Патофизиология иммунной системы Стоматологический факультет Молекулы HLA

Патофизиология иммунной системы Стоматологический факультет

Молекулы HLA II, преимущественно расположенные на дендритных клетках, макрофагах и В-лимфоцитах, презентируют экзогенные АГ Т-хелперам (гуморальный иммунитет) Antigenpresenting cell Microbe 1 A fragment of foreign protein (antigen) inside the cell associates with an MHC molecule and is transported to the cell surface. Antigen fragment Class II MHC 1 molecule 2 The combination of MHC molecule and antigen is recognized by a T cell, alerting it to the infection. Figure 43. 9 b 2 (b) T cell receptor Helper T cell

Т-лимфоциты

Дендритная клетка

Неспецифические факторы резистентности ротовой полости • Механическая защита • Нормальная микрофлора: αстрептококки и Staph. salivaris • Химические (гуморальные) и клеточные механизмы защиты

Факторы, влияющие на формирование микрофлоры ротовой полости 1) состояние слизистой ротовой полости, особенности строения (складки слизистой, десневые карманы, слущенный эпителий); 2) температура, р. Н, окислительно-восстановительный потенциал ротовой полости; 3) секреция слюны и ее состав; 4) состояние зубов; 5) состав пищи; 6) гигиеническое состояние полости рта; 7) нормальные функции слюноотделения, жевания и глотания; 8) естественная резистентность организма.

Состав зубного налета (ЗН) • ЗН — это скопление инкорпорированных в матрицу колоний микроорганизмов, обитающих в полости рта и на поверхности зубов. • ЗН состоит исключительно из микроорганизмов с незначительным включением бесструктурного вещества органической природы. Из органических компонентов в ЗН определены белок, углеводы, ферменты.

• Химический состав ЗН в значительной степени варьирует на различных участках полости рта и у разных людей в зависимости от возраста, употребления в пищу сахара и т. д. • В зубном налете обнаружены кальций, фосфор, калий, натрий. Около 40% сухой массы неорганических веществ находится в нем в виде оксиапатита. Содержание микроэлементов в ЗН вариабельно (железо, цинк, фтор, молибден, селен и др. ). • Селен увеличивает возможность возникновения кариеса. • Фтор, молибден, стронций обусловливают меньшую восприимчивость зубов к кариесу, воздействуя на экологию, состав и обмен ЗН; • Существует три пути включения фтора в ЗН: • первый — через образование неорганических кристаллов (фторапатита), • второй — через образование комплекса с органическими субстанциями (с белком матрицы налета); • третий — проникновение внутрь бактерий. И • Фтор влияет на состав ЗН, оказывает воздействие на растворимость эмали, подавляет работу ферментов бактерий, входящих в состав зубного налета.

• Факторы, влияющие на образование зубного налета: 1) микроорганизмы, без которых ЗН не образуется; 2) углеводы (относительно большое количество зубного налета обнаружено у людей, употребляющих много сахарозы); 3) вязкость слюны, микрофлора полости рта, процессы коагрегации бактерий, десквамация эпителия слизистой оболочки полости рта, наличие местных воспалительных заболеваний, процессы самоочищения. • Механизмы образования зубного налета. • Существуют три теории возникновения ЗН: 1) приклеивание эпителиальных клеток, инвазированных бактериями, к поверхности зуба с последующим ростом бактериальных колоний; коагрегация бактериальных популяций; 2)преципитация внеклеточных полисахаридов, образованных стрептококками полости рта; 3)преципитация гликопротеинов слюны при деградации бактерий. В процессе преципитации белков слюны немаловажное значение отводят деятельности кислотообразующих бактерий и кальцию слюны.

• ЗН начинает накапливаться уже через 2 часа после чистки зубов. В течение 1 -х суток на поверхности зуба преобладает кокковая флора, после 24 часов — палочковидные бактерии. Через 2 суток на поверхности ЗН обнаруживаются многочисленные палочки и нитевидные бактерии • Первоначально образованный налет содержит аэробные микроорганизмы, более зрелый — аэробные и анаэробные бактерии. • Определенную роль в формировании ЗН играют клетки слущенного эпителия, которые прикрепляются к поверхности зуба в течение часа после ее очищения. Количество клеток значительно увеличивается к концу суток. Далее эпителиальные клетки адсорбируют на своей поверхности микроорганизмы. Также установлено, что образованию ЗН и его прилипанию к эмали в значительной мере способствуют углеводы.

