Патофизиология эндокринной системы Варианты гуморальной регуляции

Скачать презентацию Патофизиология эндокринной системы Варианты гуморальной регуляции

Патофизиология эндокринной системы_лекция.ppt

Количество слайдов: 104

Патофизиология эндокринной системы

Варианты гуморальной регуляции

Свойства гормонов • Действие в малых концентрациях • Действие на специфические рецепторы • Дистантное действие (транспортируются кровью) • Имеют преимущественное место образования (железа внутренней секреции) Клетка-мишень Секретирующая клетка Кровеносный сосуд Клетка-мишень

Факторы, влияющие на синтез гормонов Возраст Пол Состояние развития Репродуктивный статус Временной цикл

Динамика образования глюкокортикоидных гормонов в зависимости от времени суток полдень 18 ч полночь 6 ч полдень

Регуляция образования гормонов • Гипоталамо-гипофизарный путь + обратная связь (гормон-гормон) • Парагипофизарный (вегетативная нервная система) • Обратная связь (гормон-субстрат)

Строение гипофиза Рилизинггормоны Ножка гипофиза Портальн ая система Аденогипофиз Нейрогипофиз

«Ультракороткая» Гипоталамус «Короткая» Гипофиз «Длинная» Периферическая эндокринная железа (надпочечник) Уровни функционирования обратной связи

Парагипофизарный механизм Преганглионарные волокна СНС стимулируют клетки мозгового вещества надпочечников ЦНС (спинной мозг) На фоне активации СНС – выброс катехоламинов из мозгового вещества надпочечников Преганглион. волокна СНС Мозговое вещ-во надпоч. Капилляр На секрецию катехоламинов

Участие инсулина и глюкагона в метаболизме глюкозы инсулин гипергликемия -клетка 5. 55 ммоль/л (100 мг / 100 мл снижение уровня глюкозы 3. 33 ммоль/л (60 мг / 100 мл) гипогликемия уровень глюкозы в крови -клетка синтез гликогена глюкагон повышение уровня глюкозы гликогенолиз

Классификация гормонов 1. Стероидные - гормоны коры надпочечных и половых желез (кортикостероиды, андрогены, эстрогены); 2. Производные аминокислот (амины) - норадреналин, тироксин; 3. Белковые и пептидные - глюкагон, паратгормон, инсулин и др. ; 4. Гликопротеины - фоликолустимулирующий, лютеинизирующий.

Производные аминокислот • Водорастворимые • Могут накапливаться и высвобождаться при стимуляции • Короткий период циркуляции • Наиболее многочисленная группа гормонов (тропные гормоны, РФ, инсулин, ПТГ и др. ) • Часто образуются как прогормоны, после чего превращаются в гормоны под действием ферментативного протеолиза.

Стероидные гормоны • Глюкокортикоиды • Минералокортикоиды (альдостерон) • Андрогены (тестостерон) • Эстрогены (эстрадиол, эстрон) • Гестогены (прогестерон)

Стероидные гормоны • • Жирорастворимые Не накапливаются Транспортируются в связанном виде Долгий период циркуляции

Механизмы нарушения гормонального гомеостаза • Нарушение образования и секреции гормонов • Нарушение транспорта гормонов к клеткаммишеням • Инактивация гормонов в крови • Нарушение чувствительности клеток к гормонам • Нарушение метаболизма гормонов в неэндокринных тканях • Антагонизм гормонов

Нарушения регуляции функции эндокринных желез (1) Длительное отклонение регулируемого параметра Глюкоза Са 2+ Стимуляция β клеток Стимуляция паращитовидных желез Инсулин Паратирин

Нарушения регуляции эндокринных желез (2) Нарушение механизмов обратной связи Эмоции Травма Гипоталамус ТРГ КРГ Интоксикация Афферентная импульсация Гипофиз (передняя доля) Т 3 и Т 4 Щитовидная железа АКТГ ТТГ Кортизол Кора надпочечников

Нарушение биосинтеза Adrenal Cortex: Steroid Hormone гормонов 17 гидроксилаза dehydroepiandrosterone pregnenolone 21 -гидроксилаза Production 21 -гидроксилаза 11 -гидроксилаза ароматаза Генетический дефект Проявления 17 -гидроксилаза Гипогонадизм гипертензия 21 -гидроксилаза Вирилизм, потеря соли 11 -гидроксилаза Ароматаза Вирилизм, потеря соли Вирилизм, нарушение полового

