Патофизиология эндокринной системы Эндокринология – наука, изучающая

Патофизиология эндокринной системы

Эндокринология – наука, изучающая развитие, строение и функции желез внутренней секреции, а также биосинтез, механизм действия и обмен гормонов в организме, секрецию этих гормонов в норме и при нарушении функции эндокринных желез, а также возникающие при этом эндокринные заболевания. Гормоны – это биологически высокоактивные вещества, образующиеся в железах внутренней секреции, поступающие в кровь и оказывающие регулирующее влияние на функции удаленных от места их секреции органов и систем организма (Хаксли, 1935 г. )

Гормоны вырабатываются: • Секреторными клетками желез внутренней секреции (щитовидной, паращитовидной, надпочечниках, половых железах, тимусе, эпифизе, гипофизе) • Нейросекреторными клетками АПУД-системы апудоцитами (термин введен в 1969 г) - в ЦНС (гипоталамус, гипофиз, глиальные клетки), щитовидной железе (нейроэктодермальные клетки), паращитовидной железе, слизистой ЖКТ (энтерохромаффинные клетки), слизистой дыхательных путей, коже (меланоциты). Апудоциты накапливают триптофан, гистидин и тирозин и превращают их в результате декорбоксилирования в медиаторы – серотонин, гистамин, дофамин и пептидные гормоны.

Классификация гормонов по химической структуре • Белково-пептидные: АКТГ, СТГ, МСГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ-у женщин (у мужчин ГСИК (гормон стимулирующий интерстициальные клетки)), пролактин, паратгормон, кальцитонин, инсулин, глюкагон • Производные а/к – тирозина: катехоламины, тиреоидные гормоны • Стероиды: кортикостерон, кортизол, альдостерон, прогестерон, эстрадиол, тестостерон, кальцитриол

Транспорт гормонов • 80% - в неактивной форме в связанном с белками или ФЭК • 20% - в свободной (активной) форме N. B! Изменения количества белков в крови могут привести к развитию патологического состояния с клинической картиной гипо – или гиперфункции железы. Метаболизм гормонов осуществляется в печени и в лизосомах клеток-мишеней

Механизм действия гормонов Гормоны взаимодействуют с рецепторами на мембранах или локализованными в цитоплазме и ядре клеток. Выделяют 2 механизма действия гормонов: Прямое Опосредованное

Прямое действие Предполагает взаимодействие гормона с цитоплазменным или ядерным рецептором. Прямо действуют стероидные, тиреоидные гормоны. Гормон – рецепторный комплекс + гормон – отвечающий элемент ДНК → экспрессия генов → индукция / подавление синтеза белка

Опосредованное действие Предполагает взаимодействие гормона с мембранным рецептором Опосредованно действуют СТГ, АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, пролактин, инсулин, вазопрессин, А, АХ, серотонин, дофамин, АТ. Гормон + рецептор → наработка вторичных мессенджеров (ц –АМФ, ц–ГМФ, Сa 2 , фосфотидилинозитиды ( ФИ )) → индукция / подавление синтеза белка • Через ц- АМФ : тропные гомоны гипофиза (за исключением СТГ), АДГ, МСГ, глюкагон, секретин, КА действующие через - адренорецепторы • Через ц- ГМФ – СТГ, пролактин, инсулин. • Через ФИ: КА, действующие через - адренорецепторы, гистамин, серотонин, ПГ, окситоцин и паратгормон

Регуляция продукции гормонов • Гипоталамус интегративно регулирует функциональную активность гипофиза и периферических эндокринных желез. • На гипоталамус оказывают влияние вышележащие отделы ЦНС посредством нейромедиаторов. N. B! Неврозы, психозы, хронический стресс, вызывающий длительное патологическое состояние повышенной тревожности, нарушают функцию половых желез, щитовидной железы и вызывает другие эндокринопатии.

3 основных механизма регуляции продукции гормонов • Трансгипофизарный путь – гипоталамус, вырабатывая релизинг-факторы (либерины и статины), влияет на железы через гипофиз, изменяя продукцию тропных гормонов. • Парагипофизарный путь – характерен для хорошо иннервированных желез. - активация симпатики повышение продукции А, тироксина; - активация парасимпатики повышение продукции инсулина. • Периферическая регуляция - связана с изменением концентрации веществ, регуляцию которых осуществляют гормоны (глюкоза/инсулин, Na/альдостерон).