• Наиболее важную роль в образовании ЗН играют S. mutans, активно формирующие его на любых поверхностях. В экспериментальных условиях показано, что к чистой поверхности зуба сначала прилипает S. salivarius, а затем адгезируется S. mutans и начинает размножаться. При этом S. salivarius очень быстро исчезает из зубного налета.

Микроорганизмы зубного налета • В 1 мг вещества ЗН находится 500 x 10" микробных клеток. • Из них более 70% составляют стрептококки, 15% — вейллонеллы и нейссерии, остальная флора представлена лактобациллами, лептотрихиями, стафилококками, фузобактериями, актиномицетами, изредка дрожжеподобными грибами Candida albicans. • В микробиоценозе ЗН соотношения между бактериями следующие: факультативные стрептококки — 27%, факультативные дифтероиды — 23%, анаэробные дифтероиды — 18%, пептострептококки — 13%, вейллонеллы — 6%, бактероиды — 4%, фузобактерии — 4 %, нейссерии — 3%, вибрионы — 2%. • В налете также обнаружены шесть видов грибов. Микробная флора ЗН непостоянна как в количественном, так и в качественном отношении. • Так, преимущественно из микрококков состоит одно-, двухдневный ЗН, в то время как в 3— 4 -дневных образцах появляются (а с 5 -го дня начинают преобладать) нитевидные формы.

Микроорганизмы на поверхности зубного налета (электронограмма)

Гуморальные механизмы защиты • • • Ферменты (более 60) Лизоцим – муколитический фермент. Нарушает фиксацию микроорганизмов к поверности слизистой оболочки или зуба Бета-лизины (бактерицидное действие против анаэробных и спорообразующих аэробных микроорганизмов) Ситема комплемента Интерфероны ( противовирусный, иммуномодулирующий и антипролиферативный эффекты)

• Лизоцим (муромидаза) – муколитический фермент. Главным источником лизоцима в ротовой полости являются эпителиальные клетки протоков слюнных желез, в меньшей степени – лейкоциты в полости рта. Суммарная активность лизоцима слюны в 4 раза выше, чем в плазме крови. • Оптимум действия лизоцима регистрируется при р. Н 57. • Лизоцим лизирует оболочку некоторых микроорганизмов путем расщепления муроминовой кислоты, входящей в состав их гликопептидов, стимулирует фагоцитарную активность лейкоцитов, участвует в регенерации. • Защитная роль лизоцима может проявиться в нарушении способности микроорганизмов фиксироваться на поверхности слизистой оболочки рта или поверхности зуба.

• Бета-лизины – бактерицидные факторы, проявляющие наибольшую активность в отношении анаэробных и спорообразующих аэробных микроорганизмов. Комплемент– система сывороточных белков (около 20 белков). Комплемент представляет собой систему высокоэффективных протеаз, которые последовательно активируются , что приводит к образованию мембран-атакующего комплекса С 5 -С 9, способного лизировать бактерии. Комплемент (его С 3 в, С 5 в - компоненты) участвует в опсонизации бактерий, вирусов, что приводит к усилению фагоцитоза. Компоненты комплемента (С 3 а, С 5 а) обладают хемотаксической активностью, способствуя направленному движению клеток, участвуют в регуляции гуморального звена иммунитета.

• Гистатины - белки богатые гистидином (ББГ) Histidine Rich Proteins (НRP) составляют до 26% общего содержания белков в слюне. Они участвуют в защите полости рта, проявляя антивирусное и противогрибковое действие. Гистатины проникают через каналы внутрь уничтожаемых клеток и вызывают их гибель. • Стазерины (статерины) - гликофосфопротеины с высоким содержанием тирозина. Стазерины участвуют в образовании приобретенной пелликулы зуба, препятствуют чрезмерно быстрому осаждению ионов фосфора и кальция на поверхности эмали, связывая их. Совместно с гистатинами они ингибируют рост аэробных и анаэробных бактерий.

• Лактоферрин - гликопротеин, связывает ионы железа, необходимые для развития бактерий, и осуществляет тем самым антибактериальное действие. Лактоферрин играет большую роль в поддержании иммунитета полости рта новорожденных.

