия повреждения клеточного ядра • Повреждение ядерной ДНК вызывает несколько типовых защитных реакций. В патологии каждый из этих механизмов может стать причиной вторичных нарушений. • Например, эндонуклеазы, оказывающее репарационное действие при однонитевом разрыве ДНК, при определенны условиях, могут спровоцировать апоптоз.

В поврежденных клеточных ядрах • происходит включение целого ряда аварийных генетических программ, считывание которых в нормальных условиях отсутствует или минимально. К ним относятся: • • • 1) гены белков теплового шока (БТШ); 2) немедленные гены предраннего ответа; 3) антионкогены; 4) гены-регуляторы программированной клеточной гибели; 5) ген маркера стареющих и поврежденных клеток (АСК).

Последствия повреждения ядра: Апоптоз. Мутации, вызывающие в соматических клетках развитие опухолей, • в половых – наследственные болезни у потомков. • •

Повреждение цитоскелета • Цитоскелет - это система микротрубочек (диаметром 20 -25 нм), промежуточных филаметов (диаметром 15 нм), а также тонких актиновых (6 -8 нм) и толстых миозиновых (15 нм) филаментов. Цитоскелет отвечает за поддержание формы клеток и за все способы движения. • Фагоцитоз, пиноцитоз, хемотаксис - всецело связаны с функцией цитоскелета • (объем клетки поддерживается внутриклеточным осмотическим давлением!!!).

Повреждение пластинчатого комплекса • Комплекс Гольджи представляет собой мембранную структуру клетки, которая выполняет в клетке роль центральной сортировочной, маркировочной и упаковочной станции всех маршрутов внутриклеточного транспорта белка. • Возможны наследственные и приобретенные нарушения работы «центрального клеточного вокзала» . • При сахарном диабете выраженная гипергликемия нарушает процессы гликозилирования в аппарате Гольджи, что задерживает катаболизм мукополисахаридов и липопротеидов у этих больных и становится основой патогенеза диабетических ангиопатий.

Кристиан де Дюв (1951) назвал лизосомы • «стартовой площадкой воспаления» , • «мешками самоубийства» , подчеркивая участие лизосом в аутолизе клетки. • В лизосомах окислительный механизм разрушения объектов ауто- и гетерофагии осуществляется за счет СРО и активации лизосомальных гидролаз. • При некробиозе лизосомы разрушаются.

Ведущую роль в деструкции лизосом • играет эндогенный детергентный эффект. • К лизосомальным болезням относятся болезни накопления липидов и гликолипидов. • Клинические симптомы болезней накопления касаются тех тканей, где в норме должен идти наиболее интенсивный лизосомальный гидролиз того или иного субстрата.

Повреждение митохондрий • В митохондриях происходит заключительный этап катаболизма. • За счет использования различных субстратов биологического окисления митохондрии ведут окислительное фосфорилирование и вырабатывают АТФ. • При остановке цикла трикарбоновых кислот развивается тканевая гипоксия.

Стадийные типовые изменения митохондрий • При обратимой гипоксии митохондрии набухают и вакуолизируются. • При необратимой гипоксии в митохондриях накапливаются денатурированные липопротеиды, образуя тельца, в составе которых накапливается кальций. • Процесс заканчивается разрывом митохондриальных мембран и кальцификацией остатков этих органоидов, что уже относится к посмертному некротическому распаду клетки.

• Задачи современной медицины, поставленные перед цитологами: 1. Исследование клеточных механизмов повреждения и создание на их основе способов коррекции (патогенетическая терапия). 2. Разработка методов активации защитных, компенсаторных и приспособительных реакций в клетках с целью оптимизации процесса выздоровления (саногенетические методы лечения).

• БЛАГОДАРЮ • ЗА • ВНИМАНИЕ!