Транспорт гормонов

Транспорт гормонов щитовидной железы • Тироксинсвязывающий глобулин (TBG) — ~75% • Тироксинсвязывающий преальбумин (транстиретин, TBPA) — 15 -20% • Альбумин • Липопротеиды ~5 -10% • Только ~0. 03% общего T 4 и ~0. 3% общего T 3 находятся в крови в свободном состоянии I OH O OH I Тироксин (T 4) I NH 2 I O OH O I 3, 5, 3’-Трийодтиронин (T 3) I NH 2 I O OH

Причины изменения концентрации тироксин-связывающего белка TBG Повышение • • • Беременность Хронический гепатит Билиарный цирроз Генетические причины Лекарственные препараты – Эстрогены – Клофибрат Понижение • Генетические причины • Острые и хронические заболевания • Лекарственные препараты – Глюкокортикоиды – Салицилаты – фуросемид

Транспорт стероидных гормонов • Кортикостероидсвязывающий глобулин (транскортин, CBG) ~ 80% • Глобулин, связывающий половые гормоны (SHBA) ~ 60% • Альбумин (до 40% - половые гормоны, до 15% - глюкокортикоиды) • Липопротеиды

Изменение чувствительности клеток к гормонам • Изменение числа рецепторов • Образование антител к рецепторам • Конкуренция за рецепторы Действие через ядерные рецепторы: стероидные гормоны (глюкокортикоиды, половые стероиды …) Действие через мембранные рецепторы: пептидные гормоны (инсулин, глюкагон …), амины (адреналин, норадреналин…)

Псевдогиперальдостеронизм Альдостерон Кортизол Рецептор Кортизон При дефиците 11β гидроксистероиддегидрогеназы (β ОН SD) повышается воздействие кортизола на рецептор к альдостерону

Инактивация, разрушение гормонов • Протеолиз (пептидные гормоны) • Окислительное дезаминирование (катехоламины) • Дегидроксилирование (стероидные гормоны) • Конъюгация с глюкуроновой кислотой (гормоны щитовидной железы)

Гинекомастия при циррозе печени

Блокада циркулирующего гормона а) инактивация гормона в связи с образованием аутоантител к тому или иному гормону. б) изменения в активном центре или конформации молекулы гормона в связи с мутацией и замещением в молекуле гормона одной аминокислоты на другую. в) нарушение превращения прогормона в гормон.

Трансформация гормонов в неэндокринных тканях Тироксин Тестостерон Прогестерон 5΄- дейодиназа 5α - редуктаза Ароматаза 21 -гидроксилаза Трийодтиронин Дегидротестостерон Эстрадиол Дезоксикортикостерон

Рецепторы глюкозы. Транслокация рецептора в мембрану клетки – инсулиновый рецептор; – везикула; – рецептор глюкозы; – молекула инсулина; - мембрана. 3

Механизмы компенсации нарушений функций желез внутренней секреции (1) • Механизмы саморегуляции: компенсация дефицита гормона за счет запаса гормона – предшественника в самой железе • Механизмы обратной связи на системном уровне: - изменение биосинтеза и секреции под влиянием тропинов - репаративная регенерация - компенсаторная гипертрофия

Механизмы компенсации нарушений функций желез внутренней секреции (2) • Межсистемные механизмы: - связь гормонов с белками плазмы - инактивация гормонов в печени - метаболические превращения гормонов в тканяхмишенях - экскреция гормонов с мочой - десенситизация или сенситизация клеток

Патологические процессы в железах внутренней секреции • Нарушения регионарного кровообращения • Инфекционное воспаление • Аутоиммунные повреждения • Дистрофия, атрофия • Опухоли • Врожденная гипоплазия (аплазия)

Гипоталамус и гипофиз Гонадотропины (ФСГ, ЛГ) Антидиуретический гормон (АДГ) Канальцы почек Окситоцин Задний гипофиз Сосудистая система Передний гипофиз Гладкая мускулат. матки Окситоцин Молочная железа Половые железы Гомон роста (СТГ) Кости ткани Тиротропный гормон (ТТГ) Щитов. железа Адренокортикотропный гормон (АКТГ) Кора надпочечн. Пролактин Молочная железа