• Белки богатые пролином (ББП) - Proline Rich Proteins (PRP) выделяются, в основном, с секретом околоушных слюнных желез. Они кодируются различными генами. В этих белках пролин, глицин и глутамин составляют от 70% до 88% всех аминокислотных остатков. ББП подразделяются на кислые, основные и гликозилированные. • Кислые ББП формируют полупроницаемый слой и регулируют поступление ионов кальция и фосфата к эмали. Способность кислых ББП связывать бактерии ускоряет образование зубного налета. • Основные ББП секретируются только околоушными слюнными железами, составляя в их секрете до 23% общего белка. Они связывают C. Albicans, что может влиять на колонизацию поверхностей в полости рта этими микроорганизмами и имеют противовирусную активность. Основные ББП защищают слизистую оболочку полости рта от таннинов. • Гликозилированные ББП покрывают слизистые оболочки полости рта, выступая в роли смазки, связываются с бактериями, способствуют образованию комка пищи, осаждаются в приобретенной пелликуле зуба после кислых ББП.

• Интерфероны– антивирусные цитокины, синтезируемые лейкоцитами (22 разновидности интерферона-α), фибробластами (интерферон-β) и лимфоцитами (Th 1, натуральные киллеры –интерферон-γ). Все типы интерферона оказывают противовирусный, иммуномодулирующий и антипролиферативный эффекты. • Интерферон- α подавляет соединение вирусной РНК с рибосомами клетки, увеличивает продукцию иммуноглобулинов, усиливает ответ В-лимфоцитов на ИЛ-4, 6; усиливает фагоцитоз. • Интерферон-γ, угнетая продукцию ИЛ-4 и ИЛ-10, способствует снижению активности гуморального иммунитета и продукции Ig. E. Интерферон-γ усиливает клеточно-опосредованный иммунный ответ и реакции гиперчувствительности замедленного типа, цитотоксическую активность естественных киллеров.

Клеточные механизмы защиты • Неспецифический фагоцитоз • Система натуральных киллеров

Классификация иммунодефицитов, принятая ВОЗ • 1) иммунодефициты, обусловленные преимущественным нарушением продукции антител (В-звено); 2) иммунодефициты, обусловленные преимущественным нарушением Т-звена иммунной системы. 3) комбинированные иммунодефицитные состояния (ИДС); 4) недостаточность фагоцитоза; 5) недостаточность системы комплемента.

§ Дефициты отдельных компонентов, нарушающие каскад. § Дефицит ингибитора С 1 - наследственная патология, клинически проявляющаяся идиопатическим ангионевротическим отеком. избыточная активация комплемента расходование компонентов их дефицит продукты активации расширение вен глубоких слоев дермы повышение сосудистой проницаемости Ангионевротический отек

Нарушения фагоцитоза 1. Снижение продукции или ускоренный распад гранулоцитов 2. Нарушение подвижности и хемотаксиса гранулоцитов (наблюдается при циррозе печени, ревматоидном артрите (хемотаксис тормозят иммунные комплексы), сахарном диабете, кандидозе слизистых и кожи (нарушение полимеризации актина и метаболизма АТФ). 3. Нарушение адгезивных свойств (опсонизации), что может быть связано с отсутствием мембранного гликопротеина, влияющего на адгезию нейтрофилов, дефектом системы пропердина и дефицитом потребления комплемента. Проявляется частыми инфекциями: отитами, периодонтитами, пневмониями. Нарушение внутриклеточного процесса переработки антигена (врожденный дефицит миелопероксидазы в первичных гранулах нейтрофилов и макрофагов и отсутствие лизоцима), что может проявляться кандидозом и бактериальным инфекциям ротовой полости. 4. Нарушение процессов переваривания (незавершенность фагоцитоза). В результате возникают тяжелые рецидивирующие инфекции: дерматит, стоматит, глоссит, деструктивные процессы в легких, гепатоспленомегалия. В пораженных органах и тканях обнаруживаются гранулематозные изменения, иногда с абсцедированием.