Этиология эндокринных заболеваний • Инфекции (менингококк, туберкулез, сифилис может привести к острой надпочечниковой недостаточности). • Опухолевый процесс (картина гипо- или гиперфункции железы). • Травмы, послеоперационные состояния. • Сосудистая патология (кровоизлияния, ишемия). • Аутоиммунные процессы в организме (картина гипо- или гиперфункции). • Стресс. • Нарушение питания. • Генетические дефекты (нарушение синтеза гормонов, дефекты рецепторов) • Прием лекарственных препаратов (в т. ч. гормональных). • Интоксикация.

Общий патогенез эндокринопатий • Нарушения центральных механизмов регуляции железы (в гипоталамо-гипофизарной системе) • Патологические процессы в периферических эндокринных железах (первичное поражение железы) • Периферические (внежелезистые) механизмы нарушения активности гормонов - нарушение связывания с транспортным белком; дефект рецептора; нарушение наработки мессенджеров, ферментов; недостаточное или избыточное разрушение циркулирующего гормона; выработка АТ к гормону.

Гипоталамо-гипофизарные расстройства Связаны с нарушением выработки релизинг-факторов (либеринов и статинов), гормонов гипоталамуса и гипофиза. В гипоталамусе образуются вазопрессин (АДГ) и окситоцин. –В гипофизе (аденогипофиз): тропные передняя доля гормоны – задняя доля (нейрогипофиз): депо вазопрессина и окситоцина – средняя доля: меланоцитстимулирующий гормон.

АДИПОЗО-ГЕНИТАЛЬНАЯ ДИСТРОФИЯ (Синдром Бабинского–Фрелиха) Этиология: • Гормоннеообразующие опухоли гипоталамуса и/или гипофиза • травмы, инфекции чаще заболевают мальчики в возрасте 10 -13 лет Клиника: полифагия (ожирение по женскому типу), гипогонадизм.

Патогенез Повреждение вентромедиальных ядер гипоталамуса → растормаживание центра голода → полифагия → алиментарное ожирение + недостаток жиромобилизующих гормонов (СТГ и АКТГ) + избыток инсулина (т. к. гипергликемия вследствие гиперрексии) Снижен синтез гонадолиберинов в гипоталамусе Гипогонадизм В жировой ткани мужчин вырабатываются эстрогены Подавление синтеза гонадолиберинов в гипоталамусе

НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ - патологическое состояние, обусловленное дефицитом АДГ или нечувствительностью тканей к гормону АДГ (вазопрессин) обладает двумя важными функциями: • повышает реабсорбцию Н 2 О в дистальных канальцах и собирательных трубочках; • в высоких концентрациях оказывает сосудосуживающее действие.

Этиология • Центральный или гипоталамический несахарный диабет (истинный дефицит АДГ) - наследственные (аутосомно-доминантный) - приобретенный (опухоли, гранулемы, воспаление, травмы мозга). • Периферический несахарный диабет - нефрогенный - развивается при резистентности почек к АДГ (генетический дефект рецепторов, часто сцеплен с полом); - связанный с выработкой АТ к АДГ или к рецепторам АДГ; - чрезмерное употребление Н 2 О (нервная полидипсия).

Клинические проявления Полиурия и полидипсия • Объем мочи колеблется от нескольких литров до 40 л в сутки. • Отсутствует потоотделение (сухая кожа). • Симптомы повреждения ЦНС (при ограничении потребления жидкости осмолярность плазмы резко возрастает) N. B! Наряду с заместительной терапией применяют мочегонные препараты, которые у таких больных оказывают парадоксальный (обратный) эффект.