Гормоны задней доли гипофиза Вазопрессин (АДГ) – Вырабатывается в супраоптическом ядре гипоталамуса – Усиливает реабсорбцию воды в дистальных канальцах почек – НАРУШЕНИЯ: Несахарный диабет – уменьшение секреции АДГ – Синдром Пархона (несахарный антидиабет, гипергидропексический синдром) – увеличение секреции АДГ Окситоцин ─ Усиливает лактацию и стимулирует сокращения матки

Гормоны передней доли гипофиза • • ТТГ – тиротропный гормон АКТГ – адренокортикотропный гормон ЛГ – лютеинизирующий гормон ФСГ – фолликулостимулирующий гормон • ПРЛ – пролактин, лактотропный гормон • СТГ – соматотропный гормон (гормон роста)

НАИБОЛЕЕ ЧАСТЫЕ ПРИЧИНЫ НЕДОСТАТОЧНОСТИ АДЕНОГИПОФИЗА (ГИПОПИТУИТАРИЗМА) ДЕСТРУКЦИЯ ИШЕМИЯ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ ГИПОТРОФИЯ/ ГИПОПЛАЗИЯ КРОВОИЗЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕФЕКТЫ ВОСПАЛЕНИЕ

Синдром пустого турецкого седла

Аплазия гипофиза

НАИБОЛЕЕ ЧАСТЫЕ ВИДЫ ГИПОПИТУИТАРИЗМА ПАРЦИАЛЬНОГО ГИПОФИЗАРНАЯ КАРЛИКОВОСТЬ ГИПОФИЗАРНОЕ ОЖИРЕНИЕ ГИПОФИЗАРНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ ГИПОФИЗАРНЫЙ ГИПОКОРТИЦИЗМ ГИПОФИЗАРНЫЙ ГИПОТИРЕОИДИЗМ АДИПОЗОГЕНИТАЛЬНАЯ ДИСТРОФИЯ ТОТАЛЬНОГО ГИПОФИЗАРНАЯ КАХЕКСИЯ ГИПОТАЛАМОГИПОФИЗАРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПОСЛЕРОДОВЫЙ ГИПОПИТУИТАРИЗМ

• Пангипопитуитаризм — первичная гипофизарная недостаточность, при которой снижена секреция большинства гипофизарных гормонов, с вторичной гипофункцией периферических эндокринных желёз. Клиническая картина зависит от степени снижения функций гипофиза Резкое снижение массы тела — доминирующий признак заболевания Симптомы недостаточности щитовидной железы, половых желёз, коры надпочечников.

• Синдром Симмондса – гипофизарная кахексия

Метаболические эффекты гормона роста Белковый Усиливает транспорт аминокислот в клетку, и синтез белка. Снижает катаболизм белков. Жировой Высвобождает жирные кислоты из жировой ткани и повышает их концентрацию в крови. Преимущественный энергетический субстрат – жиры Углеводный Уменьшает поступление глюкозы в клетку и утилизацию глюкозы. Активирует инсулиназу, увеличивает содержание глюкозы в крови.

Гипопитуитаризм – гипофизарный нанизм

ПРОЯВЛЕНИЯ ГИПОФИЗАРНОГО ГИГАНТИЗМА РОСТ ВЫШЕ НОРМАЛЬНОГО СПЛАНХНОМЕГАЛИЯ ГИПОТОНИЯ, ГИПОТРОФИЯ, ДИСТРОФИЯ МЫШЦ ГИПЕРГЛИКЕМИЯ ГИПОГЕНИТАЛИЗМ РАССТРОЙСТВА ПСИХИКИ

Акромегалический гигантизм у больного 25 лет, рост 220 см (вокруг стоят люди нормального роста). Случай Ланнуа и Роя (по Н. А. Шерешевскому)

ПРОЯВЛЕНИЯ УВЕЛИЧЕНИЕ РАЗМЕРОВ КИСТЕЙ И СТОП ОГРУБЛЕНИЕ ЧЕРТ ЛИЦА СПЛАНХНОМЕГАЛИЯ, МАКРОГЛОССИЯ УТОЛЩЕНИЕ КОЖИ УПЛОТНЕНИЕ МЯГКИХ ТКАНЕЙ АКРОМЕГАЛИИ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ ПОЛОВЫЕ РАССТРОЙСТВА ПСИХИКИ ПАРЕСТЕЗИИ