Дефекты фагоцитарной системы • Хронический агранулоцитоз с аутосомно-рецессивным типом наследования

Врожденный агранулоцитоз - синдром Костманна Причины: отсутствие на миелоидных клетках рецептора к G-CSF; нарушение сигнальных G-CSF путей G-CSF миелоцит Проявления: тяжёлые и часто смертельные Нарушение инфекции кожных дифференицровки покровов и в гранулоциты дыхательных путей с первого месяца жизни агранулоцитоз

Дефекты фагоцитарной системы • Нарушение подвижности и хемотаксиса гранулоцитов – повышенная чувствительность к бактериальным инфекциям

Синдром Чедиака-Хагаси Причины: § мутация гена LYST, кодирующего белок, который отвечает за слияние фагосомы и лизосомы § дисфункция микротрубочек – нарушение подвижности В клетках лейкоцитарного ряда и многих других накапливаются крупные гранулы. Проявления: • тяжелые реккурентные гнойные инфекции, • парциальный альбинизм, • прогрессирующая нейропатия, • склонность к кровотечениям, • лимфопролиферативный синдром

Циклическая нейтропения Чередование периодов нейтропении и периодов с нормальным количеством нетрофилов. Причина: гетерозиготная мутация гена ELA-2, кодирующего эластазу нейтрофилов

Дефекты фагоцитарной системы • Нарушение адгезивных свойств (опсонизации) • Нарушение процессинга (врожденный дефицит миелопероксидазы)

Дефекты фагоцитарной системы • Незавершенный фагоцитоз (развитие рецидивирующих инфекций, гранулематозные изменения с абсцедированием)

Нарушение кислород-зависимого киллинга: Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) Причина: мутации различных элементов НАДФН-оксидазного комплекса и, как следствие, нарушение продукции АФК. Фагоцитоз незавершенный. Характерно хроническое гранулематозное воспаление. MPO H 2 O 2 + Cl- H 2 O + OCl- микробицидная Candida; активность флора гноеродная § Дефицит миелопероксидазы

NK-киллер и опухолевая клетка.

Иммуноглобулины

• Секреторный Ig. A устойчив к действию различных протеолитических ферментов. • Секреторный компонент Ig. A продуцируется клетками серозного эпителия слюнных желез. Иммуноглобулин класса А синтезируется в плазматических клетках собственной пластинки слизистой оболочки и в слюнных железах. • Из других иммуноглобулинов, синтезируемых местно, Ig. M преобладает над Ig. G (в сыворотке крови обратное соотношение). • Имеется механизм избирательного транспорта Ig. M через эпителиальный барьер, поэтому при дефиците секреторного Ig. A уровень Ig. M в слюне возрастает. Уровень Ig. G в слюне низок и не изменяется в зависимости от степени дефицита Ig. A или Ig. M. У лиц, устойчивых к кариесу, определяется высокий уровень Ig. A и Ig. M.

В-клеточные Недостаток Ig Т-клеточные Недостаточность клеточного иммунитета восприимчивость к вирусным и грибковым инфекциям бактериальным инфекциям Тяжелые комбинированные Недостаточность обоих звеньев восприимчивость к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям

Селективный дефицит Ig. A Наиболее частый первичный иммунодефицит (частота 1: 500) Возможные причины: • мутация в участке ДНК, кодирующем тяжелую цепь -типа или в участке, регулирующем синтез тяжелых цепей. • недостаток костимуляции или цитокинов. Проявления: отиты, синуситы, бронхиты, пневмония. Прогноз благоприятный. Экспрессия фенотипа вариабельна, заболевание может протекать практически бессимптомно. ! Повышается риск аутоиммунного процесса.

Первичные иммунодефициты • Агаммаглобулинемия Брутона • Синдром ди Джорджи

Х-сцепленная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) Xq 21 ТКБ (длинное плечо Х-хромосомы) Причина: дефицит тирозинкиназы Брутона, необходимой для формирования АГ-распознающих рецепторов В-лимфоцитов (m. Ig). Симптомы возникают у мальчиков на 9 -12 месяцах жизни, когда в организме ребенка исчазает материнский Ig. G. Тяжелые гнойные инфекции: пиодермия, артрит, менингит и др.

Болезнь Брутона: наиболее распостраненные инфекции Pneumococus Hemophilus streptococus

Синусит Пневмония Отит

Синдром Ди Джорджи § Эмбриопатия, обусловленная § нарушение эмбриогенеза 3 -4 несбалансированной транслокацией или делецией жаберных карманов: § аплазия тимуса; участка 22 хромосомы (22 q 11. 2) § отсутствие паращитовидных желез; § нарушение формирования лицевого скелета; § пороки аорты. изображение, полученное методом гибридизации in situ и флюоресценции. локус 22 q 11. 2 имеет красное свечение.