СИНДРОМ ГИПЕРСЕКРЕЦИИ АДГ (синдром ПАРХОНА) Характеризуется гипо. Na-емией, гипоосмолярностью плазмы и выведением концентрированной мочи. Синдром гиперсекреции АДГ – самая частая причина гипо. Na-мии Этиология • Мелкоклеточный рак легкого (клетки опухоли секретируют АДГ) • Неопухолевые процессы в легких (причина не ясна) – пневмония, туберкулез, бронхиальная астма, абсцесс… • Любые нарушения ЦНС (объемные процессы, инфекции, сосудистые и метаболические нарушения) • Прием лекарственных препаратов, способных увеличивать уровень АДГ (противоопухолевые препараты, галоперидол, ингибиторы МАО, фенотиазиды, трициклические антидепрессанты )

Патогенез Гиперсекреция АДГ → задержка Н 2 О повышение ОЦК → выработка ПНУФ → усиление Na-уреза → гипо. Na-емия Острая Хроническая Симптомы водной интоксикации – сонливость, судороги, кома → смерть Тошнота, рвота, головная боль.

Патологические состояния, связанные с нарушением выработки гормонов гипофиза Ø Под действием пептидных гормонов гипоталамуса – либеринов и статинов, синтезируются гормоны гипофиза. Ø Тропные гормоны (ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ) повышают секрецию гормонов в периферических эндокринных железах. Ø Гормоны периферических желез подавляют образование соответствующих тропных гормонов гипофиза или либеринов гипоталамуса по принципу обратной связи.

ПАНГИПОПИТУИТАРИЗМ (тотальная недостаточность гипофиза или синдром Симмондса-Шиена) Этиология • Опухолевые или инфекционные поражения гипоталамо-гипофизарной области • Травмы черепа с кровоизлиянием в гипофиз • Гипофизэктомия • Некроз гипофиза вследствие длительного спазма сосудов (послеродовый, при массивной кровопотере, септическая эмболия сосудов гипофиза после криминальных абортов). • Идиопатический

Патогенез Недостаточность тропных гормонов → гипофункция периферических эндокринных желез (щитовидной, коры надпочечников, половых) Клиника Симптомы гормональной недостаточности и нейровегетативные проявления. Болезнь чаще развивается у женщин в возрасте 20– 40 лет. Больные теряют вес (от 2 до 6 кг за месяц и более) – гипофизарная кахексия; анорексия, сухость кожи, поседение, ломкость и выпадение волос, декальцинация костей. Гипотиреоз и гипокортицизм приводят к снижению адаптации организма, тяжелая гипонатриемия и гипогликемия вызывают развитие гипофизарной комы. Для предотвращения развития этого состояния больной должен принять дополнительную дозу ГК.

ЧАСТИЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ АДЕНОГИПОФИЗА Дефицит СТГ (Гипофизарный нанизм) СТГ стимулирует выработку инсулиноподобных факторов роста (ИФР) (соматомединов) печенью и костной тканью, через которые и оказывает свой анаболический эффект – активируется синтез белка, стимулируется липолиз, рост костей, хрящей.

Этиология • Идиопатический дефицит СТГ • Краниофарингиома • Облучение или хирургическое вмешательство по поводу внутричерепных новообразований • Наследственная форма (аутосомнорецессивный тип) (карликовость Ларона (отсутствие рецептора СТГ), африканские пигмеи (дефицит ИФР-1))

Патогенез Дефицит СТГ → снижение продукции ИФР-1 → задержка роста у детей (самая частая причина отставания в росте) Клиника • Снижение роста (причем если генетическая форма, то пропорции тела сохранены, интеллект сохранен) • Гипогликемия натощак • Ожирение • Высокий голос (миниатюрная гортань) • Ускоренное старение кожи (геродермия), т. к. нарушается ее обновление

ЧАСТИЧНАЯ ГИПЕРФУНКЦИЯ АДЕНОГИПОФИЗА Повышение продукции СТГ Этиология: • В 99% случаев - аденома гипофиза, происходящая из соматотропных клеток • Гиперплазия гипофиза или избыточная продукция соматолиберина

Патогенез Увеличение СТГ приводит к нарушению обменов белков, жиров, углеводов: • развивается положительный азотистый баланс • снижается распад и повышается синтез белков (как самих соматомединов, так и их переносчиков) • активирует секрецию глюкагона • усиливает гликогенолиз • на уровне тканей тормозит поглощение глюкозы угнетая гексокиназную реакцию • дополнительно активирует инсулиназу печени • усиливает липолиз и окисление ЖК (повышается уровень кетоновых тел, ацидоз)