Акромегалия

Факторы, уменьшающие секрецию гормона роста голодание, белковый дефицит гипогликемия, низкое содержание жирных кислот в крови Стресс Травма

Эффекты Т 3 и Т 4 • • • ↑ основной обмен ↑ потребление кислорода ↑ теплопродукция ↑ липолиз ↑ метаболизм холестерина (в желчн. к-ты) Метаболизм белков (в норме – стимулируют синтез белков) • Углеводный обмен – – ↑ всасывание глюкозы в ЖКТ – ↑ гликогенолиз и усиливают действие глюкагона и кортизола • ↑ дифференцировка и пролиферация остеобластов и хондроцитов • Один из транскрипционных факторов

Метаболическая активация и инактивация тиреоидных гормонов в клетке Щитовидная железа Т 4 Т 3 + Т 4 + Т 3 RТ 3 + Отсутствие эффекта Клетка Гормоны ЩЖ – йодистые производные аминокислоты тирозина RТ 3 Отсутствие эффекта

Превращение Т 4 в Т 3 тормозится: üПри острых и хронических заболеваниях üb-адреноблокаторами üГолоданием üКортикостероидами üПовышенным потреблением йода (эффект Вольфа-Чайкова)

Гипертиреоз • ↓ веса (усилен катаболизм мышечных белков) • ↑ возбудимость – тремор • ↑ ЧСС – ↑ сердечный выброс – гипертензия + аритмии (фибр. предс. ) • Офтальмопатия – аутоантитела действуют и на специфические орбитальные антигены – рецепторы к ТТГ на орбитальных фибробластах и преадипоцитах) • Усиление моторики ЖКТ (мальабсорбция, стеаторея)

Редкий случай эктопии щитовидной железы

Гипотиреоз • ↑ веса (больше – отеки) • Отечность лица, претибиальная микседема отложение в дерме гликозаминогликанов (гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата) в комплексе с белками • ↓ возбудимость – заторможенность • ↓ ЧСС – ↓ сердечный выброс – гипотензия • Угнетение моторики ЖКТ (запоры) • гиперхолестеринемия

По локализации поражения различают следующие гипотиреозы: • первичные, железистые гипотиреозы; • вторичные (центральные гипоталамогипофизарные); • третичные (внежелезистые), рецепторные, транспортные.

Кретинизм Это форма патологии, характеризующаяся отставанием психического, соматического и полового развития вследствие резко выраженной недостаточности общебиологических эффектов тиреоидных гормонов. А. Спорадический (греч. sporadikos – отдельный) кретинизм ( «врожденная микседема» , болезнь Фагге). Б. Эндемический (греч. endemos – местный) кретинизм ( «истинный» )

• Кретинизм • 18 -летняя девушка

Врожденный гипотиреоидизм Эндемический кретинизм • Задержка роста • Задержка психомоторного развития • Микседема

Микседема

Тиреоидит Хашимото • • Встречается преимущественно у женщин в возрасте за 50 лет Щитовидная железа инфильтрирована главным образом лимфоцитами. Инфильтрация носит диффузный и очаговый характер. Количество фолликулов постепенно уменьшается, и они заменяются соединительной тканью. Это приводит к постепенному снижению функции железы. В железе имеется как минимум три антигена (естественные или изолированные). Они находятся в тиреоглобулине, в коллоиде фолликулярного эпителия. Аутоантитела могут образовываться ко всем трем антигенам.

ПАРАТГОРМОН (PTH) – увеличивает уровень кальция и фосфатов крови. Является антагонистом тирокальцитонина

Синдром Ди-Джорджи • Аплазия паращитовидных желез. Полное отсутствие желез приводит к тетании. Обычно сочетается с другими пороками, чаще – с гипоплазией тимуса (синдром Ди Георге или синдром 34 жаберных карманов).

