Патофизиология эндокринной системы 2009 2010 учебный год ЭС

Патофизиология эндокринной системы 2009/2010 учебный год

ЭС НС Клеткимишени ИС

Варианты гуморальной регуляции Паракринная Эндокринная Аутокринная

Гипоталамус и гипофиз Гонадотропины (ФСГ, ЛГ) Антидиуретический гормон (АДГ) Канальцы почек Окситоцин Задний гипофиз Сосудистая система Передний гипофиз Гладкая мускулат. матки Окситоцин Молочная железа Половые железы Гомон роста (СТГ) Кости ткани Тиротропный гормон (ТТГ) Щитов. железа Адренокортикотропный гормон (АКТГ) Кора надпочечн. Пролактин Молочная железа

Нарушения регуляции эндокринных желез Нарушение механизмов обратной связи Эмоции Травма Гипоталамус ТРГ КРГ Интоксикация Афферентная импульсация Гипофиз (передняя доля) Т 3 и Т 4 Щитовидная железа АКТГ ТТГ Кортизол Кора надпочечников

Нарушения регуляции функции эндокринных желез Длительное отклонение регулируемого параметра Глюкоза Са 2+ Стимуляция β клеток Стимуляция паращитовидных желез Инсулин Паратирин

Adrenal 17 гидроксилаза Нарушение биосинтеза Cortex: Steroid Hormone гормонов dehydroepiandrosterone pregnenolone 21 -гидроксилаза Production 21 -гидроксилаза 11 -гидроксилаза ароматаза Генетический дефект Проявления 17 -гидроксилаза Гипогонадизм гипертезия 21 -гидроксилаза Вирилизм, потеря соли 11 -гидроксилаза Ароматаза Вирилизм, потеря соли Вирилизм, нарушение полового

Патологические процессы в железах внутренней секреции • Нарушения регионарного кровообращения • Инфекционное воспаление • Аутоиммунные повреждения • Дистрофия, атрофия • Опухоли • Врожденная гипоплазия (аплазия)

4 5 АКТГ 6 7 Регулируется КРФ -липотропин Сигнальный пептид 3 1 2 ПОМК -липотропин в -эндорфин на периферии МСГ CLIP насыщение -липотропин -эндорфин Полный кишечник отдельные нейроны превращают ПОМК в -эндорфин или МСГ в ЦНС Аналгезия/эйфория CLIP: corticotropin-like intermediary peptide (кортикотропин-подобный промежуточный пептид) Проопиомеланокортин (ПОМК) - полипептид кодируемый одним геном

Транспорт гормонов

Транспорт гормонов щитовидной железы • Тироксинсвязывающий глобулин (TBG) — ~75% • Тироксинсвязывающий преальбумин (транстиретин, TBPA) — 15 -20% • Альбумин • Липопротеиды ~5 -10% • Только ~0. 03% общего T 4 и ~0. 3% общего T 3 находятся в крови в свободном состоянии I OH O OH I Тироксин (T 4) I NH 2 I O OH O I 3, 5, 3’-Трийодтиронин (T 3) I NH 2 I O OH

Транспорт стероидных гормонов • Кортикостероидсвязывающий глобулин (транскортин, CBG) ~ 80% • Глобулин, связывающий половые гормоны (SHBA) ~ 60% • Альбумин (до 40% - половые гормоны, до 15% - глюкокортикоиды) • Липопротеиды

Мембранные рецепторы На поверхности мембраны (трансмембранные) Связываются с белками и/или What are the main types of receptors? нейротрансмиттерами Ядерные рецепторы Ядерные белки, действующие в паре и связи со специфическими Hormone Recognition Elements (HRE) = участком ДНК в промотерном регионе генамишени Связываются со стероидными и тироидными гормонами

Изменение чувствительности клеток к гормонам • Изменение числа рецепторов • Образование антител к рецепторам • Конкуренция за рецепторы Действие через ядерные рецепторы: стероидные гормоны (глюкокортикоиды, половые стероиды …) Действие через мембранные рецепторы: пептидные гормоны (инсулин, глюкагон …), амины (адреналин, норадреналин…)