Клиника У детей - гигантизм на поздних стадиях полового развития – до закрытия эпифизарных зон роста – высокорослость У взрослых – акромегалия

Признаки акромегалии • Огрубление черт лица (увеличение надбровных дуг, скуловых костей, разрастание мягких тканей); • Диастема (расхождение зубов), прогнатизм (выступающий подбородок) • Непропорциональное увеличение размеров кистей и стоп; • Спланхномегалия; • Потливость (усиление обмена веществ и повышение числа потовых желез); • Деформирующий остеоартроз – особенно в крупных суставах; • Артериальная гипертония (СТГ задерживает Na в почках); • СД.

Повышение продукции АКТГ (болезнь Иценко-Кушинга) - тяжелое нейроэндокринное заболевание, в основе которого лежит нарушение регуляторных механизмов, контролирующих гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему Этиология • Базофильная аденома гипофиза • Травмы черепа • Психо-эмоциональный стресс • Период полового созревания • Роды, аборты.

Патогенез Изменение продукции серотонина и дофамина в ЦНС Повышение выработки кортиколиберина в гипоталамусе Повышение чувствительности рецепторов на клетках ЦНС к серотонину Понижение чувствительности рецепторов на клетках ЦНС к дофамину Гиперпродукция АКТГ в аденогипофизе Усиление функции пучковой и сетчатой зон коры надпочечников Обратная связь Снижение чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к кортикостероидам Повышение выработки ГК (кортизола и кортикостерона)

АКТГ может действовать • Самостоятельно (вненадпочечниковым путем): повышает активность тирозиназы в меланоцитах и тем самым способствует гиперпигментации кожи и слизистых • Через надпочечники: Повышает выработку половых стероидов (андрогенов) в сетчатой зоне коры н/п Снижается продукция гонадолиберинов по механизму обратной связи Вирилизация женского организма Нарушается половая функция (снижение потенции у мужчин, аменорея у женщин)

Повышает выработку ГК в пучковой зоне коры н/п Повышение глюконеогенеза Гипергликемия Гиперинсулинемия Истощение островкового аппарата «Стероидный диабет» , ожирение Распад белков Реализация минералкортикоидных функций В коже, мышцах В костной ткани Усиливает реабсорбцию натрия Стрии, стероидная миопатия Остеопороз Задержка воды Повышение ОЦК Гипертензия

ПАТОЛОГИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ • В мозговом веществе (хромафинная ткань) синтезируются катехоламины (адреналин и норадреналин). • Кора надпочечников состоит из трех клеточных зон, где синтезируются кортикостероиды: - наружной клубочковой – минералокортикоиды (альдостерон), - средней пучковой – глюкокортикоиды (кортизол и кортикостерон), - внутренней сетчатой – половые стероиды (андрогены, эстрогены). Надпочечники – жизненно важная парная железа внутренней секреции

Кортикостероиды образуются из холестерина с помощью специфических ферментов: 21 гидроксилазы, 11 - -гидроксилазы и др. Метаболизм кортикостероидов происходит в основном в печени, где происходит их окисление в 17 -м положении с образованием 17 -ОКС (оксикортикостероиды), которые выводятся с мочой и калом Определение уровня 17 -ОКС в моче имеет диагностическое значение при эндокринопатиях.

ГИПОФУНКЦИЯ • Острая надпочечниковая недостаточность (с. Уотерхауса – Фридрихсена) • Хроническая надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона, бронзовая болезнь) ГИПЕРФУНКЦИЯ • Феохромоцитома (доброкачественная опухоль мозгового слоя надпочечников • Синдром Иценко-Кушинга (гиперкортизолизм) • Синдром Конна (первичный альдостеронизм ) • Адреногенитальные синдромы

ОСТРАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (с. Уотерхауса – Фридрихсена) Этиология: • Хроническая Н/П недостаточность • Родовая травма • Сепсис • Кровоизлияние в Н/П • Стресс • ДВС-синдром • Метастазы рака в Н/П

Различают 3 основных клинических варианта: • Сердечно-сосудистая форма (преобладает коллапс с гипотонией вплоть до нулевых цифр) • Желудочно-кишечная (Псевдоперитонеальная) (тошнота, рвота, сильная боль в животе, симулирующая острые заболевания органов брюшной полости) • Церебральная (нервно-психическая) (бред, галлюцинации, возбуждение или напротив, депрессия и астения) Для диагностики определяют уровень кортизола в крови и уровень 17 -ОКС в моче.