Сетчатая зона (синтез тестостерона и эстрадиола) Пучковая зона (синтез кортизола и кортикостерона) Клубочковая зона (синтез альдостерона) Гормоны коры надпочечников: Альдостерон – минералкортикоид. Регулирует водно-электролитный обмен вследствие усиления реабсорбции натрия и экскреции калия в дистальных канальцах и собирательных трубках почек. Глюкокортикоиды (кортизол, кортикостерон) – участвуют в регуляции углеводного, липидного и белкового обмена. Усиливают гликонеогенез, способствуют отложению гликогена в печени, участвуют в транспорте глюкозы в скелетных мышцах, адаптации организма к действию стресс -факторов (инфекции, интоксикации, травмы и др. ). Оказывают противовоспалительное и антиаллергическое действие. Тестостерон и эстрадиол – половые гормоны.

Альдостерома. Синдром Конна.

Надпочечниковая недостаточность (болезнь Адиссона) Впервые описана в 1855 • Часто аутоиммунное (~80%) Thomas Addison (1793 -1860)

Надпочечниковая недостаточность (болезнь Адиссона) • Гиперпигментация (Увеличение образования АКТГ) • Гипотензия • Ортостатические нарушения • Кома • Истощение • Гипонатриемия • Гиперкалиемия • Гипогликемия

Гиперкортицизм (болезнь Кушинга) Окончательно описана в 1932 г • Иммунодефицит • Ожирение • Гипергликемия (диабет) Harvey Williams Cushing (1869 – 1939)

Влияние кортизола на метаболизм Обмен углеводов • ↑ глюконеогенез (мобилизация аминокислот из мышечной ткани) • ↑ гликогена в печени • Гипергликемия • ↓ утилизация глюкозы тканями Обмен белков • ↓ синтез белков Обмен жиров • ↑ мобилизация жиров • ↑ окисление жиров

Синдром Иценко-Кушинга • Больная с синдромом Иценко-Кушинга (30 лет). Перераспределение подкожной жировой клетчатки: отложение жира на животе, истончение конечностей, лунообразное лицо. На животе яркие полосы растяжения (стрии).

Гиперплазия (адреногенитальный синдром) надпочечников Врожденный дефект биосинтеза основных стероидных гормонов, обусловленный первичным дефектом соответствующих ферментов. Сопровождается повышенной выработкой андрогенов. Тип наследования аутосомнорецессивный; 80% больных составляют девочки.

В переводе с английского stress давление, нажим, напряжение

Ганс Селье (1907 -1982) «… стресс состояние, проявляющееся специфическим синдромом, который включает в себя все неспецифически вызванные изменения в биологической системе»

«… хирургическая травма, эмоциональное умственные возбуждение, и утомление, физические боль, сосредоточиться, усилия, необходимость унижение разочарование, или интоксикация лекарствами или соединениями и эффект, ожоги, который промышленными даже неожиданный требует изменения жизненного уклада…» Г. Селье

Стрессоры: Биоэкологические Психоэмоциональные Социальные

Триада Селье 1. Гипертрофия коры надпочечников 2. Уменьшение лимфатических узлов 3. Язвы желудка/ кишечника

Стадии стресса 1 стадия Реакция тревоги 2 стадия Резистентность стрессор 1 3 стадия Истощение 2 3

Типы стресса Эустресс Дистресс

Медиаторы стресс-реакии Нейрогормональные факторы – Катехоламины, глюкокортикоиды, глюкагон, АДГ, альдостерон и др. Провоспалительные медиаторы – Цитокины, система комплемента, эйкозаноиды, ФАТ и др.

Мобилизация энергетических ресурсов при стрессе • Усиление гликогенолиза (катехоламины, глюкагон) • Активация глюконеогенеза в печени и скелетных мышцах (глюкокортикоиды) • Мобилизация жира из депо(катехоламины, глюкагон, СТГ) • Увеличение гидролиза триглицеридов крови (вазопрессин, паратгормон) • Усиление гидролиза белков в клетке (глюкокортикоиды, паратгормон)

Стресс-реализующая система Центральный отдел • Нейроны гипоталамуса (КРГ, аргининвазопрессин) • Нейроны, образующие норадреналин Периферический отдел • Гипофиз • Надпочечники • Симпатическая нервная система (сегментарный отдел) • Парасимпатическая система (N. vagus)