Синдром Ди Джорджи (делеция 22 q 11) – аплазия щитовидных желез, гипоплазия тимуса, кардиоваскулярные аномалии, микрогнатия, гипертелоризм, короткий фильтр, низкое расположение ушных раковин

Синдром Ди Джорджи § Проявления со стороны иммунной системы: эпителий тимуса не может обеспечить нормальное развитие Т-клеток снижение популяции Т-лимфоцитов страдает как клеточный, так и гуморальный иммунный ответ чувствительность к вирусным, грибковым инфекциям и некоторым бактериальным инфекциям Обычно больные умирают в раннем возрасте от инфекционных заболеваний, сердечной недостаточности

Toxoplasmosis - Brain

Anorectal Herpes simplex

Atypical Mycobacteria

Синдром Незелофа • изолированная аплазия тимуса • тип наследования: аутосомно-рецесивный • страдает и функция В-клеток, т. к. они не получают стимуляции от Тх2, вследствие чего данный синдром может быть отнесен к тяжелым комбинированным иммунодефицитам • высокий риск развития бактериального сепсиса, опухолей • повышена чувствительность к вирусным, грибковым инфекциям.

Вторичные иммунодефициты • Обусловлены количественным и качественным голоданием, эндокринопатиями, потерей иммунокомпетентных клеток и молекул при травмах, кровотечениях, утрате органов иммунной системы, воздействием ионизирующей радиации, инфекциями (ВИЧ)

Candida albicans

Chronic Herpes Simplex

Саркома Капоши

Лабораторные тесты I уровня: 1. Определение удельного веса (%) и абсолютного количества Т-лимфоцитов (CD 3); 2. Определение количества В-лимфоцитов (CD 20, 22); 3. Определение показателей фагоцитоза - фагоцитарная активность или процент фагоцитирующих нейтрофилов - фагоцитарное число – среднее число микробов (или тест-частиц) в 1 фагоците; 4. Определение содержания иммуноглобулинов основных классов (Ig. M, Ig. G, Ig. A).

Лабораторные тесты II уровня: 1. Определение субпопуляций Т-лимфоцитов: Т-хелперы (CD 4), Т-цитотоксические (CD 8); 2. Опреление функциональной активности лимфоцитов – в реакции бластной трансформации на ФГА, Кон. А; 3. Определение цитокинов: провоспалительных (ИЛ-1, ФНО -α, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-12, ИФН), противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ТФР-β), Th 1 (Т-хелперов I типа) – ИЛ-2, ИФН-γ, Th 2 (Т-хелперов II типа) – ИЛ-4, ИЛ-10; 4. Определение компонентов системы комплемента; 5. Определение кислородзависимых и кислороднезависимых механизмов бактерицидности нейтрофилов и макрофагов; 6. Исследование секреторной функции макрофагов; 7. Внутрикожная проба с туберкулином для оценки состояния Т-клеточного иммунитета; 8. Определение специфических антител, циркулирующих иммунных комплексов. 9. Определение маркеров активации иммунокомпетентных клеток.

Общие принципы коррекции иммунодефицитов: • • 1. Химиотерапия и профилактика. Обычно рекомендуют высокие дозы антибиотиков узкого спектра действия. Вопрос об иммунизации остается открытым. При нарушениях клеточного иммунитета абсолютно исключается использование живых вакцин, так как это может привести к генерализованным процессам. 2. Заместительная терапия. Переливание крови при Т-клеточном и комбинированном иммунодефиците связано с угрозой реакции «трансплантат против хозяина» . Наиболее безопасно переливание свежей крови, которую предварительно облучают для подавления антигенных свойств лимфоцитов. Заместительная терапия – это способ лечения гипо- и дисгаммаглобулинемии. Используются официальные препараты иммуноглобулинов – пентоглобин, октагам, иммуноглобулин человека, цитотек и другие. 3. Трансплантация вилочковой железы и применение препаратов, полученных из нее (тималин, тимоген). Рекомендуется использовать тимус эмбриона, не достигшего 14 недель, т. е. до приобретения им иммунологической толерантности. Эффективной оказывается пересадка костного мозга. Дискутируется вопрос о применении стволовых клеток. 4. Введение препаратов, полученных из лимфоидной ткани. Используется фактор переноса (трансфер-фактор) – экстракт из лимфоцитов периферической крови донора. С помощью его удается стимулировать Т-клеточный иммунитет, усиливая синтез интерлейкина-2, продукцию гамма-интерферона, повышать активность киллеров. При В-клеточных иммунодефицитах используют миелопид (препарат костно-мозгового происхождения). При тяжелом комбинированном иммунодефиците обычно сочетают введение фактора переноса с пересадкой вилочковой железы.