Часто различные рецепторы к гормону имеют разную чувствительность к этому гормону. Кроме того, нередко гормон имеет одинаковое воздействие на разные рецепторы Относительная аффинность гормонов семейства инсулина к рецепторам Рецептор Относительная аффинность Инсулин инсулин>проинсулин (10%) >IGF II >IGF I >>релаксин(~0) IGF I > IGF II >инсулин ~ проинсулин IGF II = IGF I >>инсулин ~ проинсулин Релаксин >NGF >проинсулин > IGF >>инсулин ~0) NGF (only)

Механизм действия белковых гормонов: система вторичных посредников ц. АМФ Внеклеточная жидкость Активный G Гормон 1 -белок Неактивный Аденилатциклаза G-белок ГТФ ГДФ Рецептор ГТФ АТФ активация ГТФ инактивация ГДФ ГДФ Катехоламины АКТГ ФСГ ЛГ Глюкагон Кальцитонин Гормон 2 Вторичный посредник ц. АМФ Неактивная протеинкиназа ГТФ Рецептор Активная протеинкиназа Запуск ответа клеток-мишеней (активация ферментов, стимулирование клеточной секреции, открытие ионных каналов и др. )

Биологический период полураспада гормонов Пептидные гормоны: АДГ, окситоцин Инсулин Пролактин АКТГ Лютеинизирующий гормон ФСГ Адреналин Норадреналин Трийодтиронин Тироксин < 1 мин. 7 мин. 12 мин. 15 -25 мин. 15 -45 мин. 180 мин. 10 с 15 с 24 часа 7 дней Стероидные гормоны Альдостерон Кортизол 30 мин. 90 -100 мин.

Инактивация, разрушение гормонов • Протеолиз (пептидные гормоны) • Окислительное дезаминирование (катехоламины) • Дегидроксилирование (стероидные гормоны) • Конъюгация с глюкуроновой кислотой (гормоны щитовидной железы)

Трансформация гормонов в неэндокринных тканях Тироксин Тестостерон Прогестерон 5΄- дейодиназа 5α - редуктаза Ароматаза 21 -гидроксилаза Трийодтиронин Дегидротестостерон Эстрадиол Дезоксикортикостерон

Тироксин (Т 4) и трийодтиронин (Т 3) • T 4 в основном- прогормон. T 3 – главный гормон с максимальным сродством к рецептору (TR). • Активность тироидных гормонов может меняться без изменения синтеза, но изменяя превращение T 4 в T 3. • При чрезмерной активности T 4 превращается в реверсивный Т 3 (r. T 3) со сниженной активностью.

Превращение Т 4 в Т 3 тормозится: üПри острых и хронических заболеваниях üb-адреноблокаторами üГолоданием üКортикостероидами üПовышенным потреблением йода (эффект Вольфа-Чайкова)

Механизмы компенсации нарушений функций желез внутренней секреции (1) • Механизмы саморегуляции: компенсация дефицита гормона за счет запаса гормона – предшественника в самой железе • Механизмы обратной связи на системном уровне: - изменение биосинтеза и секреции под влиянием тропинов - репаративная регенерация - компенсаторная гипертрофия

Механизмы компенсации нарушений функций желез внутренней секреции (2) • Межсистемные механизмы: - связь гормонов с белками плазмы - инактивация гормонов в печени - метаболические превращения гормонов в тканях- мишенях - экскреция гормонов с мочой - десенситизация или сенситизация клеток

Walter B. Cannon (1871 -1945)

«… стресс - состояние, проявляющееся специфическим синдромом, который включает в себя все неспецифически вызванные изменения в биологической системе» Ганс Селье (1907 -1982)

Триада Селье 1. Гипертрофия коры надпочечников 2. Уменьшение лимфатических узлов 3. Язвы желудка/ кишечника