Патогенез Дефицит минералокортикоидов приводит: 1. к понижению реабсорбции Nа в почках и ЖКТ, развивается гипонатриемия, внутриклеточный отек, снижается ОЦК, диурез. 2. накоплению К в организме, что приводит к снижению сократительной способности скелетной и сердечной мускулатур, нарушению сердечного ритма.

Дефицит глюкокортикоидов приводит: 1. К снижению прессорного эффекта КА, а, следовательно, к гипотонии (головокружение, обмороки, коллапс), поскольку КА оказывают свое действие только на фоне физиологических концентраций кортизола. Так реализуется пермиссивный эффект ГК. 2. К угнетению синтеза белков в печени, развивается гипопротеинемия, снижение ОЦК (вследствие онкотического отека), снижается иммунитет 3. К увеличению секреции АКТГ и МСГ, отмечается пигментация кожи и слизистых оболочек 4. К понижению активности ферментов глюконеогенеза, а следовательно к гипогликемии, усилению распада жировой ткани, снижению веса.

Синдром Иценко-Кушинга (гиперкортизолизм) Этиология • Глюкостерома – гормонально-активная опухоль коры Н/П, происходящая из пучковой зоны, выделяющая избыточное количество ГК и характеризующаяся клинической картиной, сходной с болезнью Иценко-Кушинга. • Параэндокринный эктопический синдром при мелкоклеточном раке легкого (опух. клетки синтезируют АКТГ) • Длительный прием гормональных препаратов Патогенез Схож с таковым при болезни Иценко-Кушинга, но в отличие от нее синдром протекает очень быстро и с более выраженными явлениями вирилизма.

СИНДРОМ КОННА (ПЕРВИЧНЫЙ АЛЬДОСТЕРОНИЗМ) - состояние, вызванное гиперпродукцией альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечников, чаще развивается у женщин в возрасте 20 -50 лет. Этиология • Гиперплазия клубочковой зоны коры надпочечников; • Гормональноактивная опухоль (альдостерома).

Патогенез и клинические проявления – Избыток альдостерона приводит к задержке Na и потере К почками. Развивается гипокалиемия, метаболический алкалоз (т. к. в клетки заходит Na+, Cl-, Н+), развивается мышечная слабость, нарушение возбудимости миокарда. – Избыток альдостерона приводит к увеличению чувствительности сократительных элементов сосудистой стенки к действию прессорных аминов, развивается гипертензия

N. B! несмотря на задержку натрия при первичном альдостеронизме (в отличие от вторичного) не бывает отеков, т. к. • в ответ на увеличение концентрации Na, вырабатывается ПНУФ, усиливается Na-урез, развивается полиурия • недостаток калия снижает чувствительность канальцевого эпителия к АДГ

АДРЕНО-ГЕНИТАЛЬНЫЕ СИНДРОМЫ - это комплекс симптомов, которые развиваются при избыточной секреции андрогенов или эстрогенов клетками сетчатой зоны коры надпочечников. Различают: - гетеросексуальный тип (избыток гормонов противоположного пола) - изосексуальный тип (избыток гормонов своего пола)

Этиология • Опухоли: -Кортикоэстрома – выделяет эстрогены и вызывает гинекомастию и феминизацию у мужчин. - Андростерома – выделяет андрогены и приводит к развитию вирильного синдрома, характеризующегося маскулинизацией женского организма. • Генетически закрепленная неполноценность ферментов стероидогенеза (наследуется по аутосомно-рецессивному типу).