Аутоиммунные заболевания

Классификация аутоантигенов Обычные «Секвестрированные» (присутствующие в тканях, недоступных для лимфоцитов – мозг, передняя камера глаза, половые железы) Модифицированные (образующиеся при повреждениях, мутациях, опухолевом росте) Перекрестно реагирующие

Дополнительные условия: • Хронические вирусные, прионовые и др. инфекции • проникновение возбудителей с перекрестно реагирующими антибиотиками • Наследственные или приобретенные молекулярные аномалии важнейших структурных или регуляторных молекул иммунной системы • Индивидуальные особенности конституции и обмена веществ, предрасполагающие к вялотекущему характеру воспаления • Пожилой возраст

• Ревматоидный артрит – дефект гликозилирования Fc - фрагмента собственных антител класса Ig. G, когда отмечается дефицит сиаловой кислоты и галактозы.

Рассеянный склероз

СКВ

Синдром Шегрена atrophic papillae, deeply fissured epithelium angular cheilitis missing teeth and multiple caries

Системная склеродермия

Реакции гиперчувствительности

4 типа реакций гиперчувствительности (по Gell and Coombs, 1969 г. ): • Тип I (реагиновый или анафилактический) • Тип II (цитотоксический) • Тип III (иммунокомплексный) • Тип IV (клеточно-опосредованный)

Последовательность событий в развитии аллергических реакций типа I Первый контакт с аллергеном вызывает Ig. E ответ

Последовательность событий в развитии аллергических реакций типа I

Последовательность событий в развитии аллергических реакций типа I • Фаза активации – дегрануляция тучных клеток с высвобождением медиаторов воспаления

Дегрануляция тучной клетки (по D. Lawson) 1 2 1 – интактная тучная клетка (мембрана покрыта гранулами) 2 – дегрануляция тучной клетки 7

Последовательность событий в развитии аллергических реакций типа I • Эффекторная фаза – связана с действием медиаторов воспаления из тучных клеток крапивница астма ринит

Реакции гиперчувствительности I типа • Локальные реакции – Кожа: зуд, крапивница – ЖКТ: диарея – Легкие: бронхоспазм • Анафилаксия – Зуд, крапивница, эритема – Бронхоспазм, удушье – Отек гортани, хрипота – Рвота, диарея, спастические сокращения кишечника – Шок – Летальный исход

Схематическое изображение аллергической реакции цитотоксического типа I лизис II 4 2 2 6 3 5 5 1 I – цитотоксическое разрушение; II – комплемент-зависимый лизис 1 – аллергены клеточной мембраны; 2 – иммуноглобулины Ig. G; 3 – комплемент; 4 –NK; 5 – клетка-мишень; 6 - цитотоксическое действие

Реакции гиперчувствительности II типа • Комплемент-опосредуемые реакции, приводящие к непосредственному лизису клеток-мишеней или обеспечивающие переход объектов в состояние, когда они становятся доступными фагоцитирующим клеткам

Аутоиммунная гемолитическая анемия • Вырабатываются антитела к антигенам эритроцитов • Часто ассоциирована с другими заболеваниями, например, лимфопролиферативными • В мазке могут быть обнаружены деструктивные формы эритроцитов, положительна антиглобулиновая проба Кумбса

Клеткамишень Тип II гиперчувствительности – опсонизация антителами клетки-мишени (при взаимодействии с комплементом), приводящая к активации клеток воспаления и фагоцитозу C 3 b Антитело Ферменты лизосом Фагоцит

Тип II - комплементопосредованный механизм • Трансфузионные реакции • Эритробластоз плода (гемолитическая болезнь новорожденных) • Аутоиммуная гемолитическая анемия • Некоторые лекарственные реакции