Стрессоры: Биоэкологические Психоэмоциональные Социальные

Стадии стресса 1 стадия Реакция тревоги 2 стадия Резистентность стрессор 1 3 стадия Истощение 2 3

Типы стресса Эустресс Дистресс

Стресс-реализующая система Центральный отдел • Нейроны гипоталамуса (КРГ, аргининвазопрессин…) • Нейроны, образующие норадреналин Периферический отдел • Гипофиз • Надпочечники • Симпатическая нервная система (сегментарный отдел) • Парасимпатическая система (N. vagus)

Медиаторы стресс-реакции Нейрогормональные факторы – Катехоламины, глюкокортикоиды, глюкагон, АДГ, альдостерон и др. Провоспалительные медиаторы – Цитокины, система комплемента, эйкозаноиды, ФАТ и др.

Мобилизация энергетических ресурсов при стрессе • Усиление гликогенолиза (катехоламины, глюкагон) • Активация глюконеогенеза в печени и скелетных мышцах (глюкокортикоиды) • Мобилизация жира из депо (катехоламины, глюкагон, СТГ) • Увеличение гидролиза триглицеридов крови (вазопрессин, паратгормон) • Усиление гидролиза белков в клетке (глюкокортикоиды, паратгормон)

Стресс и система крови • • • Эритроцитоз Тромбоцитоз Нейтрофильный лейкоцитоз Эозинопения Лимфоцитопения

Стресс и система гемостаза • • • Гиперкоагуляция Угнетение фибринолиза Тромбоцитоз Увеличение ф. Виллебранда Уменьшение продукции простациклина

Стресс и дыхательная система • Расширение бронхов • Сужение сосудов слизистой бронхов • Уменьшение секреции желез слизистой оболочки • Умеренное сужение сосудов малого круга • Увеличение вентиляционно-перфузионных отношений • Уменьшение образования сурфактанта

Стресс и пищеварительная система • Уменьшение секреции слюны • Снижение моторной функции • Увеличение образования желудочного сока и сока поджелудочной железы • Относительная ишемия слизистой желудка • Уменьшение образования мукоидного секрета • Торможение пролиферативных процессов • Глюкозная депривация эпителия • Стрессовые язвы

Стресс и сердечно-сосудистая система Адаптивные изменения: • Централизация кровообращения • Усиление сократительной активности миокарда • Тахикардия • Расширение коронарных сосудов • Выход крови из депо

Стресс и сердечно-сосудистая система Отрицательные последствия острого и длительного стресса: • Перегрузка миокарда • Уменьшение концентрации катехоламинов в миокарде • Опасная централизация кровообращения • Артериальная гипертензия • Электролитно-стероидная кардиопатия • Инфаркт миокарда

Влияние глюкокортикоидных гормонов на иммунную систему при стрессе • Снижение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов • Угнетение синтеза IL-1 , IL-6, TNF- • Угнетение хемотаксиса нейтрофилов, моноцитов (в том числе за счет угнетения образования хемоаттрактантов) • Угнетение тучных клеток

Стресс-лимитирующие системы • Опиоидергическая (ограничивает запуск стресс-реакции катехоламинами) • ГАМК-ергическая (увеличение биосинтеза глутамата, ГАМК и ограничение стрессреакции) • Серотонинергическая (накопление серотонина в мозге, ограничение возбуждения адренергических центров, подавление стресс-реакции)

Стресс-лимитирующие системы • Простагландиновая (PGE, PGI 2, ограничение адренергических эффектов в органах-мишенях) • Антиоксидантная (предупреждение стрессорного повреждения тканей и обеспечение адаптации к экстремальным ситуациям) • Цитопротекторные белки

Передний гипофиз ПOMК АКТГ -липотропин -эндорфин Стресс система ПОМК - проопиомеланокортин

Болезни адаптации Длительный стресс и отрицательные эмоции Нездоровый образ жизни (курение, алкоголь, недостаточное питание, нарушения сна) Высвобождение гормонов стресса Болезни сердца Иммунносупрессия Эффекты вегетативной нервной системы (головная боль, гипертензия)