Патогенез Дефицит фермента 21 -гидроксилазы → угнетение конечных этапов синтеза кортизола → компенсаторно повышается уровень АКТГ → накопление предшественников кортизола (прогестерона) синтез андрогенов Маскулинизация девочек и раннее половое развитие у мальчиков Чаще встречается пренатальная форма адреногенитального синдрома, которая в 60% случаев проявляется как женский псевдогермафродизм. Лечение: пожизненный прием ГК, которые устраняют дефицит кортизола и размыкают порочный круг, связанный с повышенной выработкой АКТГ в гипофизе. При уже сформированном псевдогермафродизме показаны пластические операции.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В щитовидной железе образуются: кальцитонин – антагонист паратгормона, снижает уровень кальция в крови; трийодтиронин (Т 3) и тироксин (тетрайодтиронин, Т 4) – производные аминокислоты тирозина Механизм действия тиреоидных гормонов (контринсулярные гормоны): • активируют катаболизм, • усиливают окислительные процессы и основной обмен в тканях, • стимулируют липолиз и мобилизацию жира, • активируют гликогенолиз, тормозят синтез гликогена, вызывая гипергликемию

ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРТИРЕОЗ (болезнь Базедова-Грейвса) - аутоиммунное заболевание, развивающееся у лиц с наследственной предрасположенностью Этиология Женщины болеют в 10 раз чаще, чем у мужчины • в 80% случаев – психо-эмоциональный стресс • реже после гриппа, ангины и др. инфекционных заболеваний.

Патогенез Тиреоидстимулирующие АТ связываются с рецептором для ТТГ → уровень продукции гормонов в фолликулах железы резко повышается N. B! Уровень ТТГ остается в норме или даже снижен

Клинические проявления В конце 19 века впервые Грейвсом, а затем и Базедовым была описана триада симптомов: • тахикардия • экзофтальм • зоб

• Нервозность • Беспокойный сон с большим количеством цветных сновидений • Снижение массы тела • Нарушение половой функции • Повышение температуры до субфебрильных значений (центрального (связана с возбуждением гипоталамических центров) и периферического генеза ( тиреоидные гормоны резко усиливают обменные процессы)) • Тахикардия и гипертензия (высокий уровень тиреоидных гормонов способствует появлению новых и повышению чувствительности имеющихся рецепторов к адреналину и НА)

Экзофтальм (эндокринная офтальмопатия) Особенно часто возникает у мужчин после 40 лет (обычно двусторонний) Патогенез До конца не изучен! • Отек и увеличение размера ретробульбарной клетчатки • Явления миозита и разрастания соединительной ткани экстраокулярных мышц (из-за накопления в них кислых мукополисахаридов (гиалуроновой и хондроитинсерной кислот), обладающих высокой гидрофильностью) • Инфильтрация клетчатки лимфоцитами, плазматическими и тучными клетками. Если отек клетчатки и мышц переходит в фиброз, то экзофтальм становится необратимым.

Гипотиреоз Как и гипертиреоз может быть первичным, вторичным и третичным. Этиология: • • • Недостаток йода в пище (эндемический зоб) Вирусное поражение щитовидной железы; Врожденная гипо-, атрофия щитовидной железы Аутоиммунное повреждение (тиреоидит Хашимото). Отсутствие или снижение активности ферментов синтеза гормонов; Действие тиреостатиков (сульфаниламиды и др. ); Действие радиоактивных изотопов йода Опухоли и другие повреждения гипоталамуса и аденогипофиза Резистентность тканей к тиреоидным гормонам

Среди причин гипотиреоза у детей может быть гипотиреоз у матери во время беременности и кормления, а также травмы головного мозга. Клинические проявления: • карликовый рост • глубокое запаздывание умственного(кретинизм), физического и полового развития • лицо без эмоций

У взрослых наиболее выраженная форма гипотиреоза – микседема Клинические признаки: • • • прогрессирующее ухудшение самочувствия вялость, апатия, сонливость, снижение работоспособности сухая кожа гипотермия гипотония брадикардия аменорея (у женщин), угнетение сперматогенеза (у мужчин) снижение интеллектуальных способностей одутловатость лица «слизистый отек» (при надавливании остаются углубления)