Гемолитическая болезнь новорожденных

Индуцированные лекарствами реакции гиперчувствительности II типа • Некоторые лекарственные средства действуют как гаптены, оказывая сенсебилизирующий эффект. В комбинации с компонентами крови они индуцируют образование антител. Повреждение клеток-мишеней может быть обусловлено либо цитотоксическим эффектом, либо фагоцитозом • Эритроциты – пенициллин, аминазин, фенацетин • Гранулоциты – хинидин, амидопирин • Тромбоциты – сульфаниламиды, тиазиды

Тип II гиперчувствительности – аутоантитела стимулируют рецепторы клеток-мишеней и нарушают их функцию АТопосредованная дисфункция клеток клетка-мишень • Миастения gravis: мышечная слабость • Болезнь Graves: гипертиреоз Активация клеток с высвобождением внутриклеточных веществ

Миастения gravis • Антирецепторные антитела нарушают нормальное функционирование рецепторов. • При большой миастении антитела к ацетилхолиновым рецепторам повреждают нервномышечную передачу

Болезнь Грейвса (гипертиреоз) • АТ (именуемые тиреоидстимулирующими иммуноглобулинами) связываются с рецепторами клеток щитовидной железы

Болезнь Грейвса (гипертиреоз) • Стимулируются рост щитовидной железы и продукция избыточного количества тиреоидных гормонов, механизм обратной связи, регулирующий секреторную функцию щитовидной железы, не функционирует

Болезнь Грейвса (гипертиреоз) • Клинические проявления гипертиреоза: потеря массы тела, тремор, мышечная слабость и т. д. • Вследствие воздействия АТ возникает припухлость передних поверхностей нижних конечностей и в орбитах за глазными яблоками, что приводит к экзофтальму и обусловлено опосредуемой Т-лимфоцитами стимуляцией фибробластов • Диагноз подтверждает обнаружение повышенного содержания тиреоидных гормонов и тиреоидстимулирующих иммуноглобулинов

Тип II гиперчувствительности – АТ- зависимая клеточно-опосредуемая токсичность с активацией цитотоксичных клеток (натуральных киллеров или NK клеток) NK Антитело Fc рецептор Перфорин и ферменты клетка-мишень • Реакция отторжения трансплантата • Деструкция объектов, слишком больших для фагоцитоза, таких как опухолевые клетки или паразиты

NK, атакующие опухолевые клетки

Острое отторжение трансплантата почки Лимфоциты, окружающие артериолы Лимфоциты, окружающие почечные канальцы T клетки (CD 3), окружающие почечные канальцы

III тип (реакции иммунных комплексов) – Первичными компонентами реакции являются растворимые иммунные комплексы «АГ-АТ» и комплемент (анафилатоксины С 3 а С 4 а, С 5 а) – Циркулирующие в крови антигены имеют растворимую форму – Реакция развивается через 3 - 10 часов – Реакция обусловлена растворимыми иммунными комплексами с участием Ig. G или Ig. M

Тип III реакций гиперчувствительности Путь поступления Место отложения Возникающее иммунных комплексов заболевание В/венный (высокие дозы) Сосудистая стенка Васкулит Базальная мембрана клубочков почек Гломерулонефрит Полость суставов Артрит Подкожный Периваскулярная зона Реакция Артюса Ингаляционный Альвеолярнокапиллярное пространство (интерстиций) Легкое фермера

Иммунокомплексный васкулит

Гломерулонефрит • Реагирование антител с базальной мембраной клубочков • Отложение иммунных комплексов

Сывороточная болезнь • Заболевание вызывают антитела лошадиной или бычьей сывороток. Агрегаты Ig. G активируют комплемент

Реакция Артюса • Введенный подкожно антиген • Локальное повреждение кожи вследствие воспаления кровеносных сосудов • Острый ответ на повторное введение подобного антигена (отек, геморрагия, изъязвление) • В тяжелых случаях - некроз тканей

Реакция Артюса • Кожная реакция на повторное введение гепарина – болезненная эритематозная бляшка (пятно) с очажками некроза

Легкое фермера • Ингаляция частиц заплесневелого сена – протеины грибов

Системная красная волчанка • Системное иммунокомплексное заболевание – Комплексы формируются в циркуляции – Осаждаются в различных органах