Болезни адаптации Стресс, особенно хронический - фактор риска язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, ожирения, атеросклероза, гипертонической болезни, иммунодефицитов и их последствий, артрозов и артритов, импотенции, бесплодия …

Успехов на экзамене ! 5

Thyroid Gland

Amine hormones There are two groups of hormones derived from the amino acid tyrosine Thyroid hormones and Catecholamines

Feedback Control of Hormone Production Feedback loops are used extensively to regulate secretion of hormones in the hypothalamic-pituitary axis. An important example of a negative feedback loop is seen in control of thyroid hormone secretion

Изменения в железах с возрастом – Увеличение содержания соединительной ткани – Снижение кровотока – Decreased metabolism resulting in increased half-life of medications – Changed: • basal level • response to stimuli • Transport • Target organ responsiveness • catabolism

Нарушение биосинтеза гормонов Генетический Проявдефект ления 17 гидроксилаза Гипогонадиз м гипертезия 21 гидроксилаза Вирилизм, потеря соли 11 гидроксилаза Вирилизм, гипертензия

Synapse Firing Neurons

Стадии сна

Effects of Facial Expression on Emotions Individuals who adopt the physical postures associated with some emotions, e. g. , smiling or frowning, report that they experience the same stimuli in different ways, e. g. , if forced to smile (clenching a pen in the teeth), people find comic strips funnier than if they are forced to remain closed-mouthed (holding a pen between the lips).

Depression • • Catecholamine Imbalance. The concept of a Reward Deficiency Syndrome provides a working model for studying the mechanism by which antidepressant drugs accomplish their therapeutic effect. Some antidepressants (e. g. , monoamine oxidase inhibitors (MAOI and imipramine), are known to elevate brain levels of catecholamines. One side effect of L-Dopa (a precursor of dopamine used to treat akinesia in Parkinson's Disease) is that it sometimes leads to excessive emotional behavior; while drugs that lower brain catecholamine levels commonly produce depression as a side effect (e. g. , reserpine and tetrabenazine, which treat hypertension). This suggests that one factor in depression could be a reduction in available catecholamines adversely affecting the activity of dopaminergic neurons in the reward system. Serotonin. Fluoxetine (e. g. , Prozac®) is a successful antidepressant that is an SSRI and has no cholinergic, adrenergic, or histaminergic receptor blocking properties. The effect of SSRI compounds involves more than blocking re-uptake of the serotonin into the presynaptic vessicle. These drugs may alter the normal metabolic sequence of serotonin and alter concentration s of psychoactive metabolites of serotonin. Serotoninergic neurons are involved in the response to stress. It appears that dysregulation of the body's response to stress is an important component of many cases of depression. Hormones. The stress system of the brain is a complex of neuronal, hormonal, and immunological responses. It comes into play when a stress provokes the brain, causing its hypothalamic centers to release corticotropin-releasing hormone (CRH). In turn, CRH stimulates the pituitary gland finally the adrenal glands that release cortisol. Cortisol constitutes the main circulating steroid associated with stress in humans. Many depressed patients show chronically elevated blood cortisol, implying a malfunction in the system that ordinarily controls cortisol. When excess cortisol reaches its receptor in the hippocampus and other limbic sites, CRH production is reduced; however, production of CRH is excessive in depressed patients, and the suppression fails. Brain injury per se engenders increased probability of depression. Part of this involves secondary response to the patient's recognition of future disability. Shortcut to ovation

1. ADAPTATION AND HOMEOSTASIS - morphology, physiology and behaviour of an animal are very well matched to survive in its environment = adaptation « acclimatization = physiological change within an individual animal resulting from new environmental conditions - homeostasis = tendency of organisms to maintain relative internal stability Claude Bernard (1813 -1878) Walter B. Cannon (1871 -1945)

СТРЕСС “Corporate Wars: Walls of Influence” by Robert Longo , Metro Pictures , New York