Отрицательные эффекты усиления катаболизма при стрессе • Перенапряжение -клеток поджелудочной железы (глюкокортикоиды) • Уменьшение утилизации глюкозы клетками (контринсулярные гормоны) • Увеличение синтеза холестерина • Активация перекисного окисления липидов • Усиление дезаминирования аминокислот и увеличение образования аммиака

Стресс и система крови • • • Эритроцитоз Тромбоцитоз Нейтрофильный лейкоцитоз Эозинопения Лимфоцитопения

Влияние глюкокортикоидных гормонов на иммунную систему при стрессе • Снижение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов • Угнетение синтеза IL-1 , IL-6, TNF- • Угнетение хемотаксиса нейтрофилов, моноцитов (в том числе за счет угнетения образования хемоаттрактантов) • Угнетение тучных клеток

Взаимосвязь иммунной системы и стресс-системы: контур саморегуляции активности иммунной системы СП АВ КРГ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫЕ КЛЕТКИ Г интерлейкины АКТГ кортикостероиды АНТИГЕНЫ НАДПОЧЕЧНИКИ СП – синее пятно; АВ – аргинин-вазопрессин; Г – гипофиз; КРГ – кортикотропин-рилизингфактор; АКТГ – адренокортикотропный гормон

Стресс и система гемостаза • • • Гиперкоагуляция Угнетение фибринолиза Тромбоцитоз Увеличение ф. Виллебранда Уменьшение продукции простациклина

Стресс и дыхательная система • Расширение бронхов • Сужение сосудов слизистой бронхов • Уменьшение секреции желез слизистой оболочки • Умеренное сужение сосудов малого круга • Увеличение вентиляционно-перфузионных отношений • Уменьшение образования сурфактанта

Стресс и пищеварительная система • Уменьшение секреции слюны • Снижение моторной функции • Увеличение образования желудочного сока и сока поджелудочной железы • Относительная ишемия слизистой желудка • Уменьшение образования мукоидного секрета • Торможение пролиферативных процессов • Глюкозная депривация эпителия • Стрессовые язвы

Патогенез стрессорного повреждения ЖКТ СТРЕССОР Гипоталамус КРГ Стресс-система n. vagus Синее пятно НА Симпатическая система Уменьшение моторики желудка Сакральные парасимпатические НА нейроны Увеличение моторики кишечника Ишемия слизистой оболочки желудка Хронические боли в ЖКТ Язвенное поражение желудка

Стресс и сердечно-сосудистая система Адаптивные изменения: • Централизация кровообращения • Усиление сократительной активности миокарда • Тахикардия • Расширение коронарных сосудов • Выход крови из депо

Стресс и сердечно-сосудистая система Отрицательные последствия острого и длительного стресса: • Перегрузка миокарда • Уменьшение концентрации катехоламинов в миокарде • Опасная централизация кровообращения • Артериальная гипертензия • Электролитно-стероидная кардиопатия • Инфаркт миокарда

Стресс-лимитирующие системы • Опиоидергическая (ограничивает запуск стресс-реакции катехоламинами) • ГАМК-ергическая (увеличение биосинтеза глутамата, ГАМК и ограничение стрессреакции) • Серотонинергическая (накопление серотонина в мозге, ограничение возбуждения адренергических центров, подавление стресс-реакции)

Стресс-лимитирующие системы • Простагландиновая (PGE, PGI 2, ограничение адренергических эффектов в органах-мишенях) • Антиоксидантная (предупреждение стрессорного повреждения тканей и обеспечение адаптации к экстремальным ситуациям) • Цитопротекторные белки

Болезни адаптации Длительный стресс и отрицательные эмоции Нездоровый образ жизни (курение, алкоголь, недостаточное питание, нарушения сна) Высвобождение гормонов стресса Болезни сердца Иммунносупрессия Эффекты вегетативной нервной системы (головная боль, гипертензия)

Болезни адаптации Стресс, особенно хронический - фактор риска язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, ожирения, атеросклероза, гипертонической болезни, иммунодефицитов и их последствий, артрозов и артритов, импотенции, бесплодия

«Стресс – острая приправа к повседневной пище жизни» «…при столкновении с опасностью стресс мобилизует, а потому…полная свобода от стресса равносильна смерти» Г. Селье