Заболевания в патогенез которых вовлечены реакции гиперчувствительности типа III Заболевания Антиген Симптомы Системная красная волчанка Ядерные антигены Нефрит, поражения кожи, артрит… Постстрептококковый гломерулонефрит Стрептококковый антиген Нефрит Узелковый периартериит Антиген гепатита В Системный васкулит Сывороточная болезнь Чужеродные белки Артрит, васкулит, нефрит Реакция Артюса Чужеродные белки Кожный васкулит

Реакции гиперчувствительности IV типа • Опосредуют реакции Т-клетки - TH 1 (CD 4+) и TH 2 (CD 8+), сенситизированные при локальном контакте с антигеном (антиген-специфичные Т-клетки); антитела не участвуют в реализации реакций этого типа • Вовлечены TD клетки памяти – Первый контакт вызывает сенситизацию – Последующие контакты - реализацию реакции • Реакции отсрочены на один или более дней-недель (отсроченный тип гиперчувствительности) – Отсрочка объясняется миграцией макрофагов и Т -клеток к месту воздействия чужеродных антигенов • Активация цитокинов или цитотоксинов вызывает повреждение, либо активируются макрофаги и NK клетки

Тип IV реакций гиперчувствительности • Активированные Т-клетки могут действовать двумя путями – CD 4+ Т-клетки выделяют цитокины, активирующие макрофаги, которые фагоцитируют клетки (отсроченный тип гиперчувствительности) – CD 8+ Т-клетки напрямую «убивают» клетки мишени (прямая клеточная цитотоксичность)

Тип IV реакций гиперчувствительности • Чаще всего реакции проявляются на коже: зуд, краснота, припухлость, боль – Кожный тест при туберкулезе – Ядовитый плющ – Металлы – Латекс (перчатки) • Может развиться анафилактический шок

Отсроченный тип гиперчувствительности • Экспозиция антигена – Антиген-презентирующие клетки представляют антиген CD 4+ Т-клеткам – Т-клетки дифференцируются в эффекторные клетки и клетки памяти (ТН 1) • Повторная экспозиция антигена – ТН 1 перемещаются к месту экспозиции антигена – Высвобождаются цитокины, активирующие макрофаги и усиливающие воспаление • Результат – Макрофаги уничтожают антиген – (+) – Отрицательные последствия воспаления и повреждение тканей

Отсроченный тип гиперчувствительности Периваскулярное скопление CD 4+ Т-лимфоцитов (иммунопероксидазная окраска)

Реакции гиперчувствительности IV типа • Пример отсроченной реакции гиперчувствительности – положительная проба Манту • У пациента имел место контакт с антигеном • Введение (неактивного) ТВ антигена в кожу • Оценивают покраснение уплотнение, максимум – через 1 -3 дня

Реакции гиперчувствительности IV типа • Пролонгированная реакция гиперчувствительности отсроченного типа может привести к гранулематозному воспалению • Периваскулярно расположенные CD 4+ Тлимфоциты замещаются макрофагами – Макрофаги активированы, похожи на эпителий – «эпителиоидные» клетки – Макрофаги иногда сливаются в «гигантские» клетки • Гранулема – скопление эпителиоидных макрофагов

Гранулема

Гранулема у пациента с лепрой

Контактная гиперчувствительность • Простые химические соединения могут связываться с эпидермальными протеинами кожи • Образуются гаптен-пептидные комплексы, которые связываются с молекулами главных комплексов гистосовместимости антиген-презентирующих клеток и распознаются как чужеродные • Могут инициироваться как CD 4+, так и CD 8+ Тклеточные ответы • Металлы – ртуть, никель, хром, золото, палладий • Растения – примула, ядовитый плющ

Контактная гиперчувствительность • Две фазы • Сенсибилизация – антигенпрезентирующие клетки осуществляют процессинг антигена и представляют его Т-клеткам, образуются Т-клетки памяти в коже • Эффекторная фаза - CD 4+, так и CD 8+ Т-клеточные ответы

Механизм IV типа гиперчувствительности poison Ivy skin Mo urushiol serum protein APC Inflammation Th 1

Современные методы гипосенсибилизации • Введение малых доз аллергена • Введение модифицированного аллергена • Введение синтетических коротких эпитопов аллергена • Введение высоких доз ИЛ-12, ИФ-g • Введение растворимых рецепторов к ИЛ-4 • Введение At против Ig. E • Угнетение синтеза ИЛ-5